Abstract
Objectives. Autorzy przedstawili retrospektywne badanie dotyczące liposarcoma myxoid (MLs), oceniając czynniki, które mogą wpływać na całkowite przeżycie (OS), przeżycie wolne od nawrotu miejscowego (LRFS), przeżycie wolne od przerzutów (MFS) i analizując wzór przerzutów. Metody. Analizie poddano 148 ML. Zbadano miejsca występowania przerzutów. Wyniki. Marginesy ( = 0,002), grading ( = 0,0479) i przerzuty ( < 0,0001) były istotnymi czynnikami ryzyka wpływającymi na całkowite przeżycie (overall survival – OS). Typ prezentacji ( = 0,0243), gradacja ( = 0,0055), margines ( = 0,0001) i wznowa miejscowa (0,0437) były czynnikami ryzyka dla przeżycia wolnego od przerzutów (MFS). Autorzy nie zaobserwowali istotnych statystycznie czynników ryzyka dla przeżycia wolnego od wznowy miejscowej (LRFS) i odnotowali 55% przerzutów pozapłucnych i 45% przerzutów płucnych. Wnioski. Marginesy, grading, prezentacja, wznowa miejscowa i przerzuty były czynnikami prognostycznymi. Przerzuty pozapłucne były częstsze w liposarcoma myxoid.
1. Wprowadzenie
Tłuszczakomięsak jest jednym z najczęstszych mięsaków występujących u dorosłych i można go zdefiniować jako mezenchymalny nowotwór złośliwy charakteryzujący się różnicowaniem adipocytów. Opisano różne postacie liposarcoma: atypowy tłuszczakomięsak dobrze zróżnicowany (ALT/WD), tłuszczakomięsak odróżnicowany (DDLs), tłuszczakomięsak śluzakowaty (MLs) i tłuszczakomięsak pleomorficzny (PLs) .
Tłuszczakomięsak śluzakowaty jest drugim co do częstości występowania podtypem (MLs). Stanowi on 15-20% liposarcoma i reprezentuje około 5% wszystkich mięsaków tkanek miękkich u dorosłych. Histologicznie MLs wykazują ciągłe spektrum zmian, z formami o niskim stopniu zaawansowania i innymi słabo zróżnicowanymi formami okrągłokomórkowymi .
MLs prezentują nawracającą translokację (12;16)(q13;p11), która skutkuje fuzją genu FUS-DDIT3, obecną w >95% przypadków. W pozostałych przypadkach występuje wariant (12;22)(q13;q12), w którym DDIT3 (znany również jako CHOP) ulega fuzji z EWSR1, genem silnie związanym z FUS. Mają szczyt zachorowań w czwartej i piątej dekadzie życia, w szczególności na kończynach dolnych i pośladkach .
Inną cechą, która odróżnia MLs od innych liposarcomas jest tendencja do przerzutów w nietypowych regionach skorelowanych z najgorszym rokowaniem, a dokładniej tam, gdzie występuje tkanka tłuszczowa, jak tułów, kończyny, kości, miejsce zaotrzewnowe, ściana klatki piersiowej, opłucna i osierdzie .
Faktory wpływające na rokowanie w MLs obejmują wiek w momencie rozpoznania, wielkość guza, stopień zaawansowania, głębokość guza i marginesy chirurgiczne. Zróżnicowanie, martwica, tempo mitotyczne, wskaźnik proliferacji (MIB-1, Ki-67 immunostain) i nadekspresja P53 stanowią morfologiczne czynniki prognostyczne w ML. Wycięcie chirurgiczne z lub bez radioterapii jest leczeniem z wyboru w zlokalizowanych MLs. Chemioterapia jest zwykle zarezerwowana dla pacjentów z chorobą wysokiego ryzyka, takich jak wysoki stopień, głęboko umiejscowiony guz, rozmiar guza > 5 cm i pozytywne marginesy chirurgiczne.
Celem naszego retrospektywnego badania była ocena czynników, które mogą wpływać na całkowite przeżycie (OS), przeżycie wolne od nawrotu miejscowego (LRFS) i przeżycie wolne od przerzutów (MFS) w serii 148 pacjentów z ML leczonych w jednym ośrodku. Przeanalizowaliśmy wzorzec przerzutowy MLs i skłonność do dawania przerzutów pozapłucnych w celu określenia właściwej ścieżki klinicznej i obrazowej.
