Dowody pozytywnej selekcji działającej w locus ludzkiego receptora dopaminowego D4 genu

Wyniki i dyskusja

Zestawy primerów zostały wybrane do amplifikacji czterech eksonów genu DRD4 o wysokiej zawartości GC (1), jak również przylegającego regionu promotora i węzłów splice (ryc. 1). Wstępne resekwencjonowanie całego promotora i regionu kodującego genu DRD4 od 20 probantów ADHD (dane nie pokazane) ujawniło szereg polimorfizmów zgłoszonych wcześniej. Polimorfizmy te obejmowały dwa polimorfizmy insercyjne/delecyjne, jeden w regionie promotora (4,3 kb przed VNTR; ref. 18 i 19) i jeden w eksonie 1 (2,7 kb przed VNTR; ref. 20; patrz ryc. 1). Ponadto odkryto szereg nowych kodujących SNP w eksonie 3 VNTR (2), jak również dwa wcześniej nienotowane SNP w intronie 3, oddalone od siebie o 20 nt i ≈350 bp w dół od centrum VNTR (Ryc. 1). Biorąc pod uwagę wysoki poziom polimorfizmu VNTR zidentyfikowany w tej początkowej próbie, przeprowadzono bardziej rozległe resekwencjonowanie PCR 600 alleli eksonu 3 VNTR, uzyskanych z próby populacji światowej (ref. 3 i 17; Tabela 1; Ryc. 2). Próba ta zawierała osobników reprezentujących większość głównych pochodzeń geograficznych (patrz Metody). Większość osobników była heterozygotami, a dwa alleliczne produkty PCR mogły być rozdzielone przez elektroforezę żelową przed sekwencjonowaniem, zapewniając jednoznaczne haplotypy. W sumie, przebadaliśmy ponad 450,000 bp genomowego DNA i 2968 powtórzeń 48-bp.

W 600 zsekwencjonowanych chromosomach znaleziono 56 różnych haplotypów (Tabela 1). Te haplotypy składały się z 35 odrębnych 48-bp motywów wariantowych (ryc. 2), z których 19 zostało zgłoszonych wcześniej (oznaczonych α-ξ na ryc. 2; ref. 2). Proponujemy, aby te 48-bp motywy wariantowe DRD4 otrzymały numery, jak pokazano, zamiast liter używanych poprzednio (2), ponieważ nie ma wystarczającej liczby znaków w alfabecie greckim. Proponujemy, aby warianty eksonu 3 DRD4 były oznaczone w przedstawionym formacie, tj. najczęstszy allel 4R jest oznaczony jako 4R(1-2-3-4), itd.

Celowo nadpróbkowaliśmy allele inne niż 4R w przybliżeniu 2-krotnie, ponieważ niewiele zmienności sekwencji zostało odkrytych we wspólnym allelu 4R (Tabela 1), mimo że stanowi on 65% światowej częstotliwości populacji (3, 17). Większość haplotypów w tej próbie (85,7%) występowała z częstością mniejszą niż 1% (Tabela 1). Patrząc na różnorodność nukleotydową wśród wariantów określonych przez ich numer VNTR, wspólne allele 2R, 4R i 7R wykazują najmniejszą różnorodność, z 78,2, 95,2 i 88,9% alleli reprezentowanych odpowiednio przez najczęstsze haplotypy 2R(1-4), 4R(1-2-3-4) i 7R(1-2-6-5-2-5-4) (Tabela 1). Z kolei allele 3R, 5R, 6R i 8R są rzadsze, ale mają proporcjonalnie więcej wariantów (Tabela 1). Ten niezwykły wzór różnorodności alleli wyraźnie nie jest prostym efektem długości, tj. dłuższe allele mają większą różnorodność. Zaobserwowano wiele rzadkich haplotypów specyficznych dla danej populacji. Przykłady obejmują haplotyp 2R(30-4) znaleziony tylko w próbce Surui (Ameryka Południowa) i haplotyp 5R(1-3-2-3-4) znaleziony tylko w próbce Han Chinese (Azja) (Tabela 1 i ryc. 2).

