OMIM Entry – # 125370 – ATROPIA DENTATORUBRAL-PALLIDOLUYSIAN; DRPLA

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ zanik dentatorubralno-pallidoluysian (DRPLA) jest spowodowany heterozygotycznym rozszerzonym powtórzeniem trójnukleotydowym w genie ATN1 (607462) na chromosomie 12p13.

Zanik mięśniowo-paliczkowy (DRPLA) jest rzadkim, dziedziczonym autosomalnie dominująco zaburzeniem neurodegeneracyjnym o proteanicznych objawach klinicznych składających się z różnych kombinacji mioklonii, drgawek, ataksji, choreoatetozy i demencji. Prezentacja kliniczna koreluje z wielkością powodujących ją powtórzeń CAG i jako taka, dotknięci nią członkowie rodziny mogą prezentować bardzo różne wzorce zaburzeń (streszczenie Vinton i in., 2005).

W 5 rodzinach Naito i Oyanagi (1982) opisali zespół padaczki mioklonicznej, demencji, ataksji i choreoatetozy. W czasie autopsji główne zmiany neuropatologiczne obejmowały połączone zwyrodnienie układu zębodołowo-rdzeniowego i blaszkowatego. Dziedziczenie było autosomalne dominujące. Początek choroby występował zwykle w wieku 20 lat, a śmierć w wieku 40 lat. Chociaż schorzenie to zostało prawdopodobnie po raz pierwszy opisane przez Smitha i wsp. (1958), a w krajach zachodnich odnotowano kilka sporadycznych przypadków, wydaje się ono być bardzo rzadkie, z wyjątkiem Japonii, gdzie opisano inne przypadki dziedziczne (Iizuka i wsp., 1984; Iwabuchi i wsp., 1985; Takahashi i wsp., 1988). Hirayama i wsp. (1981) sklasyfikowali 3 postacie kliniczne DRPLA: postać atakso-choreoatetoidalną, postać pseudo-Huntington i postać z padaczką miokloniczną.

Tomoda i wsp. (1991) opisali japońską rodzinę z 12 osobami dotkniętymi chorobą w 3 pokoleniach. Podkreślili, że pacjenci z początkiem choroby w dzieciństwie zwykle mają zespół postępującej padaczki mioklonicznej (PME) (254800).

Warner i wsp. (1994) opisali 1 rodzinę w Wielkiej Brytanii, w której ekspansja powtórzenia DRPLA została wykazana u 3 dotkniętych chorobą rodzeństwa. W trakcie badań nad chorobą Huntingtona (HD; 143100) w Wessex w Wielkiej Brytanii, Connarty i wsp. (1996) znaleźli drugą rodzinę z DRPLA. Choroba dotyczyła ojca i córki.

W jednej japońskiej rodzinie, Saitoh i wsp. (1998) zaobserwowali 5 różnych typów klinicznych DRPLA. Dwoje rodzeństwa i ich wujek ojcowski przejawiali typ młodzieńczy, ojciec rodzeństwa miał typ późno-dorosły, a inny wujek ojcowski miał typ wczesno-dorosły. Analiza genów potwierdziła diagnozę u probantki i jej rodzeństwa. Śledząc przebieg kliniczny i zmiany elektroencefalograficzne, stwierdzono, że typy napadów padaczkowych i EEG młodocianych pacjentów z DRPLA zmieniały się w miarę postępu choroby. Rodzeństwo wykazywało różny stopień ciężkości klinicznej pomimo podobnej ekspansji DNA wykrytej w ich limfocytach (patrz KORELACJE GENOTYP/PHENOTYP).

Shimojo i wsp. (2001) opisali 2 niespokrewnionych pacjentów z niemowlęcym DRPLA. Obaj pacjenci rozwijali się normalnie do około 6 miesiąca życia, kiedy to pojawiły się objawy motoryczne, takie jak trudności w kontrolowaniu głowy, choreoatetoza, ruchy hiperkinetyczne, ruchy mimowolne i napady drgawkowe. MRI obu pacjentów wykazało atrofię mózgu i opóźnioną mielinizację. Rozmiary powtórzeń CAG wynosiły 93 i 90, reprezentując ekstremalną ekspansję powtórzeń. Chociaż rodzice odmówili analizy DNA, Shimojo i wsp. (2001) zasugerowali, że wczesny początek i ciężki przebieg kliniczny były związane z długimi powtórzeniami.