2. Materiały i metody
Przeglądaliśmy retrospektywnie dokumentację histologiczną i kliniczną 148 pacjentów leczonych w latach 1994-2015. Średnia wieku wynosiła 49 lat (16-82), 142 (96%) liposarcomas lokalizowały się w kończynach, a 6 (4%) w tułowiu.
Wszystkie zebrane dane obejmowały charakterystykę pacjentów (wiek, płeć), charakterystykę guza (miejsce, rozmiar, objawy kliniczne, stadium i histologia), procedury diagnostyczne i terapeutyczne (rodzaj biopsji, rodzaj operacji, marginesy, terapia neoadjuwantowa i adjuwantowa) oraz wynik kliniczny.
Dane uzyskano z dokumentacji medycznej pacjentów. Odnotowano nawrót miejscowy i przerzuty odległe po leczeniu. U każdego pacjenta przeprowadzono anamnestyczne zebranie wywiadu, badanie fizykalne i rutynowe badania krwi; wykonano elektrokardiogram i RTG klatki piersiowej. Ze względu na nieprzydatność RTG i TK do identyfikacji cech i brzegów guza pierwotnego, u większości chorych wykonano MRI. MRI był szczególnie przydatny w określaniu pewnych cech, takich jak jednorodność, martwica, obszary krwotoczne, miejscowe rozprzestrzenianie się choroby (wielkość) i stadia zaawansowania guza. Przedoperacyjnie wykonywano tomografię komputerową klatki piersiowej, kości lub PET (od 2009 r.).
W chwili rozpoznania u wszystkich pacjentów stwierdzono zlokalizowanego mięsaka tkanek miękkich bez przerzutów.
Diagnoza histologiczna została potwierdzona przez otwartą biopsję nacinającą, biopsję ultrasonograficzną igłową lub wcześniejsze niezamierzone wycięcie wykonane w innych ośrodkach. Wszystkie dostępne preparaty histologiczne były przeglądane, a guzy klasyfikowane zgodnie z klasyfikacją mięsaków tkanek miękkich WHO 2013. Obszary o wysokim stopniu zaawansowania („okrągłe komórki”) charakteryzowały się litymi arkuszami prymitywnych okrągłych komórek ułożonych plecami do siebie z wysokim stosunkiem jądrowym do cytoplazmatycznym, bez interweniującego zrębu śluzowatego . Jeśli obszary te stanowiły więcej niż 5% guza, uznawano to za wysoki stopień zaawansowania. FISH dla DDIT3 był wykonywany w wątpliwych formach ML o wysokim stopniu zaawansowania w celu diagnostyki różnicowej z innymi mięsakami tkanek miękkich.
Po wstępnych badaniach głównym sposobem leczenia było podejście chirurgiczne, w którym starano się uzyskać szerokie marginesy. W przypadku gdy guz przylegał do struktur krytycznych, takich jak nerwy, naczynia krwionośne lub kości, akceptowano planowaną operację marginalną.
Radioterapia (RT) w warunkach przedoperacyjnych lub pooperacyjnych była wykonywana u pacjentów z wysokim stopniem zaawansowania choroby lub rozmiarem guza > 5 cm i głęboko położonymi guzami lub w przypadku bliskich/pozytywnych marginesów.
Zastosowano standardowy schemat frakcji: 2 Gy na frakcję, 5 dni w tygodniu.
Chemoterapię przeprowadzano u chorych z więcej niż dwoma z wymienionych niekorzystnych czynników rokowniczych: choroba o wysokim stopniu zaawansowania, wielkość guza > 5 cm, głęboko położone guzy oraz dodatnie marginesy chirurgiczne. Chemioterapia składała się z trzech lub pięciu cykli epirubicyny (60 mg/m2, dni 1-2) i ifosfamidu (3 g/m2, dni 1-3) podawanych co 21 dni.
Chorych obserwowano co 3 miesiące przez pierwsze 2 lata, co 4 miesiące w 3. roku, co 6 miesięcy w 4.-5. roku i corocznie od 6. do 10. roku.
Analizę statystyczną przeprowadzono za pomocą oprogramowania MedCalc w wersji 16.8.4. Wartości 0,05 uznano za istotne statystycznie. Wszystkie zmienne analizowano pod kątem ich wpływu na przeżycie całkowite, przeżycie wolne od nawrotu miejscowego i przeżycie wolne od przerzutów w obserwacji 5 i 10-letniej. W analizie jednoczynnikowej oszacowania przeżycia całkowitego, przeżycia wolnego od nawrotu miejscowego i przeżycia wolnego od przerzutów obliczono metodą Kaplana-Meiera.
