Abstract
Cukrzycowa kwasica ketonowa (DKA) jest ostrym powikłaniem cukrzycy, zarówno typu I, jak i typu II, a także innych typów z cukrzycą, takich jak cukrzyca ciążowa. Charakteryzuje się stężeniem glukozy we krwi większym niż 250 mg/dl i kwasicą metaboliczną (pH < 7,3 i wodorowęglan w surowicy < 15 mEq/dl) ze zwiększoną luką anionową i obecnością ciał ketonowych we krwi lub moczu. W ramach tej patologii istnieje podgrupa patologii, które charakteryzują się występowaniem bez objawów hiperglikemii, stanowiąc wyzwanie diagnostyczne ze względu na brak głównego objawu patologii i różnorodność ich patofizjologii. W niniejszym artykule przedstawimy 3 przypadki kliniczne o 3 różnych postaciach klinicznych: przypadek DKA w ciąży, przypadek DKA związanej ze stosowaniem inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2) oraz trzeci przypadek związany z sepsą, wraz z przeglądem piśmiennictwa na ten temat.
1. Wprowadzenie
Cukrzycowa kwasica ketonowa jest ostrym powikłaniem cukrzycy. Rozpoznaje się ją na podstawie wyników badań laboratoryjnych wykazujących kwasicę metaboliczną ze zwiększoną luką oraz dowodów na obecność ciał ketonowych we krwi lub moczu. Najczęściej występuje z hiperglikemią. Prezentacja kliniczna tej patologii jest zróżnicowana, od bólu brzucha do pogorszenia czucia i śpiączki .
Patofizjologia hiperglikemii w cukrzycowej kwasicy ketonowej ma 3 podstawy: wzrost glukoneogenezy, wzrost glikogenolizy i zmniejszenie obwodowego wychwytu glukozy z powodu zmniejszenia działania insuliny w receptorach lub zmniejszenia poziomu insuliny . Uniemożliwia to transport glukozy do wnętrza komórek i wykorzystanie jej jako paliwa metabolicznego. Z drugiej strony, następuje wzrost lipolizy i kwasy tłuszczowe zaczynają być wykorzystywane w wątrobie, gdzie są metabolizowane do ciał ketonowych, które mogą być wchłaniane przez większość komórek.
Cukrzycowa kwasica ketonowa jest zdefiniowana przez obecność stężenia glukozy we krwi większe niż 250 mg/dl, będąc to główne ustalenia, związane z kwasicy metabolicznej (pH < 7,3 i wodorowęglan w surowicy < 15 mEq/dl) ze zwiększoną lukę anionową i obecność ciał ketonowych we krwi i / lub moczu . Istnieją różne formy prezentacji, które różnią się od typowej prezentacji opisywanej w literaturze, np. przypadek normoglikemicznej cukrzycowej kwasicy ketonowej. Patologia ta została po raz pierwszy opisana przez Munro w 1973 roku, ale w swojej pracy badał on pacjentów ze stężeniem glukozy we krwi poniżej 300mg/dl. Obecnie definicja jest zgodna z poziomem glukozy we krwi poniżej 250mg/dl. 6% pacjentów wykazuje poziom glukozy we krwi poniżej 300 mg/dl, a około 1% pacjentów wykazuje poziom poniżej 180 mg/dl. Najczęstsze przyczyny to podawanie insuliny w drodze do szpitala i na czczo. Rozpoznanie i leczenie tej patologii wymaga głębokiej wiedzy patofizjologicznej, ponieważ może być ona wywołana przez różne czynniki etiologiczne. W niniejszym przeglądzie przedstawimy 3 zupełnie różne przypadki normoglikemicznej cukrzycowej kwasicy ketonowej.
2. Przypadek kliniczny 1
22-letnia kobieta z cukrzycą w wywiadzie (rozpoznaną w wieku 7 lat), leczona insuliną glargine i dobrze przestrzegająca zasad leczenia, z niedoczynnością tarczycy i 2 wcześniejszymi przyjęciami na oddział intensywnej terapii z powodu cukrzycowej kwasicy ketonowej, w których stężenie glukozy we krwi było większe niż 300 mg/dl.