Haw River Syndrome

Farmer i wsp. (1989) opisali rodzinę, której przodkowie urodzili się w Haw River w Północnej Karolinie, zawierającą w 5 pokoleniach członków z autosomalnym dominującym zaburzeniem neurologicznym. Charakteryzował się on rozwojem między 15 a 30 rokiem życia ataksji, drgawek, ruchów pląsawiczych, postępującej demencji i śmierci po 15 do 25 latach choroby. Wyniki badań neuropatologicznych u 2 zmarłych członków rodziny wykazały bardzo podobne wyniki, w tym znaczną utratę neuronów w jądrze zębatym, mikrozwapnienia w globus pallidus, dystrofię neuroaksonalną jądra gracilis i demielinizację centrum semiovale. Wyniki kliniczne i patologiczne były ściśle skorelowane: ataksja i pląsawica były związane z ciężką utratą neuronów w jądrze zębatym ze zwapnieniami w globus pallidus. Otępienie wynikało z postępującej demielinizacji centrum semiovale, a utrata funkcji tylnej kolumny wynikała z neuroaksonalnej dystrofii jądra gracilis i jądra cuneatus.

Burke et al. (1994) zauważyli, że różnice fenotypowe pomiędzy zespołem Haw River a DRPLA obejmują brak napadów mioklonicznych w HRS, jak również obecność rozległej demielinizacji podkorowej istoty białej, zwapnień zwojów podstawy i dystrofii neuroaksonalnej, które nie są widoczne w DRPLA.

Sposób przekazywania DRPLA w rodzinach opisanych przez Naito i Oyanagi (1982), Tomoda et al. (1991) i innych był zgodny z dziedziczeniem autosomalnym dominującym.

Kondo i wsp. (1990) wykazali, że zmutowany gen w tym zaburzeniu nie jest allelem locus choroby Huntingtona (143100), mimo że fenotypowo pokrywa się w wystarczającym stopniu, aby prowadzić do pomyłek diagnostycznych; stwierdzili, że w 4 rodzinach były ujemne wyniki lod dla DRPLA i D4S10, locus po raz pierwszy powiązanego z HD.

Nagafuchi i wsp. (1994) przytoczyli analizy powiązań z użyciem markerów polimorficznych w rodzinach z DRPLA, które zlokalizowały locus odpowiedzialnego genu na chromosomie 12p. Locus DRPLA segregował z CD4 (186940), z maksymalnym lod = 3,61 przy theta = 0,00, a także z VWF (613160), z maksymalnym lod = 3,32 przy theta = 0,06. Zarówno CD4 jak i VWF zlokalizowane są na chromosomie 12pter-p12. W celu określenia dokładnej lokalizacji genu DRPLA, Kuwano i wsp. (1996) badali genotypy 4 pacjentów, każdy z inną delecją 12p. Gen dla DRPLA został przypisany do 12p13.1-p12.3.

Burke i wsp. (1994) stwierdzili, że locus HRS jest ściśle związane z regionem DRPLA na 12p.

Cancel et al. (1994) badali duży francuski kindred, w którym zaburzenia u 11 dotkniętych osób uznano za zgodne z DRPLA. Znaleziono jednak sugestię powiązania z regionem chromosomu 14 (q24.3-qter), w którym zmapowano gen dla ataksji spinocerebellar ataxia-3 (SCA3)/Machado-Joseph disease (607047).