Wzór zmienności nukleotydów obserwowany w haplotypach VNTR nie jest przypadkowy (ryc. 2). Większość wariantów sekwencji DNA zmienia sekwencję aminokwasów, czasami dość drastycznie (np. Gln na Pro; ryc. 2). Chociaż wiele z tych wariantów to powiązane ze sobą zdarzenia mutacyjne (poniżej), można uwzględnić te zależności w obliczaniu Ka/Ks (stosunek liczby zamian aminokwasów na miejsce podzielony przez szacunkową liczbę zmian synonimicznych). Wartości Ka/Ks większe niż 1 są zwykle uważane za rygorystyczny wskaźnik pozytywnej selekcji w obserwowanym segmencie DNA (22, 23). Dla sekwencji powtórzeń tandemowych można wnioskować o wielu założonych zależnościach, a co za tym idzie można obliczyć różne współczynniki Ka/Ks. Jednak dla wszystkich zakładanych zależności wariantów DRD4, Ka/Ks > 1. Na przykład, zakładając, że najliczniejsze motywy 1-6-wariantowe (Rys. 2) mają wspólne pochodzenie i że różnorodność została wygenerowana zarówno przez mutacje, jak i rekombinację (poniżej), uzyskuje się wartość Ka/Ks równą 3. Rozszerzenie tej analizy w celu uwzględnienia dywergencji międzygatunkowej (potężna metoda poprawy tych obliczeń) nie jest możliwe z powodu szybkiego generowania de novo zmienności w tym VNTR w liniach naczelnych (28).

Standardowe podejścia do określania ewolucyjnych relacji między tymi haplotypami nie mają zastosowania z powodu powtarzalnej natury sekwencji DNA (23). W oparciu o obserwowane sekwencje DNA i ich warianty nukleotydowe można jednak zaproponować proste pochodzenie dla większości tych haplotypów (Ryc. 3; Tabela 1). Jednoetapowe rekombinacje/mutacje pomiędzy najczęściej występującymi allelami mogą odpowiadać za prawie całą obserwowaną zmienność alleli 2R-6R. Ryc. 3 jest uproszczonym schematem proponowanych najczęstszych zdarzeń rekombinacyjnych. Chociaż nie można określić wnioskowanej sekwencji nukleotydowej przodka DRD4, wydaje się, że wszystkie allele w danym gatunku naczelnych pochodzą od stosunkowo niedawnego wspólnego przodka (28). Najbardziej rozpowszechniony allel 4R jest proponowany jako ludzki allel progenitorowy, w oparciu o (i) ograniczone dane sekwencji zgłoszone dla alleli 4R DRD4 u naczelnych (28), (ii) niższy poziom LD dla polimorfizmów otaczających ten allel (omówiony poniżej) i (iii) układy motywów sekwencji alleli innych niż 4R. Nierówna rekombinacja pomiędzy dwoma allelami 4R(1-2-3-4) spowodowałaby powstanie obserwowanych wspólnych alleli 2R-6R (Ryc. 3). Pozycja krzyżowania determinuje powstaj±c± sekwencję. Na przykład, najczęstsze allele 3R(1-7-4) i 3R(1-2-4) różnią się jedynie pozycją krzyżowania w obrębie lub po drugim powtórzeniu (Ryc. 3; Tabela 1). Tak więc, znana wysoka częstotliwość nierównej rekombinacji między powtórzeniami tandemowymi (29) może odpowiadać za większość obserwowanej różnorodności genu DRD4.