Pacjentka zgłosiła się na konsultację z powodu wymiotów i bólu brzucha po 12 godzinach od zachorowania. W badaniu fizykalnym stwierdzono rozdęty brzuch z rozsianą bolesnością, bez cech podrażnienia otrzewnej. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały następujące wartości: pH: 7,25; wodorowęglany: 10 mEq/dL; BE: -14,9; glukoza we krwi: 153 mg/dL oraz dodatnia ketonemia. Wyniki badań laboratoryjnych przy przyjęciu do szpitala przedstawiono w tabeli 1. Po rozpoznaniu normoglikemicznej cukrzycowej kwasicy ketonowej, w związku ze zmianami cyklu miesiączkowego i w celu zbadania czynnika wyzwalającego, zlecono oznaczenie stężenia podjednostki beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej: 98,928 IU/L. Wykonano przezpochwowe badanie ultrasonograficzne, które wykazało obecność worka ciążowego z zarodkiem w środku. Reanimację rozpoczęto od pozajelitowego podawania krystaloidów w ilości 250 ml/h w ciągu 24 godzin. Przeplatano je izotonicznymi roztworami soli fizjologicznej i roztworami polielektrolitów. Całkowity dochód wynosi 7000 ml / 24 godz. Objętość moczu wynosi 2750 ml / 24 hs. Dodatnie saldo wynosi 4250 ml/24 hs. Rozpoczęto ciągły wlew insuliny, zgodnie z opisem w literaturze (otrzymując łącznie 100 j. w ciągu 48 godz.). Wykazano postęp w postaci poprawy stanu klinicznego i monitorowania laboratoryjnego co 8 godzin: pH 7,47; wodorowęglany 22 mEq/dl przy stężeniu glukozy w normie (< 200 mg/dl). Przywrócono zwykłą dawkę insuliny glargine i pacjentkę wypisano.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. przypadek kliniczny 2
Pięćdziesięcioletnia kobieta, była palaczka, z nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią, rakiem piersi po stronie lewej, który wymagał chemioterapii, radioterapii i operacji, niedoczynnością tarczycy oraz cukrzycą typu II, leczona jest dapagliflozyną w dawce 10 mg/dobę, metforminą w dawce 1000 mg co 12 godzin oraz insuliną NPH w dawce 40 i 60 j. Pacjentka zgłosiła się na konsultację z powodu bólów brzucha, biegunki i gorączki. Przy przyjęciu chory był czujny, tachypatyczny, z rozlanym bólem brzucha bez cech podrażnienia otrzewnej. Zlecono wykonanie USG jamy brzusznej, które wykazało pęcherzyk żółciowy z licznymi kamieniami żółciowymi. Pełne wyniki badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 1. W związku z leukocytozą, ostrą niewydolnością nerek i ciężką kwasicą metaboliczną chory został przyjęty na oddział intensywnej terapii z rozpoznaniem sepsy. Ze względu na obecność kwasicy metabolicznej z luką 32 zlecono wykonanie testu na obecność ketonemii. Wynik był dodatni i u pacjenta rozpoznano cukrzycową kwasicę ketonową z euglikemią.
Po rozpoczęciu leczenia pompą do ciągłego wlewu insuliny i podawaniu wody, pacjent został wypisany ze szpitala po 5 dniach.
4. Przypadek kliniczny 3
74-letni mężczyzna z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie, cukrzycą nieinsulinozależną leczoną doustnymi lekami hipoglikemizującymi, kardiopatią niedokrwienną z założonym stentem, przewlekłą niewydolnością nerek bez moczu oraz kryptogenną marskością wątroby wymagał przeszczepienia wątroby, a następnie przebył zakrzepicę żyły wrotnej wymagającą antykoagulacji. Pacjent zgłosił się na konsultację po 3 dniach oddawania płynnych stolców z wymiotami. Zaprzeczał występowaniu skoków gorączki i w tym dniu zgłosił się na oddział ratunkowy tej placówki, na który został przyjęty w stanie czuwania, z AT: 130/64, częstością akcji serca: 108 uderzeń na minutę, a SO2: 97% na powietrzu w pomieszczeniu. W badaniu przedmiotowym chory był czujny, tachypatyczny, z suchymi błonami śluzowymi. Wyniki badań laboratoryjnych przy przyjęciu przedstawiono w tabeli 1. Zlecono wykonanie testu na ketonemię, którego wynik był dodatni. Obraz kliniczny zinterpretowano jako odwodnienie wtórne do strat w przewodzie pokarmowym i euglikemiczną cukrzycową kwasicę ketonową. Rozpoczęto reanimację, stosując krystaloidy, pompę do ciągłego wlewu insuliny oraz dożylne podawanie wodorowęglanów. Po 48 godzinach chory spełniał kryteria ustąpienia DKA.