DRPLA jest jednym z kilku przykładów zaburzeń związanych z ekspansją powtórzenia trinukleotydowego. Koide i wsp. (1994) przeszukali katalog genów zidentyfikowanych przez Li i wsp. (1993), które zawierały powtórzenia trinukleotydowe ulegające ekspresji w ludzkim mózgu. Jeden z tych cDNA, B37 (ATN1), o którym wiadomo, że mapuje się na chromosomie 12, został zbadany i stwierdzono, że wykazuje ekspansję powtórzeń CAG (607462.0001) u 22 osób z DRPLA. Zespół kruchego X (300624), dystrofia miotoniczna (patrz 160900), choroba Kennedy’ego (313200), choroba Huntingtona, ataksja móżdżkowa-1 (SCA1; 164400) i upośledzenie umysłowe kruchego XE (patrz 309548) były wcześniej zidentyfikowanymi zaburzeniami spowodowanymi ekspansją powtórzeń trinukleotydowych.

Burke i wsp. (1994, 1994) wykazali, że pomimo ich odmiennego pochodzenia kulturowego oraz różnic klinicznych i patologicznych, zespół Haw River i DRPLA są powodowane przez to samo rozszerzone powtórzenie CAG w genie ATN1 (607462.0001).

Burke i wsp. (1994) zasugerowali, że różnica w częstości występowania DRPLA u poszczególnych ras jest prawdopodobnie spowodowana różnicami w wielkości powtórzenia. Częstość alleli powtórzenia o pośrednim rozmiarze była bardzo niska u Europejczyków, nieco wyższa u Afroamerykanów i stosunkowo wysoka (5-10%) u Japończyków. Jest to sytuacja porównywalna z wirtualnym brakiem dystrofii miotonicznej (DM; 160900) u czarnoskórych mieszkańców RPA, u których częstość występowania powtórzeń CTG o dużej długości jest znacznie niższa niż w populacjach białych i japońskich (Goldman i in., 1994). Zobacz wykresy rozkładu częstości powtórzeń trinukleotydowych CAG w 3 populacjach przedstawione przez Burke i wsp. (1994), w tym japońskich kolegów.

Przewidywanie genetyczne

Koide et al. (1994) znaleźli dobrą korelację pomiędzy rozmiarem ekspansji powtórzenia (CAG)n a wiekiem wystąpienia choroby. Pacjenci z wcześniejszym początkiem mieli tendencję do występowania fenotypu postępującej padaczki mioklonicznej i większych ekspansji. Zaproponowali oni, że duża różnorodność objawów klinicznych DRPLA może być wyjaśniona przez zmienną niestabilną ekspansję powtórzenia CAG. Chociaż przeanalizowano tylko 5 przypadków transmisji ojcowskiej i 2 przypadki transmisji matczynej, długość jednostki powtórzenia była zmieniona we wszystkich przypadkach: średnia zmiana długości powtórzenia dla transmisji ojcowskiej była wzrostem o 4,2 powtórzenia, podczas gdy transmisja matczyna była zmniejszeniem o 1,0 powtórzenia.

Nagafuchi i wsp. (1994) stwierdzili, że wielkość powtórzeń wahała się od 7 do 23 u osób zdrowych. U pacjentów, jeden allel był rozszerzony do 49-75 powtórzeń, a czasami nawet więcej. Ekspansja była zwykle związana z przekazem ojcowskim. Podobnie jak Koide i wsp. (1994) stwierdzili, że wielkość powtórzeń ściśle koreluje z wiekiem wystąpienia objawów i ciężkością choroby. Komure i wsp. (1995) analizowali powtórzenia trójnukleotydowe CAG u 71 osób z 12 japońskich rodowodów DRPLA, które obejmowały 38 chorych osób. Prawidłowe allele wahały się od 7 do 23 powtórzeń, podczas gdy osobniki dotknięte chorobą miały od 53 do 88 powtórzeń. Podobnie jak Koide i wsp. (1994) oraz Nagafuchi i wsp. (1994), stwierdzili oni istotną ujemną korelację pomiędzy długością powtórzeń CAG a wiekiem wystąpienia choroby. W 80% przekazów ojcowskich nastąpił wzrost o więcej niż 5 powtórzeń, podczas gdy wszystkie przekazy matczyne wykazały albo spadek, albo wzrost o mniej niż 5 powtórzeń.