In addition to unequal crossovers, single point mutations are evident in this population sample (Table 1 and Fig. 2). Na przykład, z jednym wyjątkiem wszystkie allele 2R na całym świecie mają sekwencję 2R(1-4) (Tabela 1). Wszystkie 12 alleli 2R resekwencjonowanych z DNA Surui (Ameryka Południowa) zawierało pojedynczą mutację punktową, allel 2R(30-4) (Tabela 1 i Ryc. 2). Ta mutacja, zmiana C na T w pierwszym powtórzeniu, nie zmienia sekwencji aminokwasowej i prawdopodobnie ma niedawne (mniej niż 10,000-20,000 lat) pochodzenie (24).

W przeciwieństwie do tego, tworzenie obserwowanych alleli 7R i wyższych nie może być wyjaśnione przez proste jednoetapowe zdarzenia rekombinacji/mutacji z haplotypu 4R(1-2-3-4) (Ryc. 3). Powstanie allelu 7R z najbardziej rozpowszechnionego allelu 4R wymagałoby co najmniej jednej rekombinacji i sześciu mutacji. Nawet dopuszczaj±c bardziej skomplikowane zdarzenia konwersji genów, wiele kroków o niskim prawdopodobieństwie jest potrzebnych do przekształcenia allelu 4R w allel 7R (Ryc. 3). Na przykład, centralny pięciowariantowy motyw znajdujący się we wspólnym haplotypie 7R(1-2-6-5-2-5-4) może powstać w wyniku rekombinacji pomiędzy dwoma allelami 4R. Rekombinacja pomiędzy końcowym czterowariantowym motywem jednego allelu 4R i początkowym jednowariantowym motywem drugiego allelu 4R dałaby haplotyp 7R(1-2-3-5-2-3-4) (Rys. 2). Trzy dodatkowe mutacje każdego z dwóch trójwariantnych motywów w tym przypuszczalnym haplotypie 7R są wymagane do wytworzenia obecnego haplotypu 7R(1-2-6-5-2-5-4). Cztery z tych sześciu zmian nukleotydów są nonsynonimiczne, zmieniając sekwencję aminokwasów (Ser na Gly, Gln na Pro, Ala na Pro i Ser na Gly; Fig. 2). Chociaż konwersja genu, a nie mutacja, mogłaby zostać zaproponowana jako mechanizm „wstawiania” tych zmian nukleotydów w hipotetycznym allelu 7R(1-2-3-5-2-3-4), dwa mało prawdopodobne zdarzenia, jedno obejmujące konwersję genu allelu 7R-7R, byłyby konieczne (ryc. 2 i 3).

Żaden z tych przypuszczalnych „pośrednich” haplotypów 7R nie został zaobserwowany w tej światowej próbie populacji. Nasza próbka zawierała 47 alleli 7R sekwencjonowanych od osób pochodzenia afrykańskiego, które uważane są za zawierające populacje o największej różnorodności genetycznej i wieku (24). Jest więc mało prawdopodobne, że pośrednie haplotypy 7R występują z dużą częstotliwością. Nie jest jednak naszym zamiarem proponowanie konkretnego pochodzenia allelu DRD4 7R. Chcemy raczej podkreślić, że w oparciu o analizę sekwencji DNA, allel DRD4 7R wydaje się dość odmienny od powszechnie występujących alleli 2R-6R. Nie można określić, czy pochodzenie allelu DRD4 7R było pojedynczym, wysoce nieprawdopodobnym zdarzeniem lub serią nieprawdopodobnych zdarzeń (ryc. 3).

