Pediatric Asthma and Viral Infection | Archivos de Bronconeumología

Badania przedstawiające globalne analizy wszystkich pacjentów z zapaleniem oskrzeli w wywiadzie, niezależnie od czynnika sprawczego, wykazały, że częstość występowania nawracającego świszczącego oddechu wynosi 75% w pierwszych 2 latach życia, 47%-59% między 2. a 4. rokiem życia oraz 25%-43% między 4. a 6. rokiem życia,13-16 wykazując wyraźną tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem. Tylko 2 badania prospektywne obejmowały długoterminową obserwację dzieci hospitalizowanych z powodu bronchiolitis, niezależnie od wirusa wywołującego. Stwierdzono w nich 41%-43% częstość występowania astmy w wieku 17-20 lat u pacjentów z zapaleniem oskrzeli w wywiadzie, w porównaniu z 11%-15% w grupie kontrolnej; między 25. a 30. rokiem życia częstość występowania wynosiła 35%, co miało istotny wpływ na jakość życia związaną ze zdrowiem.17,18 Dane te sugerują, że nawracający świszczący oddech występuje często u dzieci po epizodzie zapalenia oskrzeli, a także, że objawy ze strony układu oddechowego często nawracają u młodych dorosłych po długim okresie bezobjawowym w dzieciństwie i młodości. Zmienia to dotychczasowe przekonanie o stosunkowo dobrym rokowaniu w przypadku świszczącego oddechu we wczesnym dzieciństwie i wskazuje, że ryzyko wystąpienia astmy i zmian czynności płuc może utrzymywać się do wieku dorosłego.19,20

RSV był pierwszym wirusem związanym z rozwojem astmy u dzieci, chociaż w ostatnich latach badano w tym kontekście również inne wirusy, takie jak rhinowirusy lub ostatnio opisane HMPB i HBoV.

Respiratory Syncytial Virus

RSV jest wirusem RNA z rodziny Paramyxoviridae, który często powoduje infekcje dolnych dróg oddechowych u niemowląt i małych dzieci.21

W 1959 roku Wittig i Glaser22 po raz pierwszy opisali epidemiologiczny związek między wirusowym zapaleniem oskrzeli w dzieciństwie a późniejszym rozwojem nawracającego świszczącego oddechu i/lub astmy. Od tego czasu liczne badania oceniały ten związek, chociaż różne metody utrudniały wyciągnięcie wniosków, które definitywnie potwierdzałyby ten związek. Ostatnio jednak w kilku badaniach prospektywnych, uważanych obecnie za przełomowe,23-27 wykazano, że przebycie zapalenia oskrzeli wywołanego RSV jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nawracającego świszczącego oddechu i astmy rozpoznawanej medycznie. Spośród tych autorów, Sigurs i wsp.27 przeprowadzili najdłuższą jak dotąd obserwację, z uczestnikami, którzy w ostatnim punkcie czasowym obserwacji osiągnęli wiek 18 lat. Początkowa kohorta składała się z 47 niemowląt w wieku 1

, FEV1/FVC) niż w grupie kontrolnej, niezależnie od tego, czy miały współistniejącą astmę, czy nie. Stwierdzono u nich również częstsze występowanie nadreaktywności oskrzeli i odpowiedzi na leki rozszerzające oskrzela. Wreszcie, autorzy podali, że jedynymi 2 czynnikami ryzyka niezależnie związanymi z rozpoznaniem astmy w wieku 18 lat były historia ciężkiego RSV bronchiolitis i obecność alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek. Wyniki te wskazują, że ciężkie RSV bronchiolitis we wczesnych miesiącach życia wiąże się z rozwojem astmy, nadreaktywnością oskrzeli i uczuleniem alergicznym oraz sugerują, że związek ten trwa do wieku dorosłego.

Wyniki innego referencyjnego badania uzupełniającego, Tucson Children’s Respiratory Study, wskazują, że zapalenie oskrzeli wywołane przez RSV jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju astmy do 11 roku życia, ale związek ten zanika po 13 roku życia.24 Ta różnica w długoterminowym rokowaniu może być związana z różną ciężkością ostrego epizodu, ponieważ w badaniu Sigurs wszyscy pacjenci wymagali hospitalizacji, podczas gdy kohorta z Tucson obejmowała głównie pacjentów ambulatoryjnych. Autorzy zaobserwowali również większe ryzyko wystąpienia astmy u dzieci, które w trakcie epizodu ostrego zapalenia oskrzeli korzystały z większej liczby świadczeń opieki zdrowotnej.28

Badanie RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) również potwierdza związek między ciężkim RSV bronchiolitis a późniejszym rozwojem astmy29: spośród 206 niemowląt przyjętych z powodu RSV bronchiolitis u około 50% rozpoznano astmę w wieku 7 lat.