5. Dyskusja
Euglikemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa stanowi wyzwanie diagnostyczne dla lekarzy leczących, ponieważ nie występuje w niej hiperglikemia. Z drugiej strony istnieje wiele przyczyn kwasicy metabolicznej u pacjentów w oddziale intensywnej terapii, choć analizując lukę, kwasica metaboliczna o wysokiej luce jest rzadsza niż kwasica hiperchloremiczna. Dlatego znajomość tej patologii jest kluczowa w leczeniu pacjentów z cukrzycą. Ponadto czynniki wyzwalające są zróżnicowane, a w niniejszej pracy przedstawiono 3 przypadki z dwoma różnymi przyczynami patofizjologicznymi.
Patologia ta jest wyzwalana przez wiele przyczyn (tab. 2). Następujące mechanizmy patofizjologiczne są wspólne dla wszystkich przyczyn: zmniejszenie działania lub wydzielania insuliny ze zmniejszeniem całkowitego wychwytu glukozy na poziomie komórkowym, zwiększenie produkcji hormonów kontrregulacyjnych oraz zmniejszenie produkcji glukozy przez wątrobę lub zwiększenie wydalania glukozy z moczem .
Posiłek
Stosowanie insuliny przed przyjęciem do szpitala
Ciąża
Stosowanie SGLT-.2
Cocaine abuse
Pancreatitis
Cirrhosis
Use of insulin pump
Sepsis
Pierwszy przypadek dotyczy pacjentki z cukrzycą, która jest w ciąży. Powód, dla którego normalna ciąża zwiększa stężenie glukozy we krwi, opiera się na postępującej oporności na insulinę, która normalnie występuje. Oporność ta wyjaśnia również zaostrzenie cukrzycy pregestacyjnej w czasie ciąży. Insulina egzogenna traci swoje działanie wraz z postępem ciąży. Efekty te przypisuje się niszczeniu insuliny przez nerki oraz działaniu insulinaz łożyskowych.
Na początku ciąży insulina zachowuje swoją aktywność, a jej stężenie wzrasta z powodu hiperplazji komórek Beta wysepek trzustkowych, indukowanej dużymi stężeniami steroidów łożyskowych. W wyniku tych zmian dochodzi do obniżenia glikemii na czczo. Głównym działaniem insuliny w organizmie jest umożliwienie magazynowania substratów odżywczych w celu zaspokojenia potrzeb energetycznych. Dostarczanie pokarmu jest przerywane, natomiast pobieranie energii jest stałe, skąd wynika potrzeba jej magazynowania. Organizm matki magazynuje energię w postaci glukozy i tłuszczów. Ponadto ludzka gonadotropina kosmówkowa powoduje wymioty, co powoduje czczo, odwodnienie i kwasicę metaboliczną .
Jak ciąża postępuje, aktywność zwykłych hormonów kontrregulacyjnych, takich jak ludzki laktogen łożyskowy, który jest syntetyzowany przez trofoblast i uwalniany do krążenia, zmniejsza wrażliwość matki na insulinę, zwiększając poposiłkowe stężenie glukozy we krwi. Progesteron zmniejsza motorykę przewodu pokarmowego, zwiększając wchłanianie glukozy. Ponadto dochodzi do zmniejszenia wrażliwości na insulinę, szczególnie w trzecim trymestrze, spowodowanego zmianami hormonalnymi zachodzącymi w czasie ciąży, takimi jak wzrost estrogenów, progestagenów, ludzkiego laktogenu łożyskowego oraz wydzielania TNF-α. Wszystkie te mechanizmy indukują hiperglikemię w ciąży. Z drugiej strony, łożysko i płód wchłaniają duże ilości glukozy, obniżając jej stężenie we krwi na czczo. Prowadzi to do zwiększenia wydzielania matczynych kwasów tłuszczowych i ich późniejszego metabolizowania do ciał ketonowych .
