TEKST
Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ reprezentuje on zespół ciągłej delecji genu (chr1: 145.0-146.4 Mb, NCBI36).
Zobacz 274000 dla innego zespołu delecji przylegającego genu, zespołu trombocytopenii bez promienia (TAR), który mapuje do nienakładającego się regionu chromosomu 1q21.1.
Cechy kliniczne
Wśród 21 pacjentów z delecją 1,35-Mb w chromosomie 1q21.1, Mefford i wsp. (2008) znaleźli znaczne zróżnicowanie w poziomie ekspresji fenotypowej mikrodelecji; fenotypy obejmowały łagodne do umiarkowanego opóźnienie umysłowe, mikrocefalię, nieprawidłowości serca i zaćmę. Większość osób z delecją miała w wywiadzie łagodne lub umiarkowane opóźnienie rozwoju (16 z 21, 76,2%) i cechy dysmorficzne (17 z 21, 81%), zgodnie z kryteriami ich stwierdzenia. Troje rodziców było również dotkniętych łagodnymi zaburzeniami; jednakże 5 probantów miało prawidłowy rozwój poznawczy, a 4 pozornie niedotkniętych rodziców miało tę samą delecję. Ponadto 14 z 21 pacjentów (66,7%) i 2 rodziców z delecją miało mikrocefalię lub mikrocefalię względną. Inne cechy fenotypowe odnotowane u więcej niż 1 pacjenta z delecją obejmowały wiotkość więzadeł lub hipermobilność stawów u 5, wrodzone wady serca u 6, hipotonię u 5, drgawki u 3 i zaćmę u 3. Anomalie twarzy były dość zróżnicowane i na ogół łagodne. Nie zaobserwowano istotnych różnic fenotypowych pomiędzy nosicielami delecji o różnych punktach przerwania. Co ciekawe, ta sama delecja została niedawno opisana u dorosłego pacjenta ze schizofrenią (Walsh i in., 2008). Mefford i wsp. (2008) zmapowali punkt przerwania u tego pacjenta i stwierdzili, że jest on identyczny z tym znalezionym w ich próbce pacjentów. Mefford i wsp. (2008) zauważyli, że znaleźli tę delecję u 0,5% badanych pacjentów z zaburzeniami rozwojowymi.
Brunetti-Pierri i wsp. (2008) zgłosili dodatkowo 21 probantów z mikrodelecją 1q21. Piętnastu z nich miało delecję 1,35 Mb, a dodatkowych 6 miało delecję obejmującą 1,35 i region krytyczny TAR, rozciągającą się w sumie do około 2 Mb (274000). Większość mikrodelecji była dziedziczona, stwierdzono niepełną penetrację. Wśród probantów i ich dotkniętych rodziców u większości opisywano mikrocefalię. Średni przedni obwód potyliczny (FOC) Z score dla przypadków mikrodelecji (probantów, rodziców i rodzeństwa nosicieli mikrodelecji) wynosił -2,53 (95% przedział ufności = -2,96; -2,11). Analiza statystyczna tylko dla probandów dała wynik Z score -2,55 (95% CI -3,12; -1,98). Autorzy zauważyli, że makrocefalia jest obserwowana u większości pacjentów z obustronną mikrodelecją (612475). U pacjentów z mikrodelecją 1q21 najczęstszymi cechami dysmorficznymi twarzy były: wysklepienie czołowe, głęboko osadzone oczy i bulwiasty nos. U niektórych, ale nie u wszystkich, wykryto również inne wady wrodzone. U niektórych stwierdzono zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), agresywne zachowanie i zaburzenia napadowe. Wielu z pacjentów było zbyt młodych, aby w pełni zidentyfikować nieprawidłowości poznawcze i behawioralne. Zaburzenia uczenia się zostały zgłoszone u kilku z dotkniętych rodziców.
Bernier i wsp. (2016) porównali fenotyp 19 pacjentów z delecją 1q21.1 i 19 pacjentów z duplikacją 1q21.1 (612475), których ustalono na podstawie klinicznych badań genetycznych. Nosiciele delecji i duplikacji mieli kilka cech wspólnych, w tym pogranicze funkcjonowania poznawczego, zaburzenia motoryki małej i dużej, nieprawidłowości artykulacyjne i hipotonię. W przypadkach delecji najczęstszymi zaburzeniami psychiatrycznymi były zaburzenia internalizacyjne, takie jak zaburzenia nastroju i lękowe (26%). Do najczęściej zgłaszanych nieneurologicznych problemów medycznych należały: niski wzrost (50%), zaćma (33%) i problemy kardiologiczne (33%). U nosicieli duplikacji najczęstsze zaburzenia psychiatryczne/rozwojowe obejmowały zaburzenia ze spektrum autyzmu (41%), ADHD (29%) i niepełnosprawność intelektualną (29%). Do najczęściej zgłaszanych nieneurologicznych problemów medycznych należały skolioza (36%), niskorosłość (27%) i wrzody żołądka (27%). Podczas gdy mikrocefalia była powszechna u nosicieli delecji, makrocefalia była powszechna u nosicieli duplikacji.