Porównanie obliczonych krzywych przeżycia przeprowadzono za pomocą testu log-rank media. Współczynniki zagrożeń i przedziały ufności (95%) obliczono za pomocą testu zagrożeń Coxa.
3. Wyniki
Nasze dane obejmowały 103 (70%) pierwotne liposarcoma, 26 (17%) wznów miejscowych pierwotnych liposarcoma oraz 19 (13%) radykalizacji liposarcoma leczonych w innym miejscu. Miejscem lokalizacji były kończyny dolne w 129 (87%) przypadkach, kończyny górne w 13 (9%) przypadkach i tułów w 6 (4%) przypadkach. Konkretnie 5 (3%) liposarcomas zlokalizowanych było w mięśniu naramiennym, 3 w ramieniu, 5 w łokciu i dystalnie do łokcia, 10 w mięśniach miednicy, 76 w udzie, 43 w kolanie i dystalnie do kolana. Sześć liposarcomów zlokalizowanych było w mięśniach tułowia. Przedoperacyjne badanie MRI wykazało wielkość od > do 10 cm u 47 (32%) chorych, od 5 do 10 cm u 67 (45%) chorych i <5 cm u 34 (23%) chorych (tab. I).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68%) guzów zakwalifikowano do stopnia niskiego (<5% komórek okrągłych), a 48 (32%) do stopnia wysokiego (>5% komórek okrągłych).
W ostatecznym badaniu histologicznym 105 (71%) ML leczono operacją radykalną lub szeroką, 41 (28%) operacją brzeżną, a 2 (1%) wycięciem śródoperacyjnym. Radioterapię przedoperacyjną przeprowadzono u 41 MLs (14 przypadków o wymiarach > 10 cm, 18 przypadków między 5 a 10 cm i 9 przypadków o wymiarach < 5); radioterapię pooperacyjną przeprowadzono u 63 chorych (14 < 5 cm, 32 między 5 a 10 cm i 17 > 10 cm), w tym u 17 chorych z marginesami lub naruszonymi marginesami w badaniu histologicznym i u 30 chorych z MLs o wysokim stopniu zaawansowania (tab. 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chemoterapię zastosowano u 45 chorych na MLs o agresywnym typie histologicznym, 25 chemioterapię neoadjuwantową i 29 chemioterapię pooperacyjną (tab. 2).
Średni okres obserwacji wynosił 73 miesiące (zakres 6-257); 76 chorych miało ponad 5-letni okres obserwacji.
4. Nawrót miejscowy
Zaobserwowaliśmy 15 (10%) nawrotów miejscowych ze średnim odstępem wolnym od choroby wynoszącym 29 miesięcy (zakres 1-81 miesięcy).
Osiem ML leczonych radykalnym lub szerokim wycięciem rozwinęło nawrót miejscowy, 3 o wielkości > 10 cm, 3 o wielkości > 5 cm i tylko 2 o wielkości < 5 cm. Jeden pacjent z nawrotem miejscowym został poddany amputacji z powodu zajęcia pęczka naczyniowo-nerwowego, sześciu pacjentów leczono wycięciem, a jeden pacjent został stracony.
Siedem ML leczonych wycięciem brzeżnym rozwinęło nawrót miejscowy, 4 o rozmiarze > 10 cm, 2 o rozmiarze > 5 cm i 1 o rozmiarze < 5 cm. Pięć nawrotów miejscowych leczono wycięciem, a 2 amputacją z powodu zajęcia pęczka naczyniowo-nerwowego.
U żadnego z chorych leczonych chirurgią śródoperacyjną nie doszło do nawrotu miejscowego.
Nie zaobserwowaliśmy istotnych statystycznie czynników ryzyka dla przeżycia wolnego od nawrotu miejscowego (LRFS) (tab. 4).
LRFS wynosił 89% w ciągu 5 lat i 86% w ciągu 10 lat.