Pod koniec ciąży płód gwałtownie zwiększa swój metabolizm oparty na glukozie i akcentuje swój proces anaboliczny poprzez wzrost. Z drugiej strony, metabolizm matki wchodzi w proces kataboliczny, aby wysłać całą glukozę do płodu przez łożysko, używając tłuszczu jako podstawowego paliwa. U chorego na cukrzycę spadek spożycia insuliny głęboko wpływa na ogólną przemianę materii, szczególnie na poziomie wątroby, mięśni i tkanki tłuszczowej, które są istotnymi punktami działania insuliny. Brak tego hormonu powoduje zaburzenie homeostazy. Poziom glukozy, wolnych kwasów tłuszczowych i ketonów w osoczu wzrasta do ekstremalnych wartości, niebezpiecznie spada pH i wodorowęglan w osoczu, następuje wyraźna utrata tkanki tłuszczowej i masy ciała. Jeśli poziom insuliny nie zostanie przywrócony, przypadek ten może prowadzić do śmierci.
Wreszcie, alkaloza oddechowa, która występuje w czasie ciąży zwiększa wydalanie wodorowęglanów z moczem, zmniejszając zdolność do buforowania zmian pH spowodowanych wzrostem produkcji ketonów w organizmie. Prowadzi to do euglikemicznej cukrzycowej kwasicy ketonowej w ciąży.
Częstość występowania cukrzycowej kwasicy ketonowej u wszystkich ciężarnych kobiet z cukrzycą waha się od 0,5 do 3%, częściej występuje u pacjentek z cukrzycą typu I. Coraz częściej jednak spotyka się pacjentki z cukrzycą typu II i cukrzycą ciążową. W badaniu unicentrycznym, w którym przeanalizowano 223 000 porodów, 14 532 (6,5%) było powikłanych cukrzycą, tylko 33 pacjentki prezentowały 40 epizodów cukrzycowej kwasicy ketonowej ze średnim stężeniem glukozy we krwi 380 mg/dl przy przyjęciu, podczas gdy tylko 3 przypadki prezentowały euglikemiczną cukrzycową kwasicę ketonową. Różne przypadki euglikemicznej cukrzycowej kwasicy ketonowej w ciąży, ich wstępne rozpoznanie i obraz kliniczny przeanalizowano w tabeli 3. W przeciwieństwie do większości przypadków opisywanych w literaturze, u naszej pacjentki DKA wystąpiła w pierwszym trymestrze ciąży.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Złośliwy wpływ kwasicy ketonowej na płód jest spowodowany przenikaniem ciał ketonowych i glukozy przez barierę łożyskową, odwodnieniem, które prowadzi do zmniejszenia perfuzji łożyskowej i zaburzeń równowagi elektrolitowej. Kwasica płodowa spowodowana jest hiperglikemią, która prowadzi do diurezy osmotycznej i zubożenia objętości wewnątrznaczyniowej płodu. Hiperinsulinemia płodu zwiększa pobór tlenu. Spadek stężenia 2,3-DPG zwiększa powinowactwo tlenu do hemoglobiny, zmniejszając ilość tlenu dostępnego dla płodu i generując niedotlenienie. Zaburzenia elektrolitowe mogą nie tylko generować arytmię u matki z następowym spadkiem perfuzji łożyskowej, ale także generować arytmię u płodu i ryzyko zatrzymania krążenia i oddychania. Mimo że nie ma badań pokazujących długoterminowe konsekwencje dla płodów urodzonych żywych, obserwowano zmiany neurorozwojowe. W przeciwieństwie do innych powikłań ciąży, pośpieszny poród z DKA byłby szkodliwy dla płodu. Dlatego zaleca się w pierwszej kolejności stabilizację stanu matki. Niektóre badania podają, że śmiertelność płodu u chorych z DKA może sięgać 9%, a śmiertelność okołoporodowa wynosi od 9 do 35%. Są jednak również autorzy, którzy twierdzą, że kwasica ketonowa nie wiąże się z większą śmiertelnością w pierwszym trymestrze, ani z większym odsetkiem wad rozwojowych. Główny trzon leczenia nie różni się od leczenia hiperglikemicznej kwasicy ketonowej, czyli nawodnienia i podawania insuliny. Różnica polega na tym, że w celu utrzymania stężenia glukozy we krwi, ilość podawanej glukozy musi być większa, a w przypadku pacjentek w ciąży należy zadbać o utrzymanie stężenia glukozy we krwi odpowiedniego dla dobrostanu płodu. Istnieją dowody w literaturze wskazujące, że wartość 250 mg/dl (Baha M. 2014) lub wartości pomiędzy 100 a 150 mg/dl pozwoliłyby to osiągnąć .