Molecular Genetics
Prześwietlając 5 218 pacjentów z niewyjaśnionym upośledzeniem umysłowym, autyzmem lub anomaliami wrodzonymi pod kątem obecności mikrodelecji lub mikroduplikacji w chromosomie 1q21.1, Mefford i wsp. (2008) zidentyfikowali 25 osób z powtarzającą się delecją 1,35-Mb. Spośród 21 probantów bez wtórnych nieprawidłowości kariotypu, delecja 1q21.1 była de novo u 7 (3 pochodzenia matczynego, 1 pochodzenia ojcowskiego i 3 o nieustalonym pochodzeniu rodzicielskim), dziedziczona matczynie u 3, ojcowsko u 4 i o nieznanym sposobie dziedziczenia (ponieważ rodzice byli niedostępni do badań) u 7. Troje rodziców z delecją było pozornie nie dotkniętych chorobą, a 4 było lekko dotkniętych chorobą. Delecja była nieobecna w serii 4,737 osób z grupy kontrolnej (p = 1.1 x 10(-7)). Ta sama delecja została zidentyfikowana u 3 osób z niezależnej próby 788 pacjentów z upośledzeniem umysłowym i wadami wrodzonymi. Minimalnie usunięty region obejmuje około 1,35 Mb na chromosomie 1, od 143,65 do 145 Mb (według NCBI build 35) lub od 145 do 146,35 Mb (według NCBI build 36) i zawiera co najmniej 7 genów. Wzajemna duplikacja (612475) była obecna u 9 dzieci z upośledzeniem umysłowym lub zaburzeniami ze spektrum autyzmu (ASD) i innymi zmiennymi cechami (p = 0,02). Ponieważ mutacje w genach GJA5 (121013) i GJA8 (600897) powodują odpowiednio fenotypy sercowe i oczne, Mefford i wsp. (2008) zsekwencjonowali pozostałe allele tych genów u nosicieli delecji, ale nie znaleźli mutacji. Nie stwierdzono istotnych różnic w znakowaniu epigenetycznym pomiędzy dotkniętymi i nie dotkniętymi nosicielami delecji. Delecja ta została zgłoszona u pacjentów z izolowanymi wadami serca (Christiansen i in., 2004), zaćmą (Redon i in., 2006), aplazją mullerowską (Cheroki i in., 2008), autyzmem (Autism Genome Project Consortium, 2007) i schizofrenią (Stefansson i in., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008 i Walsh i in., 2008). Mefford i wsp. (2008) stwierdzili, że chociaż zidentyfikowali kilku niedotkniętych delecją nosicieli, możliwe jest, że pozornie niedotknięci delecją 1q21 rodzice mogą mieć subtelne cechy fenotypowe zgodne z delecją, które staną się widoczne przy dalszej ocenie klinicznej. U jednego z ich pacjentów subtelna zaćma i drożny przewód tętniczy zostały wykryte dopiero po wykonaniu badań dyrektywnych po odkryciu delecji 1q21.
Brunetti-Pierri i wsp. (2008) zasugerowali, że paralog HYDIN zlokalizowany w interwale 1q21 (HYDIN2; 610813) jest genem wrażliwym na dawkę i że delecja 1 kopii jest odpowiedzialna za mikrocefalię obserwowaną w ich grupie 21 probantów z mikrodelecją 1q21. Gen HYDIN2 ulega ekspresji wyłącznie w mózgu.
Aby zbadać duże warianty liczby kopii (CNVs) segregujące z rzadkimi częstotliwościami (0,1 do 1,0%) w populacji ogólnej jako loci kandydujące do chorób neurologicznych, Itsara et al. (2009) porównali duże CNVs znalezione w ich badaniu 2500 osób z opublikowanymi danymi od dotkniętych osób w 9 genomowych badaniach schizofrenii, autyzmu i opóźnienia umysłowego. Znaleźli oni dowody potwierdzające związek delecji w chromosomie 1q21 z autyzmem i schizofrenią (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Zidentyfikowali 27 CNV w tym regionie; 24 z nich były związane z chorobą.