5. Przerzuty
Dwadzieścia MLs (14%), 7 MLs leczonych szeroką resekcją i 13 chirurgią brzeżną, rozwinęło przerzuty. Miejsca przerzutów to 9 płuc, 2 wątroby, 5 kręgosłupa, 1 ściana klatki piersiowej, 1 otrzewna, 1 nerka i 1 tkanka miękka grzbietowa
Jeden pacjent leczony wycięciem śródoperacyjnym zmarł po 3 miesiącach, natomiast u jednego pacjenta z MLs (wielkość > 5 cm) leczonego wycięciem śródoperacyjnym i radioterapią pooperacyjną nie doszło do wznowy miejscowej i przerzutów po 142 miesiącach obserwacji.
Pięć MLs z nawrotami miejscowymi rozwinęło przerzuty odległe.
MFS wynosił 85% w ciągu 5 lat i 82% 10 lat.
6. Przeżycie całkowite
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
OS wynosiło 90% w ciągu 5 lat i odpowiednio 85% w ciągu 10 lat.
7. Analiza wieloczynnikowa
W analizie wieloczynnikowej dla MFS tylko marginesy () były istotne statystycznie, w przeciwieństwie do typu prezentacji () i zdarzenia nawrót miejscowy (). W analizie wieloczynnikowej dla OS tylko przerzuty były istotne statystycznie (), w przeciwieństwie do marginesów ().
8. Dyskusja
W pracy przedstawiono wyniki w zakresie przeżycia wolnego od nawrotów, przeżycia wolnego od przerzutów i przeżycia całkowitego w serii 148 pacjentów z ML zdiagnozowanych i leczonych w jednym ośrodku w ciągu ostatnich 21 lat.
Ocalenie kończyny z szerokim marginesem jest głównym sposobem leczenia w chirurgii mięsaków tkanek miękkich. Amputacja jest zarezerwowana tylko w przypadku zajęcia pęczka naczyniowo-nerwowego, w przypadkach ciężkiego uszkodzenia tkanek spowodowanego radioterapią i wreszcie w nierozwiązywalnych pooperacyjnych powikłaniach infekcyjnych. Wyniki badań wykazały, że marginesy chirurgiczne mają wpływ na przeżycie wolne od przerzutów (MFS) i przeżycie całkowite (OS), natomiast przeżycie wolne od nawrotu miejscowego (LRFS) nie było skorelowane z marginesami. Nieodpowiednie marginesy chirurgiczne zwiększały ryzyko rozwoju przerzutów () wpływając negatywnie na OS (), zgodnie z innymi doniesieniami. Wycięcie chirurgiczne powinno być starannie zaplanowane przez doświadczonych chirurgów z uwzględnieniem obszarów w pobliżu struktur naczyniowych, nerwów i kości. Leczenie ML w ośrodkach niewyspecjalizowanych w opiece nad chorymi na raka jest ważnym czynnikiem ryzyka wznowy miejscowej. Lemeur opisał 23% nawrotów miejscowych w serii obejmującej 6 chorych leczonych początkowo w ośrodkach niewyspecjalizowanych, w tym 4 poddanych wycięciu śródoperacyjnemu; tylko u jednego wykonano przedoperacyjny rezonans magnetyczny i u żadnego chorego nie wykonano przedoperacyjnej biopsji, podkreślając znaczenie planowania chirurgicznego w porozumieniu z innymi autorami. Engström i wsp. odnotowali 47% nawrotów w przypadku guzów operowanych w warunkach niespecjalistycznych. Chandrasekhar i wsp. stwierdzili 59% nawrotów miejscowych w 363 przypadkach leczonych niewłaściwie. Wyniki te potwierdzają również nasze dane: wznowa miejscowa w guzach leczonych w ośrodkach niewyspecjalizowanych w opiece nad chorymi na raka miała większe ryzyko rozwoju przerzutów odległych () (tab. 5). W naszej serii zaobserwowaliśmy 15 nawrotów (10,1%) w 8 ML leczonych szeroko i w 7 z chirurgią brzeżną. Odsetek nawrotów miejscowych był niższy w porównaniu do 14% obserwowanych przez grupę Mayo Clinic i 21,7% po 5 latach obserwowanych przez Fiore i wsp. Niską częstość nawrotów miejscowych w naszej serii można tłumaczyć faktem, że 70,2% chorych otrzymało wcześniej pooperacyjną radioterapię. Odpowiednio Guadagnolo i wsp. zaobserwowali 3% nawrotów miejscowych w 127 MLs leczonych przedoperacyjną lub pooperacyjną radioterapią. Postulowano, że skuteczność radioterapii w liposarcoma myxoid jest związana z promieniowrażliwością na delikatne ukrwienie, charakterystyczne dla tego nowotworu. Hannibal i wsp. zaobserwowali bardzo niski odsetek nawrotów miejscowych (4%) u chorych na czysto śluzakowate tłuszczakomięsaki (low grade) leczone z szerokimi marginesami. W przypadku tych chorych rola radioterapii wydaje się bardziej wątpliwa.
