NASAL DELIVERY – A Promising Route of Drug Delivery to the Brain: Scientific Considerations

ABSTRACT

Jeden z czynników ograniczających zdolność większości leków do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest związany z zakresem leku, który jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg (BBB). Komórki śródbłonka naczyń włosowatych krwi do mózgu zawierają ścisłe połączenia, które działają jako bariera dla większości leków i hamują zdolność leków i rozpuszczalników do przekraczania tej bariery. BBB skutecznie ogranicza przenoszenie związków hydrofilowych z przedziału naczyniowego do tkanki mózgowej. W przeciwieństwie do innych tkanek, w ścianach naczyń włosowatych nie dochodzi do przepływu masowego, co wynika z istnienia ścisłych połączeń między komórkami. W ciągu ostatnich kilku dekad opracowano szereg innowacyjnych metod dostarczania leków, które mogą pokonać wyzwania związane z przekraczaniem BBB przez leki.

Jedno z takich podejść wiąże się z dostarczaniem leków drogą donosową. Istnieje coraz większe wsparcie naukowe, że dostarczanie leków drogą donosową może skutkować wyższymi stężeniami leków, które mogą przekroczyć BBB. Podejście to ma jednak istotne ograniczenia, które wymagają starannego rozważenia fizykochemicznych i farmakologicznych właściwości leku, jego potencjalnej toksyczności dla OUN, a także dawki i nośników, które mogą być stosowane. Ostateczna ocena po przeprowadzeniu przeglądu w tym temacie wskazuje na znaczne różnice w anatomii i fizjologii nosa u różnych gatunków zwierząt i ludzi, co znacznie utrudnia uzyskanie bezpośredniej korelacji między nimi. Dane eksperymentalne opublikowane w czasopismach naukowych potwierdzają, że różne metody formulacji z wykorzystaniem związków mukoadhezyjnych, środków zwiększających wchłanianie i specjalistycznych odczynników mogą zwiększyć skuteczność dostarczania leków do mózgu drogą donosową. Konieczne są dalsze eksperymenty w celu ustalenia solidnej korelacji między właściwościami badanego związku, fizjologią jamy nosowej oraz wpływem specjalistycznych technik podawania leków, o których wiadomo, że mogą wpływać na dostarczanie leków do mózgu drogą donosową.

INTRODUCTION & BACKGROUND

Drugs are delivered to the systemic circulation via several routes, such as oral, parenteral (intravenous, intramuscular), and in most cases, drugs administered via these routes encounter acidic or enzymatic degradation and may undergo excessive first-pass effect (hepatic metabolism) following administration. Ze względu na te czynniki skuteczne dawki leków mogą niekiedy nie docierać do krążenia systemowego, co skutkuje nieskutecznością leczenia. W związku z tym konieczne jest poszukiwanie alternatywnych dróg lub specjalistycznych technologii dostarczania leków, które pozwolą na udoskonalenie i zwiększenie skuteczności podawania leków. Nosowa droga podawania leków jest jedną z takich alternatywnych dróg, zapewniającą dostęp do silnie unaczynionej błony śluzowej, która może być wykorzystana jako interesujące miejsce do miejscowego podawania leków, ogólnoustrojowego podawania leków i celowanego podawania leków (OUN).

Anatomia i fizjologia regionu węchowego jest taka, że może on zapewnić bezpośrednią drogę do OUN, co skutkuje wyższym stężeniem leku w różnych regionach mózgu. Dodatkową zaletą tego regionu jest to, że zapewnia on zarówno wewnątrzkomórkowe, jak i zewnątrzkomórkowe drogi transportu leków do OUN. Aby dany lek był transportowany za pośrednictwem jednej z tych dwóch dróg, zależy to również od innych czynników, które są związane z właściwościami fizykochemicznymi leku i specyficznymi receptorami obecnymi na neuronach węchowych.