Rhinowirus jest wirusem RNA z rodziny Picornaviridae, wyizolowanym po raz pierwszy w 1950 roku. Obejmuje dużą rodzinę RNA składającą się z ponad 100 serotypów, pierwotnie podzielonych na 2 gatunki, A i B, a obecnie z dodanym ostatnio typem C.34

Badania opublikowane w ostatnich latach sugerują, że zakażenia rinowirusami wiążą się z większym ryzykiem rozwoju astmy niż zakażenia RSV. W badaniu Childhood Origins of Asthma (COAST), w którym obserwowano kohortę 289 noworodków z dużym ryzykiem rozwoju astmy, zakażenie dolnych dróg oddechowych związane z rhinowirusem było głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia nawracającego świszczącego oddechu w 3 i 6 roku życia, ze współczynnikiem szans 10 dla rhinowirusowego zapalenia oskrzeli w porównaniu z 2,6 dla RSV bronchiolitis.35,36 Ponadto dzieci ze świszczącym oddechem związanym z rinowirusem w pierwszych 3 latach życia miały gorsze wartości czynności płuc (FEV1, FEV0,5, FEF25-75) niż dzieci z innymi wirusami lub te, u których świszczący oddech nigdy nie występował.37 Midulla i wsp.38 potwierdzili rolę rinowirusowego zapalenia oskrzeli jako jednego z głównych czynników ryzyka rozwoju astmy w wieku 6 lat.

W badaniu COAST wykazano również, że w przypadku rinowirusów ryzyko rozwoju astmy nie jest ograniczone do ciężkiego zakażenia. W rzeczywistości tylko 1% dzieci z rinowirusowym zapaleniem oskrzeli objętych badaniem wymagało hospitalizacji, co dowodzi, że nawet łagodne infekcje rinowirusowe wiążą się z większym długoterminowym ryzykiem astmy.

Wreszcie, inne badanie kohortowe z obserwacją trwającą 15-18 lat wykazało, że ryzyko astmy w okresie dojrzewania jest większe u dzieci hospitalizowanych z powodu rinowirusowego zapalenia oskrzeli w porównaniu z RSV bronchiolitis. W badaniu tym stwierdzono również, że ryzyko wystąpienia astmy jest większe u dzieci, u których pierwszy epizod zapalenia oskrzeli wystąpił w innych porach roku niż zima, kiedy dominującym wirusem nie jest RSV.39

Human Metapneumovirus

HMPV jest paramyksowirusem, odkrytym w 2001 roku i zidentyfikowanym na całym świecie jako częsta przyczyna ostrych zakażeń układu oddechowego, szczególnie u niemowląt i małych dzieci.40 Kliniczne cechy ostrego zakażenia HMPV są podobne do tych wywołanych przez RSV i mogą objawiać się łagodnymi infekcjami górnych dróg oddechowych, zapaleniem płuc lub ciężkim zapaleniem oskrzeli wymagającym przyjęcia do szpitala. Podobieństwo objawów klinicznych do tych wywoływanych przez RSV doprowadziło do spekulacji, że zakażenia HMPV mogą być również związane z rozwojem astmy w dłuższej perspektywie czasowej. Do tej pory średnioterminowy przebieg u dzieci przyjętych z powodu HMPV bronchiolitis był badany tylko w 1 badaniu, w którym odnotowano podobną częstość nawrotów świszczącego oddechu jak u dzieci przyjętych z powodu RSV bronchiolitis: w obu przypadkach 5-krotnie wyższą niż w grupie kontrolnej.41

Human Bocavirus

HBoV jest wirusem DNA należącym do rodziny Parvoviridae. Po raz pierwszy zidentyfikowano go w 2005 roku w próbkach pobranych z dróg oddechowych od dzieci z zakażeniami dolnych dróg oddechowych.42 Od tego czasu przeprowadzono liczne badania nad jego rozpowszechnieniem i rolą w zakażeniach układu oddechowego, ale jak dotąd tylko w jednym zbadano jego możliwą rolę w rozwoju astmy: w badaniu tym stwierdzono, że 50% dzieci przyjętych z powodu HBoV bronchiolitis miało astmę w wieku 5-7 lat.43

Duża częstość współzakażenia HBoV z innymi wirusami oddechowymi i tendencja do zakażania starszych dzieci utrudnia badania nad rzeczywistą rolą wczesnych zakażeń HBoV w rozwoju astmy.