Aoki i wsp. (1994) wykazali, że antycypacja z ekspansją powtórzenia CAG może wystąpić przez matki, jak również przez ojców. Badali oni 2 rodziny, w których potomstwo wykazywało postępującą padaczkę miokloniczną o początku w dzieciństwie. W jednej rodzinie pacjenci z pierwszego pokolenia wykazywali łagodną ataksję móżdżkową o początku w wieku 52-60 lat. U pacjentki z drugiego pokolenia, matki, stwierdzono ciężką ataksję móżdżkową, która pojawiła się na początku lat trzydziestych. Potomstwo w trzecim pokoleniu wykazywało opóźnienie umysłowe, drgawki i mioklonie zaczynające się w wieku 8 lat. Sano i wsp. (1994) badali 4 rodziny i również wykazali antycypację. Pacjenci o starszym początku cierpieli na ataksję móżdżkową z lub bez demencji, podczas gdy pacjenci o młodszym początku prezentowali się jako postępujący zespół padaczki mioklonowej, składający się z opóźnienia umysłowego, demencji i ataksji móżdżkowej oraz padaczki i mioklonii. Przewidywanie w przypadku transmisji ojcowskiej było znacznie większe niż w przypadku transmisji matczynej.

Sato et al. (1995) zgłosił homozygotyczność dla skromnego (57 powtórzeń) powtórzenia tripletu u mężczyzny z wczesnym początkiem DRPLA w wieku 17 lat. Jego rodzice byli pierwszymi kuzynami i byli neurologicznie normalni w wieku 73 i 71 lat, pomimo posiadania 57 powtórzeń CAG w stanie heterozygotycznym. Czworo z rodzeństwa probanda zmarło w wieku 12 lat z fenotypem postępującej padaczki mioklonicznej. Wyniki te potwierdzają hipotezę, że na cechy kliniczne DRPLA, podobnie jak w chorobie Machado-Josepha, wpływa dawka ekspansji powtórzeń tripletowych, w przeciwieństwie do choroby Huntingtona, w której stan homozygotyczny nie wydaje się różnić klinicznie od stanu heterozygotycznego.

Norremolle i wsp. (1995) opisali duńską rodzinę, w której osoby dotknięte chorobą w co najmniej 3 pokoleniach były uważane za cierpiące na chorobę Huntingtona. Ponieważ analiza genu huntingtyny ujawniła prawidłowe allele i ponieważ niektórzy z pacjentów mieli napady drgawkowe, przeanalizowali gen B37 i znaleźli znacznie wydłużone powtórzenia CAG, co zostało zgłoszone w przypadkach DRPLA. Norremolle i wsp. (1995) donoszą, że osoby dotknięte chorobą z niemal identyczną długością powtórzeń prezentowały bardzo różne objawy. Obserwowano zarówno ekspansję, jak i kurczenie się w transmisji ojcowskiej.

Ikeuchi i wsp. (1996) przeanalizowali wzorce segregacyjne 411 transmisji w 24 rodowodach DRPLA i 80 transmisji w 7 rodowodach choroby Machado-Joseph (MJD; 109150), z rozpoznaniami potwierdzonymi badaniami molekularnymi. Znaczące zakłócenia na korzyść transmisji zmutowanych alleli stwierdzono w mejozie męskiej, gdzie zmutowane allele zostały przekazane 62% wszystkich potomków w DRPLA (P mniej niż 0,01) i 73% w MJD (P mniej niż 0,01). Wyniki te uznano za zgodne z napędem mejotycznym w obu zaburzeniach. Autorzy komentują, że ponieważ bardziej widoczna niestabilność mejotyczna długości powtórzeń trinukleotydowych CAG jest obserwowana w mejozie męskiej niż w mejozie żeńskiej i ponieważ napęd mejotyczny jest obserwowany tylko w mejozie męskiej, wyniki te podnoszą możliwość, że wspólny mechanizm molekularny leży u podstaw napędu mejotycznego i niestabilności mejotycznej w mejozie męskiej.

Na podstawie badań w rodzinie Tennessee dotkniętej chorobą, Potter (1996) podkreślił wewnątrzrodzinną zmienność i brak ścisłej korelacji pomiędzy wiekiem wystąpienia a liczbą powtórzeń (CAG)n w tej chorobie. Badania przeprowadzono na DNA pochodzącym z leukocytów; w DRPLA odnotowano niestabilność tkankowo-specyficzną (mozaicyzm somatyczny).