W kilku seriach odsetek komórek okrągłych i stopień histologiczny stanowią czynnik prognostyczny wpływający na całkowite przeżycie. Potwierdziły to nasze dane: przeżycie całkowite wynosiło 95% w ciągu 5 lat i 87% w ciągu 10 lat dla MLs z komórkami okrągłymi < 5% oraz 80% w ciągu 5 lat i 80% w ciągu 10 lat dla MLs z komórkami okrągłymi > 5%. Fiore i wsp. podali 93% całkowitego przeżycia dla pacjentów z MLs, w tym z postaciami okrągłokomórkowymi. Haniball i wsp. odnotowali dramatycznie gorsze przeżycie 5-letnie wynoszące 58%, podkreślając, że komórki okrągłe > 5% zwiększają ponad 3-krotnie ryzyko nawrotu miejscowego i konkludując, że ta podgrupa chorych powinna być leczona przede wszystkim radioterapią i chemioterapią. Dalal znalazł ogólny wskaźnik przeżycia 92% na 5 lat dla pacjentów z komórkami okrągłymi < 5% w porównaniu do 74% pacjentów z komórkami okrągłymi > 5% .
Rola chemioterapii u pacjentów z mięsakami tkanek miękkich została szeroko zbadana, a kilka badań podkreśliło potencjalną wrażliwość liposarcoma na chemioterapię . Biorąc pod uwagę wysokie ryzyko rozwoju przerzutów, ML o wysokim stopniu złośliwości są odpowiednie do chemioterapii i nowych protokołów eksperymentalnych.
Miejsce występowania nowotworu (kończyna górna, kończyna dolna i tułów) nie było znaczącym czynnikiem ryzyka, chociaż niewielka liczba pacjentów z lokalizacją na tułowiu mogła utrudnić uzyskanie istotności statystycznej.
Rozmiar guza jest ogólnie uważany za czynnik prognostyczny dla mięsaków tkanek miękkich. W kilku badaniach wykazano, że większe guzy > 10 cm wiążą się z gorszym rokowaniem. Rozmiar nie stanowił istotnego czynnika prognostycznego w naszej serii.
Ogólna wznowa w naszej serii była związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju przerzutów () i zgonu z powodu raka. Pięciu pacjentów, którzy rozwinęli wczesny nawrót miejscowy, jednocześnie lub później rozwinęli przerzuty i wszyscy zmarli. Wczesny nawrót miejscowy jest ogólnie uważany za zły wskaźnik prognostyczny .
Zgodnie z innymi autorami, zaobserwowaliśmy wysoki wskaźnik przerzutów pozapłucnych w MLs. Rozsiew przerzutów obejmował płuca w 45% przypadków i miejsca pozapłucne w 55% przypadków. Estourgie podał, że przerzuty pozapłucne występują u 55% pacjentów z chorobą przerzutową i zalecił regularną obserwację tych pacjentów za pomocą tomografii komputerowej jamy brzusznej i miednicy. Guadagnolo i wsp. stwierdzili 78% przerzutów zlokalizowanych w miejscach pozapłucnych, z czego 48% w przestrzeni zaotrzewnowej. Kilku innych autorów stwierdziło wysoki odsetek przerzutów pozapłucnych w MLs, wahający się od 41% do 77%. Z tych doniesień wynika, że częstymi miejscami przerzutów były: przestrzeń zaotrzewnowa, ściana jamy brzusznej i klatki piersiowej oraz jama brzuszna. Schwab i wsp. podał szkielet jako najczęstsze miejsce przerzutów, identyfikując 8 pacjentów ze zmianami szkieletowymi w populacji 184 ML (4,3%). W tej serii ponad połowę przerzutów (56%) stanowiły zmiany szkieletowe, w szczególności zlokalizowane w kręgosłupie, 70% przy braku lokalizacji płucnej .
