Irisin ERKs the Fat

Zwiększenie wydatku energetycznego jest atrakcyjnym podejściem do walki z ogólnoświatową epidemią otyłości i cukrzycy typu 2. Ćwiczenia fizyczne są ważnym elementem dobrego stanu zdrowia i stanowią pierwszą linię terapii dla ludzi z różnymi zaburzeniami metabolicznymi: otyłością, cukrzycą i niealkoholowym stłuszczeniem wątroby. Ostatnie dane wykazały, że ćwiczenia fizyczne, oprócz wykorzystania kalorii do wykonania pracy fizycznej, powodują również wzrost wydatku energetycznego poprzez zwiększenie ilości brązowej tkanki tłuszczowej i brązowienie białej tkanki tłuszczowej (ryc. 1) (1,2). Rzeczywiście, te efekty na brązową tkankę tłuszczową mogą stanowić część długotrwałych korzyści z ćwiczeń.

Ten brązowy tłuszcz, we wszystkich swoich wymiarach, może poprawić cukrzycę typu 2 i zdrowie metaboliczne wydaje się być ustaloną nauką, przynajmniej u zwierząt doświadczalnych (3). Komórki te wyrażają UCP1 i mają wysoką zawartość mitochondriów, rozpraszając w ten sposób energię chemiczną w postaci ciepła. W rzeczywistości, poprawa tolerancji glukozy obserwowana z „brązowieniem” białej tkanki tłuszczowej i powstawaniem „beżowych” lub „brite” komórek może być większa niż oczekiwano wyłącznie od ich wpływu na masę ciała i otyłość (4). Potwierdzona obecność brązowej tkanki tłuszczowej UCP1+ u ludzi zwiększyła zainteresowanie znalezieniem metod i cząsteczek, które mogą zwiększyć wydatek energetyczny poprzez brązowienie komórek beżowej tkanki tłuszczowej (5-7). Kilka polipeptydów, w tym FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP i oreksyna, mają interesujące efekty brązowienia (8-12). Irisin był przedmiotem zainteresowania, ponieważ jest indukowany podczas ćwiczeń u gryzoni i jest przynajmniej częściowo odpowiedzialny za odpowiedź brązowienia obserwowaną w białej tkance tłuszczowej podczas przewlekłych ćwiczeń (2). Polipeptyd macierzysty, FNDC5, jest syntetyzowany jako białko błonowe typu 1, a następnie rozszczepiany i wydzielany do krążenia jako wysoce glikozylowany polipeptyd o masie około 12 kDa. Irisin wydaje się działać preferencyjnie na brązowienie białych złogów tłuszczu, gdy jest podwyższona we krwi otyłych myszy poprzez wektory wirusowe. Koreluje to z poprawą tolerancji glukozy u otyłych myszy. Jeśli chodzi o ludzką iryzynę, jest jasne, że mRNA FNDC5 jest zwiększone w mięśniach szkieletowych w niektórych paradygmatach ćwiczeń, ale nie w innych (2,13,14). Co ciekawe, dwa artykuły donoszą, że ludzcy pacjenci z cukrzycą mają niedobór iryzyny w porównaniu z normalnymi odpowiednikami (15,16). Ponieważ mRNA ludzkiej iryzyny ma kodon startowy AUA w miejscu, gdzie u innych gatunków występuje klasyczny kodon startowy ATG, pojawiła się możliwość, że ludzki gen może nie kodować białka (17), chociaż duża liczba badań mierzących ludzką iryzynę we krwi za pomocą różnych przeciwciał i metod wydaje się zamykać tę kwestię (15,16,18-22).

W tym numerze Zhang i wsp. (23) zajęli się ścieżkami transdukcji sygnału, za pomocą których iryzyna napędza brązowienie białych komórek tłuszczowych. W artykule tym wykorzystano iryzynę ssaków produkowaną w komórkach drożdży i stwierdzono, że jest ona zarówno silnie glikozylowana, jak i biologicznie aktywna, gdy zostanie umieszczona na komórkach 3T3-L1 lub hodowlach pierwotnych z depot pachwinowego szczura. Efekty na komórkach 3T3-L1 są szczególnie imponujące, ponieważ komórki te są ogólnie postrzegane jako bardzo „białe”, lub nie podatne na indukcję mRNA kodującego UCP1 i inne geny termogeniczne. Artykuł pokazuje dość przekonująco, że te efekty brązowienia zależą od aktywacji kaskad sygnalizacyjnych kinazy ERK (extracellular signal-related kinase) i kinazy białkowej p38. Podczas gdy obie te kinazy zostały wcześniej powiązane z termogenicznym działaniem innych czynników na brązową tkankę tłuszczową, w tym agonistów β-adrenergicznych i FGF21, ich rola w działaniu iryzyny nie była znana (11,24,25). Transdukcja sygnału poprzez ERK i p38 zachodzi w ciągu 20 min po dodaniu iryzyny do hodowli komórkowej. Szybka odpowiedź i dowody na to, że iryzyna bezpośrednio wiąże się z błoną komórkową, wskazują na niezidentyfikowany jeszcze receptor iryzyny obecny zarówno w pierwotnych komórkach pachwinowych, jak i komórkach 3T3-L1. Dalsze badania pokażą, jak ekspresja i aktywacja tego receptora jest regulowana w warunkach fizjologicznych (wysiłek fizyczny) i/lub patologicznych (choroby metaboliczne). Co ważne, Zhang i wsp. dalej wykazać, że mutacja jednego z miejsc glikozylacji iryzyny naruszył jego aktywność; czy jest to spowodowane ścisłym wymogiem tych modyfikacji dla (putative) wiązania receptora lub czy wpływają one na składanie białka / rozpuszczalność nie była adresowana.

Ostatni i import, Zhang i wsp. (23) dał iryzynę przez wstrzyknięcie codziennie przez 2 tygodnie i widział silne zmiany w masie ciała, brązowienie tkanek tłuszczowych i poprawy tolerancji glukozy. Podczas gdy te dane są zgodne z naszymi wcześniejszymi badaniami przy użyciu wektorów wirusowych, wykazanie tych efektów przy użyciu stabilnej wersji białka jest bardzo znaczącym krokiem w kierunku ludzkich terapii.

Skalowanie i produkcja białek rekombinowanych w drożdżach jest dobrze ugruntowana, więc ten nowy odczynnik iryzyny będzie bardzo interesujący dla dziedzin cukrzycy, metabolizmu i nauki o ćwiczeniach. Ćwiczenia fizyczne, oczywiście, przynoszą korzyści w innych zaburzeniach wątroby, serca, mięśni i mózgu. Bardzo interesujące będzie zastosowanie tych i innych preparatów iryzyny w modelach innych stanów chorobowych. Identyfikacja receptora iryzyny otworzy również nowe możliwości aktywacji tych obszarów.

• © 2014 by the American Diabetes Association.

.