Takiyama i wsp. (1999) określili wielkość powtórzeń CAG w 427 pojedynczych plemnikach pochodzących od 2 mężczyzn z DRPLA. Średnia wariancja zmiany wielkości powtórzeń CAG w plemnikach pacjentów z DRPLA (288,0) była większa niż wariancje wielkości powtórzeń CAG w plemnikach pacjentów z chorobą Machado-Josepha (38,5), chorobą Huntingtona (69,0) oraz rdzeniowym i opuszkowym zanikiem mięśni (16,3; 313200), co jest zgodne z obserwacją kliniczną, że genetyczna antycypacja ojcowskiego przekazywania DRPLA jest najbardziej widoczna wśród chorób z powtórzeniami CAG. Wariancja była różna u tych 2 pacjentów (51,0 vs 524,9, P większe niż 0,0001). Stosunek segregacji nasienia normalnego do plemników o rozszerzonym allelu wynosił 1:1.

Vinton i wsp. (2005) opisali 3-pokoleniową kaukaską rodzinę pochodzenia macedońskiego z DRPLA, objawiającą się odpowiednio bardzo łagodnym początkiem w podeszłym wieku, ciężkim początkiem u młodych dorosłych i ciężkim początkiem u dzieci w 3 pokoleniach. U 3 pacjentów wykazano ekspansję atrofiny-1 o wielkości 52, 57 i 66 powtórzeń. Vinton et al. (2005) stwierdzili, że rozmiar ekspansji trinukleotydowej dziadków wynoszący 52 powtórzenia był najmniejszą jawnie patogenną mutacją, jaką do tej pory zgłoszono.

Badając ekspansję CAG w mózgu i innych tkankach od 6 niespokrewnionych pacjentów z DRPLA, Ueno et al. (1995) wykazali, że rozmiary ekspansji CAG w różnych regionach mózgu, z wyjątkiem móżdżku, były ogólnie większe o kilka powtórzeń niż w innych tkankach obwodowych. Próbki mózgu wykazały większą zmienność ekspansji w porównaniu z innymi tkankami, ale ani rozmiar ekspansji CAG, ani stopień zmienności powtórzeń CAG nie pokrywał się ze szczegółowymi ustaleniami zaangażowania neuropatologicznego. Stwierdzili, że niestabilność somatyczna powtórzenia CAG powoduje zmienność tkanek, ale że inne regionalne lub specyficzne dla typu komórki czynniki muszą wyjaśniać selektywność uszkodzenia komórek w DRPLA.

Burke i wsp. (1996) wykazali, że syntetyczne peptydy poliglutaminowe, białko DRPLA i huntingtyna (613004) od osób nie dotkniętych chorobą z normalnej wielkości traktami poliglutaminowymi wiążą się z dehydrogenazą gliceraldehydo-3-fosforanową (GAPD; 138400). Autorzy postulowali, że choroby charakteryzujące się obecnością rozszerzonego powtórzenia CAG mogą mieć wspólną patogenezę metaboliczną z udziałem GAPD jako składnika funkcjonalnego. Roses (1996) i Barinaga (1996) dokonali przeglądu tych wyników.

Hayashi et al. (1998) użyli przeciwciała przeciwko ubikwitynie do zbadania mózgów i rdzeni kręgowych 7 pacjentów z DRPLA. Znaleźli oni małe, okrągłe immunoreaktywne inkluzje wewnątrzjądrowe zarówno w neuronach jak i komórkach glejowych w różnych regionach mózgu. Mikroskopia elektronowa wykazała, że inkluzje te składają się z ziarnistych i włókienkowych struktur. Wyniki te silnie sugerują, że w DRPLA, występowanie neuronalnych i glejowych inkluzji jest bezpośrednio związane z przyczynowym rozszerzonym powtórzeniem CAG, że neurony są dotknięte znacznie szerzej niż wcześniej rozpoznano, i że komórki glejowe są również zaangażowane w proces chorobowy.