The Bronchiolitis-Asthma Relationship: Cause or Coincidence?

Jak omówiono powyżej, wiele dowodów wiąże wirusowe infekcje dróg oddechowych z późniejszym rozwojem astmy, ale pozostaje niejasne, czy ciężkie zapalenie oskrzeli jest prawdziwą przyczyną astmy, czy też jest markerem podatności, identyfikującym dzieci z predyspozycją do rozwoju astmy.

Prospektywne, wieloośrodkowe badanie przeprowadzone niedawno w Europie, Stanach Zjednoczonych i Kanadzie,44 wydaje się potwierdzać przyczynową rolę RSV, po tym jak zaobserwowano 80% zmniejszenie częstości nawracającego świszczącego oddechu w średnim okresie u wcześniaków z rodzinnym wywiadem w kierunku astmy i/lub atopii, które otrzymywały profilaktycznie palivizumab, przeciwciało monoklonalne stosowane w zapobieganiu zakażeniom RSV. Co ciekawe, efekt ochronny obserwowano tylko u dzieci z atopią w wywiadzie, co sugeruje, że RSV może odgrywać rolę przyczynową w patogenezie nawracającego świszczącego oddechu, ale tylko u pacjentów bez genetycznej predyspozycji do atopii.

Możliwą rolę przyczynową wirusowego zapalenia oskrzeli zakwestionowano w badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym u bliźniąt jednojajowych, niezgodnych pod względem ciężkiego zapalenia oskrzeli wywołanego RSV w okresie niemowlęcym. Autorzy nie stwierdzili różnicy w częstości występowania astmy, czynności płuc ani stężenia tlenku azotu w wieku 7 lat między rodzeństwem bliźniaczym z wywiadem lub bez wywiadu hospitalizacji z powodu bronchiolitis.45

Wreszcie, kolejne 2 ostatnie badania wspierają hipotezę, że wczesne infekcje wirusowe są markerami predyspozycji atopowej, a nie przyczyną astmy. Jednym z nich było duńskie badanie Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, które objęło kohortę noworodków z astmatycznymi matkami. Badacze zmierzyli czynność płuc i odpowiedź na metacholinę u niemowląt w 1 miesiącu życia, zanim zaobserwowano jakiekolwiek objawy ze strony układu oddechowego. Stwierdzili, że w tym okresie u dzieci, u których następnie rozwinęło się ciężkie zapalenie oskrzeli, występowała już nadreaktywność oskrzeli jako prekursor zapalenia oskrzeli.46 Wyniki te potwierdza ostatnie badanie COAST, w którym stwierdzono, że uczulenie na alergeny w pierwszym roku życia jest istotnym czynnikiem ryzyka świszczącego oddechu związanego z wirusami, podczas gdy świszczący oddech związany z infekcją dróg oddechowych nie zwiększa ryzyka rozwoju uczulenia na alergeny.47

Wydaje się prawdopodobne, że te 2 hipotezy – zapalenie oskrzeli jako przyczyna lub jako marker astmy – nie wykluczają się wzajemnie, a mechanizmy patogenetyczne zakażeń rinowirusami i RSV różnią się. RSV charakteryzuje się efektem cytopatycznym w drogach oddechowych, dotyczy dzieci poniżej 3 miesięcy, często wymaga hospitalizacji i występuje w ogniskach epidemicznych w miesiącach zimowych.48 W przeciwieństwie do niego ogniska rinowirusowe występują przez cały rok i dotyczą starszych dzieci, które są zazwyczaj leczone ambulatoryjnie i u których często w wywiadzie rodzinnym stwierdza się astmę lub atopię.7,49 Te różnice doprowadziły do wysunięcia hipotezy o 2 różnych mechanizmach: rhinowirusowe zapalenie oskrzeli może być bardziej markerem predyspozycji do astmy i atopii, podczas gdy RSV bronchiolitis może mieć większą rolę przyczynową, szczególnie w ciężkich przypadkach wymagających hospitalizacji.50,51