Bez względu na mechanizm pochodzenia allelu DRD4 7R, jest on wyraźnie zdolny do uczestniczenia w zdarzeniach rekombinacyjnych z innymi allelami. Większość obserwowanych rzadkich haplotypów 7R wydaje się być zdarzeniami rekombinacyjnymi, głównie ze wspólnym allelem 4R(1-2-3-4) (Tabela 1). Na przykład, haplotyp 7R(1-2-6-5-2-3-4) wydaje się być rekombinacją pomiędzy allelem 4R(1-2-3-4) a allelem 7R(1-2-6-5-2-5-4) (Tabela 1 i Ryc. 2). To pochodzenie zostało potwierdzone przez analizę SNPs poza regionem rekombinacji (patrz poniżej). Ponadto pochodzenie niektórych rzadkich alleli 5R i 6R oraz wszystkich alleli 8R i wyższych może być wyjaśnione przez rekombinacje z udziałem allelu 7R, ponieważ zawierają one sześciowariantowy motyw unikalny dla allelu 7R (ryc. 2 i tabela 1). Wiele z tych 8R i wyższych alleli wydaje się jednak mieć bardziej skomplikowane pochodzenie oparte na analizie sekwencji DNA (Tabela 1 i Ryc. 2).

Ten model (Ryc. 3) wyjaśnia widoczną anomalię w obserwowanej różnorodności haplotypów zauważoną powyżej (Tabela 1), gdzie najbardziej obfity (i starożytny, patrz poniżej) allel 4R ma najniższą różnorodność nukleotydów. Jeśli rekombinacja jest dominującym generatorem różnorodności, to przewiduje się, że większość przypadków rekombinacji 4R-4R ma niezmienioną sekwencję nukleotydów. O takich zdarzeniach można wnioskować jedynie na podstawie rekombinacji markerów zewnętrznych. Tylko w przypadku rekombinacji pozarejestrowych powstają nowe warianty sekwencji (i długości) nukleotydów (ryc. 3). Obserwowany wzór różnorodności haplotypów jest zgodny z dominującym systemem „2-allele” (4R i 7R), z większością rzadszych wariantów generowanych przez rekombinację z tych dwóch haplotypów (ryc. 3).

Nietypowa natura organizacji sekwencji allelu DRD4 7R, sugerująca, że powstała jako rzadkie zdarzenie mutacyjne, doprowadziła nas do określenia, czy różnice w LD istnieją między allelami 4R i 7R. Haplotypy dwóch sąsiadujących intronowych SNP (G/A-G/C; Ryc. 1) mogły być określone bezpośrednio, ponieważ były one obecne w tym samym produkcie PCR użytym do amplifikacji 48-bpVNTR. Stwierdzono silne LD między parą A-C SNP a allelem 7R (ryc. 3). Dziewięćdziesiąt siedem procent alleli 7R było związanych z parą A-C SNP (66 z 68 badanych). Dwa allele 7R związane z G-G SNPs były rekombinowanymi haplotypami 7R-4R, jak określono pierwotnie z analizy sekwencji DNA (powyżej). Natomiast zarówno para G-G, jak i A-C SNP są związane z allelami DRD4 4R (487 badanych alleli). Jednak para G-G jest najczęstsza, stanowiąc 86,1% próbki afrykańskiej, ale do 98,6% naszej próbki azjatyckiej.

Wszystkie afrykańskie allele 7R były związane z haplotypami A-C, podczas gdy tylko 13,9% afrykańskich alleli 4R było związanych z haplotypem A-C. Analiza sekwencji DNA kilku próbek szympansów i bonobo (dane nie pokazane) wskazuje, że para G-G SNP jest prawdopodobnie sekwencją ancestralną (ryc. 3). Tak więc wydaje się, że oryginalny allel DRD4 7R powstał na tym rzadszym tle A-C SNP. Próbka 73 alleli 2R, 3R, 5R i 6R wykazała w przybliżeniu równą asocjację z SNP G-G i A-C, co jest zgodne z ich proponowanym rekombinacyjnym pochodzeniem zarówno od alleli 4R, jak i 7R (ryc. 3). Co ciekawe, wszystkie 26 przebadanych azjatyckich próbek z allelami 2R wykazało asocjację z A-C SNPs, sugerując ich pochodzenie z rekombinacji obejmującej allele 7R (ryc. 3).