Sisodia (1998) dokonał przeglądu znaczenia inkluzji jądrowych w zaburzeniach związanych z powtórzeniem glutaminowym. Wyczerpujący przegląd DRPLA, w tym literatury japońskiej, patrz Kanazawa (1998).

Yamada i wsp. (2002) zauważyli, że niektórzy pacjenci z DRPLA mają zmiany w istocie białej charakteryzujące się neuropatologicznie przez rozproszoną bladość mieliny. Liczba zmian koreluje z wiekiem, jest łagodniejsza u młodocianych i bardziej nasilona u starszych dorosłych. W badaniach immunohistochemicznych mózgów 12 pacjentów dotkniętych chorobą i myszy transgenicznych z rozszerzonymi powtórzeniami (CAG)n, Yamada i wsp. (2002) stwierdzili immunoreaktywność dla polyQ w niektórych jądrach glejowych, która zwiększała się wraz z większymi ekspansjami powtórzeń (CAG)n. Autorzy doszli do wniosku, że oligodendrocyty są celem patogenezy polyQ w DRPLA i mogą prowadzić do degeneracji istoty białej.

Ponieważ DRPLA występuje prawie wyłącznie u Japończyków, Koide i wsp. (1994) zasugerowali, że może istnieć efekt założyciela. W ogólnokrajowym badaniu japońskich pacjentów, Hirayama i wsp. (1994) oszacowali częstość występowania wszystkich form zwyrodnienia móżdżkowego na 4,53 na 100 000, z czego 2,5% miało DRPLA. Watanabe i wsp. (1998) badali 101 rodzin z ataksją móżdżkową z centralnej części wyspy Honshu w Japonii, stosując diagnostykę molekularną z amplifikacją powtórzeń trójnukleotydowych CAG genów sprawczych. DRPLA znalazła się na drugim miejscu pod względem częstości występowania, stanowiąc 19,8% przypadków.

DRPLA była uważana za rzadko występującą w Europie. Dubourg i wsp. (1995) nie znaleźli ani jednego przypadku w badaniu 117 francuskich pacjentów z ataksją móżdżkową z 94 rodzin, dochodząc do wniosku, że DRPLA jest rzadka w populacji francuskiej.

Wśród 202 japońskich i 177 kaukaskich rodzin z autosomalnie dominującym SCA, Takano i wsp. (1998) stwierdzili, że częstość występowania DRPLA była znacząco wyższa w populacji japońskiej (20%) w porównaniu z populacją kaukaską (0%). Odpowiadało to większej częstości występowania dużych prawidłowych alleli CAG ATN1 (większych niż 17 powtórzeń) w grupie Japończyków w porównaniu z grupą kaukaską. Wyniki te sugerują, że duże normalne allele przyczyniają się do generowania rozszerzonych alleli, które prowadzą do dominującego SCA.

Shimizu i wsp. (2004) oszacowali częstość występowania autosomalnej dominującej ataksji móżdżkowej (ADCA) w prefekturze Nagano w Japonii na co najmniej 22 na 100 000. Trzydzieści jeden z 86 rodzin (36%) było pozytywnych dla ekspansji powtórzeń powodujących chorobę SCA: SCA6 (183086) był najczęstszą formą (19%), następnie DRPLA (10%), SCA3 (109150) (3%), SCA1 (2%) i SCA2 (183090) (1%). Autorzy zauważyli, że częstość występowania SCA3 była niższa w porównaniu z innymi regionami Japonii, a liczba rodzin z genetycznie nieokreślonym SCA w Nagano była znacznie wyższa niż w innych regionach. Nagano jest centralnym okręgiem głównej wyspy Japonii, położonym w górzystym obszarze otoczonym Alpami Japońskimi. Ograniczona geografia sugerowała, że efekty założycielskie mogły przyczynić się do wysokiej częstości genetycznie nieokreślonych rodzin ADCA.

DRPLA wydaje się być po raz pierwszy opisana przez Smitha i wsp. (1958). Smith (1975) pisał o tym zaburzeniu pod nazwą dentatorubropallidoluysian atrophy.