Nazosowe aplikacje leków miejscowo znieczulających lub przeciwzapalnych są najbardziej popularnymi miejscowymi donosowymi dostawami leków. W przypadku niektórych związków dostarczanie leków drogą donosową zapewnia bezpośredni dostęp do wchłaniania ogólnoustrojowego. Wchłanianie leku przez jamę nosową można określić jako dyfuzję leku do krążenia systemowego przez błonę śluzową nosa. Wchłanianie przez błonę śluzową jamy nosowej zwykle następuje po: uwolnieniu leku, penetracji (przedostaniu się do warstwy), permeacji (przejściu przez warstwę) i absorpcji (wchłonięciu do układu naczyniowego). Zakładając istnienie drogi węchowej do mózgu u ludzi, pozostaje to obszarem do zbadania i zrozumienia, w jakim stopniu przyczynia się ona do ośrodkowej dostępności nerwowej leków podawanych drogą donosową.

ANATOMIA NOSOWA

Przegroda nosowa dzieli ludzki nos na dwie równe symetryczne połowy. Tylna część jamy nosowej nazywana jest nosogardłem, a każda z symetrycznych połówek otwiera się na otoczenie. Obie połówki jamy nosowej składają się z następujących czterech regionów:1,2

Przedsionek: jest słabo unaczyniony i przepuszczalność leków przez ten region jest bardzo słaba.

Przedsionek: unaczynienie w tej części jamy nosowej jest niskie, co powoduje umiarkowaną przepuszczalność leków.

Region oddechowy: ta część jamy nosowej jest silnie unaczyniona i dlatego przenikalność leków z tego regionu jest dobra.

Region węchowy: jest silnie unaczyniony, co skutkuje wysoką przenikalnością leków. Region ten jest również zgłaszany jako potencjalne miejsce transportu leków z nosa do mózgu.

BARIERY W TRANSPORCIE LEKÓW Z NOSU DO MÓZGU

Właściwości fizykochemiczne leku

Masa cząsteczkowa, lipofilność i stopień dysocjacji są podstawowymi właściwościami leku, które dyktują szybkość i zakres transportu leków z błony śluzowej nosa do mózgu.

W odniesieniu do względnej masy cząsteczkowej przeprowadzono badania, w których badano wpływ masy cząsteczkowej i zaobserwowano, że wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej leku podawanego drogą donosową, stężenie leku w mózgu ulegało zmniejszeniu. Dekstrany znakowane fluorescencyjnie o różnej masie cząsteczkowej FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) i FD40 (40500 Da) podawano drogą donosową i dożylną. Stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym (CF) oceniano po podaniu dożylnym i stwierdzono, że w płynie mózgowo-rdzeniowym nie wykryto żadnych znakowanych fluorescencyjnie dekstranów. Chociaż FD4, FD20 i FD40 były wykrywane w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu donosowym, ich stężenie zmniejszało się wraz ze wzrostem masy cząsteczkowej dekstranów. Większość cząsteczek leków o małej masie cząsteczkowej (<400 Da) łatwo się wchłania i jest dobrymi kandydatami do transportu do mózgu przez błonę śluzową nosa.3 Cząsteczki o masie cząsteczkowej większej niż 1000 Da wykazują słabą zdolność do wchłaniania się do mózgu przez błonę śluzową nosa. Duże cząsteczki, takie jak peptydy i białka, były również oceniane pod kątem ich zdolności do wchłaniania przez jamę nosową.3

W odniesieniu do lipofilności, wiadomo, że leki lipofilne wykazują wysoką absorpcję przez błonę śluzową nosa. Wiadomo, że nabłonek nosa zachowuje się jak sito lipidowe, co sprawia, że leki lipofilowe przenikają przez błonę śluzową nosa. Zaobserwowano również, że istnieje liniowa korelacja między współczynnikiem dystrybucji olej-woda leku a stałą szybkości jego wchłaniania.4 Leki lipofilne, takie jak sulfonamidy, badano w modelach zwierzęcych, w których stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym zwiększało się w wyniku bezpośredniego transportu z nosa do mózgu po podaniu donosowym. Leki lipofilne, takie jak alprenolol i propranolol, były dobrze wchłaniane z błony śluzowej nosa w porównaniu z lekiem hydrofilnym – metoprololem.5

Jeśli chodzi o stopień dysocjacji, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym jest odwrotnie proporcjonalne do stopnia dysocjacji. Dlatego ważne jest, aby zrozumieć, że stopień jonizacji leku podawanego drogą donosową może wpływać na zdolność leku do wchłaniania się w błonie śluzowej nosa i jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym. Diltiazem HCl i paracetamol zostały użyte jako leki modelowe do badania właściwości fizykochemicznych leku w odniesieniu do wchłaniania przez nos. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że istnieje ilościowa zależność między współczynnikiem podziału a stałą absorpcji donosowej.4