Podobne wyniki uzyskano dla bardziej odległych polimorfizmów promotora i insercji/delecji eksonu 1 (ryc. 1). W tym przypadku asocjacja została wywnioskowana pośrednio z danych uzyskanych dla naszych wcześniejszych badań populacyjnych (3, 17) i analizy PCR podzbioru osób użytych w tym badaniu. Dla 40 próbek, w których rodzicielskie DNA było również dostępne i mogło być genotypowane dla tych markerów, faza mogła być wywnioskowana bezpośrednio. Zaobserwowano silny związek między długim (zduplikowanym) polimorfizmem promotora L1 (ryc. 1) a allelem 7R (ryc. 3), przy czym 90,8% alleli 7R było związanych z L1 (607 analizowanych alleli). Natomiast polimorfizm L1 jest sprzężony tylko z 61,9% alleli 4R (2,102 analizowanych alleli). Chociaż zaobserwowano zmienność specyficzną dla populacji (na przykład więcej sprzężeń L1-4R w populacjach chińskich niż afrykańskich), wykryto niewielkie ogólne powiązanie L1-4R (ryc. 3). Bliższy polimorfizm L2 w eksonie 1 (ryc. 1) był związany z 93,4% alleli 7R i 86,4% alleli 4R, względna różnica podobna do tej obserwowanej dla asocjacji L1-7R i L1-4R. Polimorfizm L2/S2 znajduje się jednak w regionie kodującym, a selektywne ograniczenia mogą również wpływać na częstotliwość alleli (30).

Standardowe metody szacowania czasu koalescencji dla tych alleli nie mają zastosowania, biorąc pod uwagę powtarzalny charakter regionu i wysoką częstotliwość rekombinacji. Jednak obliczenia wieku alleli oparte na stosunkowo wysokiej światowej częstotliwości populacji alleli DRD4 4R i 7R sugerują, że te allele są starożytne (>300 000 lat; ref. 25 i 26; patrz Metody). Z drugiej strony, obliczenia wieku alleli oparte na obserwowanej zmienności wewnątrzallelicznej (ref. 26 i 27; patrz Metody) sugerują, że allel 7R jest 5-10-krotnie „młodszy” (30 000-50 000 lat). Tak duże rozbieżności między wiekami alleli obliczonymi za pomocą tych dwóch metod są zwykle traktowane jako dowód, że selekcja zwiększyła częstość alleli do poziomu wyższego niż oczekiwany przez losowy dryf genetyczny (26). Na wartości bezwzględne tych szacunków ogromny wpływ mają założenia przyjęte do ich obliczeń, na przykład zakładana częstotliwość rekombinacji (26). Użyliśmy konserwatywnych szacunków częstotliwości rekombinacji opartych na średniej obserwowanej dla końcowych 20 megabaz 11p (31). Biorąc pod uwagę obserwowaną wysoką rekombinację w tym locus (Tabela 1 i Ryc. 3), jest prawdopodobne, że rzeczywisty wiek allelu 7R jest jeszcze młodszy, a dalsze analizy LD pozwolą udoskonalić te szacunki. Ważnym wnioskiem jest jednak to, że niezależnie od przyjętych parametrów, względne różnice wieku dla alleli 4R i 7R obliczone na podstawie zmienności wewnątrzallelicznej pozostają duże, podczas gdy ich częstość w populacji sugeruje, że oba są starożytne.