Wirusy oddechowe wyzwalające zaostrzenia astmatyczne

Rola wirusów oddechowych jako prekursorów napadów astmy u dorosłych i dzieci została zidentyfikowana ponad 30 lat temu. We wczesnych badaniach, w których diagnostyka wirusowa nie opierała się na metodach molekularnych, pewną aktywność wirusową wykrywano w od 10% do 25% napadów astmy.52 Natomiast w ostatnich latach zastosowanie technik PCR ujawniło, że odsetek zaostrzeń astmy związanych z wirusami jest znacznie wyższy, do 63% wg Khetsuriani i wsp.,53 do 80%, według Johnston i wsp.,3 a nawet do 95%, według Allander i wsp.54 Przynajmniej 1 wirus oddechowy został zidentyfikowany u 71% pacjentów włączonych do hiszpańskiego badania dzieci hospitalizowanych z powodu zaostrzenia astmy.5

Mimo że praktycznie wszystkie wirusy oddechowe, w tym nowo zidentyfikowane HMPV i HBoV, były związane z zaostrzeniami astmy, czynnikami najczęściej wykrywanymi u niemowląt i dzieci szkolnych są rinowirusy i RSV.5,55 W rzeczywistości, ostatnie badanie kohortowe przeprowadzone na 263 niemowlętach sugeruje, że rinowirusy są najczęstszym patogenem w pierwszym roku życia i najważniejszym czynnikiem poprzedzającym świszczący oddech u niemowląt.56

Wśród dzieci w wieku szkolnym Johnston i wsp.3 stwierdzili, że 80% zaostrzeń astmy u dzieci chorych na astmę w wieku 9-11 lat było związanych z wirusową infekcją dróg oddechowych, z czego dwie trzecie było wywołanych przez rinowirusy. Zaostrzenia astmy wśród dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym mają tendencję do sezonowego wzorca, a w klimacie umiarkowanym maksymalna częstość występowania przypada na wrzesień, co zbiega się z początkiem roku szkolnego, oraz na wiosnę.57 Wzorzec ten pokrywa się niemal dokładnie ze szczytami maksymalnego rozpowszechnienia rhinowirusa w społeczeństwie, co sugeruje związek przyczynowy między tym wirusem a zaostrzeniami astmy.

Częstość wykrywania wirusów oddechowych u dorosłych z zaostrzeniami astmy waha się między 41% a 78%, zgodnie z wynikami ostatniej metaanalizy.58 Chociaż rinowirusy są również najczęstsze w tej grupie wiekowej,59 inne wirusy, takie jak RSV, HMPV lub wirus grypy wydają się odgrywać ważną rolę w zaostrzeniach astmy u dorosłych w praktyce klinicznej.60

Co więcej, infekcje wirusowe mogą działać w synergii z innymi bodźcami, takimi jak ekspozycja na alergeny u osób uczulonych61,62 lub ekspozycja na wysoki poziom zanieczyszczeń środowiskowych,63 zwiększając ryzyko zaostrzeń astmy.

Mechanizm patogenetyczny związku wirusowej infekcji układu oddechowego z zaostrzeniami astmy

Wirusowe infekcje układu oddechowego wpływają na płuca na wiele sposobów, działając na komórki nabłonka i komórki prezentujące antygen. Po rozpoznaniu infekcji wirusowej, układ odpornościowy stymuluje produkcję cytokin, takich jak interleukiny (IL) IL-25 i IL-33 oraz limfopoetyna zrębu grasicy (TSLP), w komórkach nabłonka dróg oddechowych. Cytokiny te indukują odpowiedź immunologiczną TH2 na alergeny powietrznopochodne w płucach. Produkcja niektórych cytokin, takich jak IL4, IL5 i IL13, przez komórki TH2 zwiększa następnie rekrutację eozynofilów i komórek tucznych, powodując zapalenie dróg oddechowych, metaplazję komórek i skurcz oskrzeli.64

Jednakże nie u wszystkich osób, które przechodzą infekcję wirusem oddechowym, dochodzi do zaostrzenia astmy, dlatego zbadano możliwość, że pewne czynniki ryzyka zwiększają podatność na wystąpienie świszczącego oddechu po infekcji wirusowej. Badania przeprowadzone przez Wark i wsp.65 oraz Contoli i wsp.66 sugerują, że brak skutecznej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, objawiający się niskim poziomem interferonu w komórkach nabłonkowych chorych na astmę, może wspomagać replikację wirusa, prowadząc do wyolbrzymionej odpowiedzi astmatycznej.

Wydaje się wysoce prawdopodobne, że zmieniona odpowiedź immunologiczna na infekcje wirusowe u genetycznie predysponowanych osób jest głównym czynnikiem zaangażowanym w związek wirus – astma.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują, że nie mają konfliktu interesów.