Przyczyna skłonności ML do przerzutów w lokalizacjach pozapłucnych nie jest jasna. Ogose i wsp. spekulowali, że obfitość tkanki tłuszczowej w miejscach przerzutów, takich jak tkanka podskórna, przestrzeń zaotrzewnowa, szpik kostny i przestrzeń zewnątrzoponowa może sprzyjać wysiewowi przerzutów .
Ważnym zagadnieniem jest ocena, czy zmiany pozapłucne są zmianami przerzutowymi, czy też różnymi miejscami choroby metachronicznej. Smith i wsp. analizując rearanżację genomową TLS, CHOP lub EWS u sześciu chorych, potwierdzili monoklonalne pochodzenie myxoid multifocal liposarcoma. Stwierdzili, że to niezwykłe zjawisko kliniczne może reprezentować wzorzec hematogennego przerzutowania do innych miejsc w tkankach miękkich, przy czym komórki nie są w stanie skolonizować płuc. Niektórzy autorzy podkreślali wpływ na rokowanie niektórych czynników, takich jak adipofilina, dobrze znany marker adipogenezy, który pojawia się we wczesnym etapie procesu różnicowania, być może sugerując, że ML różnicują się poza stadium początkowym, przed przerwaniem pełnego dojrzewania adipocytów. Hoffmann i wsp. zaobserwowali znacząco wyższy poziom adipofiliny w ML o wysokim stopniu zaawansowania niż w ML o niskim stopniu zaawansowania, co sugeruje rolę w progresji choroby. Inne czynniki, które ulegają szczególnej ekspresji w ML to regulator adipogenezy PPARγ oraz CXCR4 (receptor chemokinowy), ulegający nadekspresji w guzach o wysokim stopniu zaawansowania. Nadekspresja p53 w MLs koreluje z gorszą odpowiedzią na chemioterapię. Ekspresję PDGFR-β w MLs stwierdzano częściej w postaciach przerzutowych (zwłaszcza do kości) niż w zmianach zlokalizowanych .
Kwestią problematyczną jest, jaki rodzaj badań obrazowych stosować w trakcie obserwacji MLs w celu wczesnego wykrycia przerzutów pozapłucnych. Niektórzy autorzy donosili o niepowodzeniu zarówno badania PET, jak i badania kości w wykrywaniu przerzutów śluzakowatego liposarcoma. Inne możliwości to CT i MRI całego ciała, które pozostają najbardziej wiarygodnymi narzędziami przesiewowymi. W szczególności MRI całego ciała może ujawnić obecność przerzutów pozapłucnych we wczesnym stadium, kiedy nie są one jeszcze objawowe, bez narażenia na promieniowanie.
9. Wnioski
Nasze badanie potwierdziło, że nieodpowiednie marginesy chirurgiczne w MLs stanowią istotny czynnik ryzyka rozwoju przerzutów () z konsekwentnym negatywnym wpływem na przeżycie całkowite (). Chirurgiczne wycięcie ML powinno być wykonywane w wyspecjalizowanych ośrodkach przez doświadczonych chirurgów zajmujących się mięsakami. Nieodpowiednie leczenie pierwotne częściej prowadzi do wznowy miejscowej i przerzutów (). Wznowy miejscowe zwiększają ryzyko rozwoju przerzutów (), a wystąpienie przerzutów ma bardzo istotny wpływ na całkowite przeżycie (). Grading wpływa na OS () i MFS (). Zaleca się wielodyscyplinarne podejście do ML, rozważając w wybranych przypadkach łączenie chirurgii z radioterapią i/lub chemioterapią. Świadomość wysokiej częstości występowania przerzutów pozapłucnych, szczególnie w obszarach bogatych w tłuszcz, powinna prowadzić do badań klinicznych i obrazowych, takich jak MRI całego ciała, mających na celu wczesne rozpoznanie.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.
Wkład autorów
Francesco Muratori zaprojektował, napisał i zweryfikował badanie. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli, and Rodolfo Capanna contributed to review of the study. Lorenzo Livi i Daniela Greto zweryfikowali wyniki medyczne w zakresie onkologii. Alessandro Franchi zweryfikował wyniki histologiczne i patologiczne. Analizy statystyczne przeprowadzili Leonardo Bettini i Filippo Frenos. Maurizio Scorianz poprawił format graficzny rycin. Wszyscy autorzy zinterpretowali wyniki, dokonali krytycznej korekty manuskryptu i zatwierdzili ostateczną wersję.