Najprostszą hipotezą, aby rozliczyć się z (i) obserwowaną tendencyjnością zmian nukleotydów (Ka/Ks), (ii) niezwykłą organizacją sekwencji allelu DRD4 7R, i (iii) silnym LD otaczającym ten allel jest to, że allel 7R powstał jako rzadkie zdarzenie mutacyjne (lub zdarzenia), które jednak wzrosły do wysokiej częstotliwości przez pozytywną selekcję. Korzystne allele zwykle zajmują dużo czasu, aby osiągnąć częstotliwość 0,1, a następnie szybko wzrastają do wysokich częstotliwości (>0,9). Chociaż możliwe jest, że obserwujemy niedawną ekspansję wysoce korzystnego allelu 7R, sugerujemy, że bardziej prawdopodobne jest, że ten dwualleliczny system DRD4 (ryc. 3) jest przykładem zrównoważonej selekcji. Taka selekcja może być bardziej wszechobecna w ludzkim genomie, niż się powszechnie uważa (24). Model zrównoważonej selekcji proponuje, że zarówno allele 4R, jak i 7R są utrzymywane na wysokich częstotliwościach w populacjach ludzkich. Można zaproponować wiele mechanizmów dla takiej zrównoważonej selekcji, począwszy od przewagi heterozygoty do selekcji zależnej od częstotliwości (24). Zgodnie z ewolucyjną teorią gier (32), ewolucyjna korzyść z określonego rodzaju osobowości będzie zależała od istniejącego rozkładu typów osobowości. Na przykład, wysoka agresja może prowadzić do wysokiej kondycji, jeśli prawie wszyscy są potulni, ale może skutkować niską kondycją, jeśli jest bardzo powszechna, ponieważ agresywne osobniki będą cierpieć z powodu kar wynikających z częstych konfliktów. Ten rodzaj zależnej od częstotliwości selekcji może być oczekiwany do wielu rodzajów psychologicznych zmian, w tym tych związanych z tym szczególnym receptorem neuroprzekaźnika (4-9).

Alternatywne wyjaśnienia do proponowanej pozytywnej selekcji, takie jak niedawne losowe wąskie gardła, ekspansja populacji, i / lub domieszki populacji (24) są mniej prawdopodobne, aby rozliczyć zaobserwowane wyniki. Wąskie gardła z pewnością wystąpiły podczas ludzkiej migracji i ewolucji (33-35) i niewątpliwie wpłynęły na obecną światową częstotliwość alleli DRD4. Liczne badania populacyjne nad innymi genami (24, 33, 35) wykazały, że „poza Afryką” zwężenie różnorodności alleli (i wzrost LD) prawdopodobnie wystąpiło. W obecnym badaniu stwierdzono większą różnorodność (i niższe LD) dla afrykańskich alleli DRD4 4R w porównaniu z resztą naszej próbki populacji, co jest zgodne z hipotezą out-of-Africa (24). Chociaż można argumentować, że częstotliwość alleli 7R została zwiększona przez przypadek podczas ekspansji poza Afryką, teoria ta nie wyjaśnia niezwykłego braku różnorodności w afrykańskich allelach 7R. Najczęstszy haplotyp L1L2-7R(1-2-6-5-2-5-4)-A-C (ryc. 3) występuje z częstością porównywalną do częstości spotykanych na całym świecie (>85%). Trudno sobie wyobrazić, jaki rodzaj wąskiego gardła mógłby dać takie wyniki, tj. silne ogólnoświatowe LD dla jednego allelu (DRD4 7R), a jednocześnie niewielkie LD dla pozostałych alleli. Model, który jest zgodny z obserwowanymi wynikami jest „słaby Ogród Eden” hipoteza (24), w którym DRD4 4R allel byłby hipoteza być starożytny i obecny w rodzimych populacjach, podczas gdy allel 7R został rozprzestrzeniony przez ekspansję z (i do) Afryki. W takim słabym Ogród Eden hipotezy, pozytywnej selekcji dla DRD4 7R allelu nadal musi być proposed.

Chociaż sugerujemy, że niedawne pochodzenie mutacji i pozytywnej selekcji najlepiej rozliczyć DRD4 7R danych alleli, inna możliwość nie może być wykluczona. Biorąc pod uwagę wysoce nieprawdopodobne zdarzenia rekombinacji/mutacji wymagane do wygenerowania allelu 7R z allelu 4R, możliwością wartą rozważenia jest import tego allelu z blisko spokrewnionej linii hominidów. Jaka to może być linia, można tylko spekulować, ale populacje neandertalskie były obecne w przybliżonym czasie powstania allelu 7R. Zgodnie z tym modelem, czas koalescencji alleli 4R i 7R byłby starożytny, a import nastąpił dopiero niedawno, zgodnie z pomiarem LD. Oczywiście, dodatkowa praca eksperymentalna może wyjaśnić te speculations.