Stężenie leku, dawka &objętość podania

Stężenie leku, dawka i objętość podanej dawki są ważnymi czynnikami, które mogą wpływać na donosowe dostarczanie leku do mózgu. Wchłanianie leku przez nos zwiększa się wraz ze wzrostem stężenia leku w miejscu podania. Zjawisko to jest bardziej wyraźne w przypadku leków, których podstawowym mechanizmem wchłaniania jest dyfuzja bierna. Wyższe stężenia leku podawanego w dużej objętości mogą negatywnie wpływać na wchłanianie leku ze względu na miejscowe działania niepożądane, a w niektórych przypadkach prowadzą do uszkodzenia błony śluzowej nosa. Dlatego tak ważne jest uświadomienie sobie, że jama nosowa ma ograniczoną pojemność i dlatego dawka leku podawanego do nosa musi być stosunkowo mała (25 do 200 μl).6

Kasowanie śluzowo-rzęskowe

Jedną z ważnych funkcji jamy nosowej jest usuwanie kurzu, alergenów i bakterii w ramach normalnej funkcji fizjologicznej. Aby leki utrzymywały pożądane stężenie i objętość po podaniu do nosa, tak aby dawka terapeutyczna mogła zostać wchłonięta, ważne jest, aby leki wykazywały przedłużony czas przebywania w jamie nosowej. Depozycję leku w błonie śluzowej nosa można osiągnąć poprzez różne podejścia do formulacji oraz poprzez utrzymanie pH preparatu do nosa w zakresie od pH 4,5 do pH 6,5.7 W celu wydłużenia czasu przebywania w jamie nosowej zastosowano różne formy dozowania. Należą do nich żelatyna, emulsje, maści, liposomy, mikrosfery i nanocząstki przygotowywane metodą żywicy jonowymiennej. Szeroko badano preparaty bioadhezyjne, mikrosfery skrobiowe i preparaty na bazie chitozanu, co zaowocowało poprawą właściwości bioadhezyjnych i wydłużeniem czasu przebywania na powierzchni nabłonka nosa.8,9

Obecność aktywności enzymatycznej

Obecność enzymów w jamie nosowej może tworzyć barierę enzymatyczną, o której wiadomo, że wpływa na stabilność leku w jamie nosowej. Białka i peptydy są podatne na degradację przez proteazy i amino-peptydazy w jamie nosowej. Chociaż nie jest to tak dokładne jak efekt pierwszego przejścia, któremu ulegają leki po podaniu doustnym, aktywność enzymatyczna w jamie nosowej może skutkować zmniejszeniem efektów terapeutycznych. Obecność enzymów P450 jest znacznie wyższa w błonie śluzowej nosa w porównaniu z błoną śluzową układu oddechowego.10

Różnice w gatunkach zwierząt

Błona śluzowa nosa i jej fizjologia jest bardzo różna w zależności od gatunku. Powierzchnia błony śluzowej węchu jest różna u różnych zwierząt. Szczury i myszy są powszechnie stosowane jako zwierzęta doświadczalne. Powierzchnia węchowa u szczurów stanowi ponad 50% całej powierzchni jamy nosowej, w porównaniu do ludzi, u których obszar węchowy stanowi jedynie 3% do 5% całej jamy nosowej. Dlatego bardzo ważne jest uwzględnienie różnic anatomicznych i histologicznych (Tabela 1) przy ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na ludzi.11-13

ZALECENIA DOTYCZĄCE PRZEKRACZANIA BARIER W DOSTARCZANIU LEKÓW Z NOSA DO MÓZGU

W modelach zwierzęcych oceniano wiele nowych metod pokonywania barier w dostarczaniu leków drogą nosową do mózgu. Wysiłki koncentrowały się na wydłużeniu czasu przebywania leku w błonie śluzowej nosa i modyfikacji właściwości fizykochemicznych leku za pomocą funkcjonalnych substancji pomocniczych i innowacyjnych technologii dostarczania leków. Kilka przykładów tych innowacyjnych technologii obejmuje połączenie polimerów mukoadhezyjnych, środków zwiększających wchłanianie oraz urządzeń do podawania leków, których celem jest precyzyjne dostarczanie leków w obrębie jamy nosowej.