Drugi przypadek związany jest ze stosowaniem inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT-2). Częstość występowania cukrzycowej kwasicy ketonowej u pacjentów leczonych inhibitorami SGLT-2 waha się od 0,16 do 0,76 przypadków na 1000 pacjentów rocznie. W przeglądzie piśmiennictwa stwierdzono 46 przypadków cukrzycowej kwasicy ketonowej związanej ze stosowaniem SGLT-2, w 70% przypadków kwasica miała charakter euglikemiczny. Główny mechanizm działania polega na hamowaniu wychwytu glukozy w kanalikach proksymalnych, co powoduje zwiększenie glikozurii. Ponadto inhibitory SGLT-2 znacząco zwiększają stężenie glukagonu w osoczu poprzez zmniejszenie parakrynnego hamowania insuliny i prawdopodobnie w wyniku hamowania transportu glukozy do komórek α trzustki przez SGLT-2. Jednocześnie zmniejszają one eliminację 3-hydroksymaślanu i acetooctanu na poziomie nerek. Ponadto, gdy stężenie glukozy we krwi spada, pacjenci leczeni insuliną zmniejszają jej podawanie. Przeważa więc kontrregulacyjne działanie hormonów, co powoduje mniejsze hamowanie lipolizy i lipogenezy, a tym samym wywołuje euglikemiczną kwasicę ketonową. Opisy przypadków obejmują 3 leki z klasy gliflozin: Dapagliflozin , Canagliflozin , i Empagliflozin .
Ostatni przypadek dotyczy pacjenta z cukrzycową kwasicą ketonową związaną z odwodnieniem. W czasie postu, kiedy zużywany jest glikogen wątrobowy, nie ma źródła uwalniania glukozy do krwiobiegu, natomiast nasila się lipoliza i wytwarzanie ciał ketonowych. Odwodnienie jest również czynnikiem, który przyczynia się do rozwoju euglikemii .
Luethi i wsp. analizowali poziom glukozy we krwi, gazy we krwi tętniczej oraz ketonemię i ketonurię u 60 krytycznie chorych pacjentów. U 63% pacjentów rozwinęła się w pewnym stopniu ketonemia (stężenie β-hydroksymasłowego większe niż 0,6 mmol/l). U 12% pacjentów była ona ciężka (powyżej 3 mmol/L), a u 33% rozwinęła się ketonuria (która była ciężka tylko u 2% pacjentów). Częstość występowania ketozy była taka sama u osób, u których wystąpiły skoki glukozy większe niż 180 mg/dl, jak i u tych, u których ich nie było. Interesujące jest to, że w tym badaniu tylko u 2 pacjentów z 60 rozwinęła się kwasica ketonowa na podstawie kryteriów ustalonych przez Joint British Diabetes Society i u żadnego z nich nie rozwinęła się na podstawie kryteriów ADA .
Wreszcie, inną możliwą przyczyną euglikemicznej kwasicy ketonowej jest podanie insuliny przed przyjęciem do szpitala. Inne przyczyny to zmiany w trzustce powstałe podczas zapalenia trzustki w wyniku spożycia alkoholu, związane z postem wymaganym przez ten stan, co tłumaczyłoby rozwój euglikemicznej kwasicy ketonowej. Ponadto nadużywanie kokainy powoduje wzrost wydzielania kortyzolu i noradrenaliny przez nadnercza, oprócz anoreksygennego działania tego leku, które prowadzi do poszczenia .
6. Wnioski
Euglikemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa jest wyzwaniem diagnostycznym, nie tylko ze względu na brak najważniejszego objawu, jakim jest hiperglikemia, ale również ze względu na jej różnorodne czynniki wywołujące. Znajomość różnych kontekstów, w których może ona wystąpić, pozwoli nam podejrzewać euglikemiczną cukrzycową kwasicę ketonową i rozpocząć szybkie i adekwatne leczenie przyczyny ją wywołującej, a także agresywne nawodnienie, homeostazę glukozy poprzez podawanie insuliny oraz wyrównanie zaburzeń elektrolitowych. Opóźnienie prowadzi do poważnych powikłań zarówno u płodu (w przypadku cukrzycy ciążowej), jak i u pacjentki, zwiększając wewnątrzszpitalną chorobowość i śmiertelność.
Konflikty interesów
Autorzy deklarują, że nie mają konfliktów interesów.
.