Dla DRD4 locus, jest mało prawdopodobne, że selekcja dla sąsiedniego genu może stanowić dla proponowanej selekcji, biorąc pod uwagę odrębną i niezwykłą sekwencję DNA samego allelu DRD4 7R. Jeśli allel DRD4 7R powstał ≈40,000 lat temu, można by zapytać, co działo się w tym czasie w historii ludzkości? Kuszące jest spekulowanie, że główna ekspansja ludzi, która miała miejsce w tym czasie, pojawienie się radykalnie nowej technologii (górny paleolit) i/lub rozwój rolnictwa (24), może być związana ze wzrostem częstotliwości alleli DRD4 7R. Być może osoby z cechami osobowości takimi jak poszukiwanie nowości, wytrwałość itp. napędzały ekspansję (i częściowe zastąpienie). Spekulacje, że migracja może odpowiadać za obecny rozkład alleli 7R zostały zaproponowane (34). Oprócz takiej selekcji fenotypowej, może również działać selekcja seksualna. Zgodnie z pierwotną definicją Darwina (36), „jakakolwiek przewaga, którą pewne jednostki mają nad innymi tej samej płci i gatunku wyłącznie w odniesieniu do reprodukcji” będzie prowadzić do zwiększenia potomstwa. Jeśli osobniki z allelem DRD4 7R mają cechy osobowościowe/poznawcze, które dają im przewagę (wielu partnerów seksualnych, większe prawdopodobieństwo doboru partnera, itp.) to częstotliwość występowania tego allelu będzie się szybko zwiększać w zależności od środowiska kulturowego. Być może różnice kulturowe mogą tłumaczyć niektóre z obserwowanych różnic w częstości występowania allelu DRD4 7R (3). Oczywiście, określenie dokładnej natury selekcji DRD4 oraz jej biochemicznych i behawioralnych podstaw czeka na dalsze eksperymenty. Ostatnie eksperymenty wskazujące, że osoby z ADHD i posiadające ten niezwykły allel DRD4 7R wykonują normalnie na krytycznych testach neuropsychologicznych uwagi w porównaniu z innymi probandami ADHD (6) wskazują, ale jeden z wielu obszarów przyszłych badań.

Jeden może zapytać, dlaczego allel, który wydaje się, że przeszedł silną pozytywną selekcję w populacjach ludzkich, niemniej jednak jest teraz nieproporcjonalnie reprezentowany u osób z rozpoznaniem ADHD. Hipoteza wspólnego wariantu / wspólnego zaburzenia (16) proponuje, że wspólna zmienność genetyczna jest związana z powszechną chorobą albo dlatego, że choroba jest produktem nowego środowiska (tak, że genotypy związane z zaburzeniem nie zostały wyeliminowane w przeszłości) lub zaburzenie ma niewielki wpływ na kondycję (ponieważ jest późny początek). W przypadku zaburzeń o wczesnym początku (takich jak autyzm, ADHD, itp.) sugerujemy rozważenie możliwości, że predysponujące allele w rzeczywistości podlegają pozytywnej selekcji i powodują szkodliwe skutki tylko w połączeniu z innymi czynnikami środowiskowymi/genetycznymi. W tym kontekście możliwe jest, że wcześniejsze selektywne ograniczenia nie działają już na ten gen. Możliwe jest jednak również spekulowanie, że same cechy, które mogą być selekcjonowane u osób posiadających allel DRD4 7R, mogą predysponować do zachowań, które są uznawane za niewłaściwe w typowym środowisku klasowym i stąd diagnozowane jako ADHD.

.