Prodrug Approach

Jak wcześniej omówiono, właściwości fizykochemiczne leków, takie jak masa cząsteczkowa i lipofilowość, są parametrami krytycznymi, które mają największy wpływ na dostarczanie leków do mózgu przez nabłonek nosa. Strategia stosowania proleków może pomóc w modyfikacji tych właściwości w taki sposób, aby zwiększyć szybkość i zakres wchłaniania leków w jamie nosowej. Badania eksperymentalne zarówno in vivo jak i ex vivo wykazały, że szybkie i całkowite wchłanianie leku może być przypisane stopniowi lipofilności i mniejszej masie cząsteczkowej badanego związku. Kilka rozpuszczalnych w wodzie proleków estru alkilowego Ldopy podawano szczurom drogą donosową i zaobserwowano, że stężenie proleku estru butylowego Ldopy było znacznie wyższe w OUN szczurów w porównaniu z lekiem macierzystym.14 Chociaż podejście to sprawdziło się w przypadku wielu małych cząsteczek, strategia ta stanowi pewne wyzwanie w przypadku dużych cząsteczek, takich jak białka i inne leki biologiczne. Trudno jest zwiększyć lipofilowość białek, ponieważ może to mieć znaczący wpływ na strukturę przestrzenną białka, co skutkuje zmniejszeniem aktywności biologicznej.14

Innowacyjne podejście do formulacji

Utrzymanie wysokiego stężenia leku w celu biernej dyfuzji w nabłonku nosa jest ważne, a aby to osiągnąć, należy zoptymalizować precyzyjne osadzanie leku i wydłużony czas przebywania. Istnieje kilka preparatów i urządzeń do podawania do nosa, które zostały zaprojektowane w celu pokonania tych wyzwań. Projekt eksperymentalny, w którym N-cyklopentyladenozyna (CPA) została sformułowana z mannitolem-olecytyną i mikrocząsteczkami chlorowodorku chitozanu podawanymi szczurom przez nos, wykazał wyższą ilość CPA obecną w OUN szczurów w porównaniu do wolnego CPA. Formacja chlorowodorku chitozanu spowodowała 10-krotnie wyższą ilość CPA w CSF w porównaniu do formulacji mikrocząsteczek mannitolecytyny.16

Usprawniacze absorpcji &Inhibitory enzymów

Leki, które są wysoce lipofilne z natury i mają również bardzo niską masę cząsteczkową mogą nie potrzebować specjalistycznego podejścia do formulacji, w tym stosowania środków zwiększających absorpcję. Środki zwiększające wchłanianie mogą być stosowane w przypadkach, gdy lek wykazuje słabą przepuszczalność błony, ma duży rozmiar cząsteczki i jest podatny na enzymatyczną degradację przez aminopeptydy.17,19,20 Leki, które są formułowane przy użyciu środków zwiększających wchłanianie, mogą nadać następujące właściwości, które spowodują zwiększenie biodostępności leku po podaniu do nosa:

– Poprawiają rozpuszczalność leku

– Zmniejszają napięcie powierzchniowe śluzu

– Zmniejszają aktywność enzymów, które mogą utrzymywać lek w stabilnej postaci

Urządzenia do podawania leków do nosa

Odkryto, że urządzenia do podawania leków odgrywają ważną rolę w zapewnieniu dostarczenia całego leku do miejsca docelowego w jamie nosowej. Trudno jest precyzyjnie dostarczyć lek do obszaru węchowego ludzkiej jamy nosowej, ponieważ obszar ten znajduje się wysoko w jamie nosowej, ponad górną konchą. Obszar ten jest narażony na działanie bardzo małej ilości powietrza przenikającego do jamy nosowej, co może skutkować mniejszymi dawkami leku docierającymi do okolicy węchowej. Niektóre z nowatorskich zastrzeżonych urządzeń, które wykazały znaczące różnice po podaniu leku drogą donosową, przedstawiono w tabeli 2.18-21

Mimo że wstępne badania proof-of-concept z zastosowaniem tych nowatorskich urządzeń do podawania leków drogą donosową wykazały obiecujące wyniki, nadal wymagają one dalszych badań z zastosowaniem różnych rodzajów cząsteczek przeznaczonych do dostarczania do OUN/mózgu za pośrednictwem jamy nosowej/drogi podawania leku.