Sahoo i wsp. (2011) przeanalizowali 38 779 osób skierowanych do laboratorium diagnostycznego na badania mikromacierzowe pod kątem obecności wariantów liczby kopii obejmujących 20 domniemanych loci podatności na schizofrenię. Przeanalizowano również wskazania do badania dla osób z wariantami liczby kopii pokrywającymi się z wariantami stwierdzonymi u 6 osób skierowanych do badania w kierunku schizofrenii. Po wykluczeniu większych przyrostów lub ubytków, które obejmowały dodatkowe geny poza loci kandydującymi (np. przyrost/ ubytek całego ramienia), Sahoo i wsp. (2011) zidentyfikowali 1113 osób z wariantami liczby kopii obejmującymi loci podatności na schizofrenię i 37 osób z wariantami liczby kopii pokrywającymi się z tymi obecnymi u 6 osób skierowanych na schizofrenię. Spośród nich 1035 miało warianty liczby kopii w jednym z 6 rekurencyjnych loci: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) i 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo i wsp. (2011) zidentyfikowali 18 osób z delecją 1q21.1; 12 było de novo, 18 dziedziczonych matczynie, 15 ojcowsko, a 73 o nieznanym sposobie dziedziczenia. Średni wiek w momencie diagnozy wynosił 7,5 roku, a zakres wieku od 0,2 do 41 lat, a wskazaniami do badania były opóźnienie rozwoju, autyzm, zaburzenia rozwoju, cechy dysmorficzne, napady drgawkowe, wrodzona choroba serca, polidaktylia i makrocefalia. Sahoo i wsp. (2011) przebadali 107 pacjentów z mikrodelecją 1q21.1 spośród 23 250 przypadków skierowanych do ich laboratorium, uzyskując częstość występowania 0,46%, w porównaniu z 3 na 5 674 osób z grupy kontrolnej, zgłoszoną przez Itsara i wsp. (2009) (p = mniej niż 0,0001). W poprzednio zgłoszonym porównaniu przypadek-kontrola w populacji schizofrenii zaobserwowano częstość 0,2% w porównaniu z 0,023% (Kirov i in., 2009). Częstość zgłoszona w porównaniu przypadek-kontrola w populacji ze zmiennymi deficytami neurorozwojowymi wynosiła 0,47%, podobnie jak w populacji Sahoo i wsp. (2011), przy częstości kontrolnej 0,0% (Vassos i wsp., 2010). Sahoo i wsp. (2011) stwierdzili, że wyniki ich badania, największej do tego czasu analizy genotypowej loci podatności na schizofrenię, sugerują, że fenotypowe efekty wariantów liczby kopii związanych ze schizofrenią są plejotropowe i sugerują istnienie wspólnych biologicznych ścieżek wśród wielu schorzeń neurorozwojowych.
Kaminsky i wsp. (2011) przedstawili największe do tego czasu badanie case-control, obejmujące 15 749 przypadków International Standards for Cytogenomic Arrays i 10 118 opublikowanych kontroli, skupiając się na powtarzających się delecjach i duplikacjach obejmujących 14 regionów wariantów liczby kopii. W porównaniu z grupą kontrolną, 14 delecji i 7 duplikacji było znacząco nadreprezentowanych w przypadkach, co pozwoliło na rozpoznanie kliniczne jako patogenne. Delecja 1q21.1 została zidentyfikowana w 55 przypadkach i 3 kontrolach dla wartości p 5,38 x 10(-9) i częstości 1 na 286 przypadków.
Dumas i wsp. (2012) wykorzystali specjalistyczne narzędzia bioinformatyczne opracowane do oceny wysoce zduplikowanych sekwencji DUF1220 w celu wykonania ukierunkowanej porównawczej hybrydyzacji genomowej 1q21 array na 42 osobach z mikrocefalią i makrocefalią związaną z 1q21. Dumas i wsp. (2012) wykazali, że spośród 53 badanych genów w regionie 1q21, te z sekwencjami DUF1220 wykazywały najsilniejszy związek z wielkością mózgu u osób z mikrocefalią związaną z 1q21, szczególnie w odniesieniu do 3 ewolucyjnie konserwowanych kladów DUF1220 CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) i CON3 (p = 0,0116). Co ciekawe, wszystkie geny kodujące 1q21 DUF1220 należące do rodziny NBPF (np. 610414) wykazywały istotne korelacje z wynikami Z obwodu czołowo-potylicznego w grupie delecji. W podobnym badaniu populacji bez choroby, Dumas i wsp. (2012) wykazali, że liczba kopii DUF1220 wykazywała najsilniejszą korelację z objętością istoty szarej mózgu (CON1, p = 0,0246 i CON2, p = 0,0334). Zwraca uwagę fakt, że tylko sekwencje DUF1220 były konsekwentnie istotne zarówno w populacjach chorych, jak i niechorujących. Dumas i wsp. (2012) stwierdzili, że ich dane razem wzięte silnie implikują utratę liczby kopii DUF1220 w etiologii mikrocefalii związanej z 1q21 i wspierają pogląd, że domeny DUF1220 funkcjonują jako ogólne efektory ewolucyjnej, patologicznej i normalnej zmienności wielkości mózgu.