Podsumowanie

Podawanie leków drogą donosową jest prawdopodobnie jedną z najbardziej nieinwazyjnych metod omijania BBB w celu dostarczania leków ukierunkowanych na zaburzenia OUN. Po zapoznaniu się z wynikami badań klinicznych opublikowanych w tym obszarze dostarczania leków, jest oczywiste, że projektowanie formulacji, zmiana właściwości fizykochemicznych leku, dodanie substancji zwiększających wchłanianie i polimerów mukoadhezyjnych spowodowało zwiększenie biodostępności leków w modelach zwierzęcych drogą donosową w porównaniu z podaniem parenteralnym tego samego leku. Rycina 1 przedstawia kombinację idealnych parametrów, które maksymalizują dostarczanie leków drogą nos-mózg.

Ponieważ ostatecznym celem prowadzenia badań na modelach zwierzęcych jest zebranie danych i parametrów, które można przełożyć na badania z udziałem ludzi, nadal istnieje luka w ustalaniu istotnych korelacji. Różnice w anatomii i fizjologii nosa zwierzęcego i nosa ludzkiego są bardzo znaczące i utrudniają korelację wyników badań. Ponadto nie istnieje korelacja pomiędzy ilością dawki dostarczonej drogą donosową a ilością dawki biodostępnej w OUN gatunków zwierząt. Wynika to z faktu, że w badaniach klinicznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych stosuje się duże objętości dawek, a dawki te praktycznie nie są możliwe do podania u ludzi.

PODZIĘKOWANIA

Autor chciałby podziękować doktorom Pankaj Desai, Williamowi Siebel i Giovanni Pauletti z James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, za ich wskazówki i wsparcie.

1. Temsamani J. Delivering drugs to the brain-beating the blood brain barrier. Eur Biopharm Rev Jesień. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Kinetics and specificity of insulin uptake from plasma intocerebrospinal fluid. Am J Physiol. 1990:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Nasal deposition and in man: comparison of a bidirectional powder device and a traditional liquid spray pump. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S, et al. The transport of a drug to the cerebrospinal fluid directly from the nasal cavity: the relationship to the lipophilicity of the drug. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Studies on octanol-water partition coefficient and nasal drug absorption. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. Intranasal administration of interferon beta bypasses the blood brain barrier to target the central nervous system and cervical lymph nodes: a non-invasive treatment strategy for multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2004;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Nasal drug delivery compositions containing nicotine. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Pilot study of nasal morphinechitosan for the relief of breakthrough pain in patients with cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Intranasal drug delivery for brain targeting. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomia, fizjologia i funkcja jam nosowych w zdrowiu i chorobie. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Intranasal delivery of biologics to the central nervous system. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Anatomical and histological factors affecting intranasal drug and vaccine delivery. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Brain uptake of a Zidovudine prodrug after nasal administration of solid lipid microparticles. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formulation and device design to increase nose to brain drug delivery. J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Frey WH II. Trigeminal pathways deliver a low molecular weight drug from the nose to the brain and orofacial structures. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. Lysosomal enzyme can bypass the blood-brain barrier and reach the CNS following intranasal administration. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Intranasal delivery: physiochemical and therapeutic aspects. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Rapid intranasal delivery of chloramphenicol acetyltransferase in the active form to different brain regions as a model for enzyme therapy in the CNS. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Permeation studies and histological examination of sheep noseal mucosa following administration of different nasal formulations with or without absorption enhancers. Drug Delivery Technology. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Nasal drug delivery devices: characteristics and performance in a clinical perspective – a review. Drug Deliv Transl Res. 2013;3:42-62.

22. Lisbeth I. Intranasal Delivery to the Central Nervous System: Book Chapter

25. (Blood-Brain Barrier in Drug Discovery: Optimizing Brain Exposure of CNS Drugs and Minimizing Brain Side Effects for Peripheral Drugs, First Edition. Edited by Li Di and Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Published 2015 by John Wiley & Sons, Inc.).

Aby obejrzeć ten numer i wszystkie zaległe wydania online, proszę odwiedzić stronę www.drug-dev.com