Accrual of Patients
Tabela 1.
Tabela 1. Base-Line Characteristics of the Patients with Moderate Stenosis, According to Treatment Group.
W sumie 2267 pacjentów ze zwężeniem mniej niż 70 procent było losowo przydzielonych do grup leczenia. Panel przeglądowy zaślepiony do przydziałów leczenia wykluczył 41 pacjentów (1,8 procent), ponieważ nie spełniali kryteriów wejścia; 24 z 41 przeszło endarterektomię, ponieważ centralny przegląd angiograficzny wykazał, że zwężenie było większe niż 70 procent, 11 nie miało angiograficznych dowodów zwężenia, 3 nie miało kwalifikującego się zdarzenia niedokrwiennego, 2 nie dostarczyło świadomej zgody, a brak informacji był dostępny po randomizacji dla 1. Pozostałych 2226 kwalifikujących się pacjentów (1118 przydzielonych do leczenia medycznego i 1108 do leczenia chirurgicznego) zostało włączonych do wszystkich analiz. Grupy leczenia były dobrze zrównoważone pod względem charakterystyki linii podstawowej (Tabela 1).
Było 858 kwalifikujących się pacjentów ze zwężeniem od 50 do 69 procent (428 w grupie terapii medycznej i 430 w grupie terapii chirurgicznej); 1368 miało zwężenie mniejsze niż 50 procent (690 w grupie terapii medycznej i 678 w grupie terapii chirurgicznej). Wśród pacjentów z niskim umiarkowanym zwężeniem (<50 procent) było 425 pacjentów (213 w grupie leczonej medycznie i 212 w grupie leczonej chirurgicznie), u których stwierdzono zwężenie mniejsze niż 30 procent po przeglądzie angiograficznym. Ci pacjenci zostali włączeni do wszystkich analiz zgłoszonych tutaj. Analizy przeprowadzone z i bez tych pacjentów z tak zwanym łagodnym zwężeniem nie różniły się znacząco.
Późna obserwacja
Średnia obserwacja dla wszystkich pacjentów wynosiła pięć lat. Sześciu pacjentów (pięciu w grupie leczonej chirurgicznie i jeden w grupie leczonej medycznie) utraciło możliwość obserwacji po medianie 36 miesięcy. Kompletne dane dotyczące zdarzeń wynikowych były dostępne dla 99,7 procent pacjentów. Wszyscy 1818 żyjących pacjentów (911 w grupie leczonej medycznie i 907 w grupie leczonej chirurgicznie) przeszli końcowe oceny w 1997 roku.
Crossovers
Twenty-one (1,9 procent) z 1108 pacjentów losowo przydzielonych do operacji nie przeszło w rzeczywistości endarterektomii: 12 wycofało swoją zgodę, 6 miało komplikacje medyczne, a chirurdzy zdecydowali się nie wykonywać endarterektomii w 3. Wszyscy byli śledzeni przez całe badanie i włączeni do wszystkich analiz, z wyjątkiem tych obejmujących obliczanie okołooperacyjnej zachorowalności i śmiertelności.
W grupie leczonej medycznie 88 z 1118 pacjentów (7,9 procent) przeszło endarterektomię, jak określono w protokole, po progresji zwężenia do 70 procent lub więcej zostało zweryfikowane przez angiografię; dodatkowe 34 (3,0 procent) przeszło endarterektomię po ipsilateralnym udarze. Tylko 78 (7,0 procent) poddano endarterektomii, która nie była nakazana przez protokół, często na nalegania pacjentów lub ich lekarzy prowadzących. Cenzurowanie danych dotyczących tych 78 pacjentów przy przejściu nie miało wpływu na nasze wnioski.
Leczenie medyczne
Przepisane leczenie medyczne było podobne w obu grupach. Odsetek pacjentów, którym przepisano leki przeciwzakrzepowe (głównie aspirynę), wynosił 96 do 99 procent w obu grupach podczas całego procesu. Przy linii bazowej 37 procent pacjentów przyjmowało 650 mg lub więcej aspiryny dziennie, a 11 procent przyjmowało mniej niż 325 mg. W końcowej ocenie kontrolnej 31 procent przyjmowało 650 mg lub więcej dziennie. Leki przeciwnadciśnieniowe były przyjmowane przez 60 procent pacjentów przypisanych do terapii medycznej w linii podstawowej i 61 procent pacjentów przypisanych do operacji; odsetek ten wzrósł do 68 procent w obu grupach pod koniec badania. Leki obniżające poziom lipidów zostały przepisane 16 procentom pacjentów w grupie stosującej terapię medyczną i 13 procentom pacjentów w grupie stosującej terapię chirurgiczną na linii podstawowej, a odsetek ten wzrósł do 40 procent w obu grupach. Początkowo leki kardiologiczne były przyjmowane przez 39 procent grupy medyczno-terapeutycznej i 41 procent grupy chirurgiczno-terapeutycznej; odsetek ten wzrósł do 52 procent w obu grupach do końca badania.
Gdy monitorowanie ciśnienia krwi w centrum danych badania zidentyfikowało rozkurczowe odczyty 90 mm Hg lub więcej, skurczowe odczyty 160 mm Hg lub więcej, lub oba, w dwóch kolejnych wizytach w klinice kontynuacyjnej, listy poszły do neurologów w centrum, w którym pacjent był śledzony, ostrzegając ich o nadciśnieniu pacjenta. Częstość występowania nadciśnienia zmniejszyła się z 15 procent do 10 procent w obu grupach leczenia w trakcie trwania próby.23
Przedoperacyjna zachorowalność i śmiertelność
W sumie 1108 pacjentów zostało losowo przydzielonych do endarterektomii; 21 z nich otrzymało tylko leczenie medyczne, a endarterektomia została zaplanowana dla 1087. Pomiędzy randomizacją a endarterektomią wystąpił jeden udar siatkówki; nie było zgonów. Mediana dwóch dni upłynęła między randomizacją a endarterektomią. Endarterektomia była niekompletna u trzech pacjentów.
W ciągu 30 dni po endarterektomii, 73 z 1087 pacjentów, którzy przeszli endarterektomię (6,7 procent) miało udar lub zmarło. Czterdzieści trzy (4,0 procent) miało udar niepowodujący uszkodzenia (wynik Rankina, <3), 17 (1,6 procent) miało udar niepowodujący uszkodzenia (wynik Rankina, ≥3), a 13 (1,2 procent) zmarło (7 z powodu udaru, 3 z powodu powikłań rany, 2 z powodu zawału mięśnia sercowego i 1 nagle w dniu 3). W ciągu 32 dni po randomizacji 27 leczonych medycznie pacjentów (2,4 procent) miało udar mózgu lub zmarło; 1,4 procent miało upośledzający udar mózgu lub zmarło. Wzrost ryzyka netto w ciągu 30 dni związany z operacją wynosił 4,3 procent dla każdego udaru lub śmierci i 1,4 procent dla upośledzającego udaru lub śmierci. U ośmiu pacjentów w grupie leczonej chirurgicznie, którzy mieli udar, ciężkość zmniejszyła się z upośledzenia do braku upośledzenia do 90 dni, dając wskaźnik okołooperacyjnego upośledzenia udaru i zgonu 2,0 procent.
Zdarzenia niepożądane
Tabela 2.
Tabela 2. Failure Rates at Five Years of Follow-up, According to the Event Defining Treatment Failure, in Patients with Moderate Stenosis.
Tabela 2 pokazuje pięcioletnie ryzyko niepowodzenia leczenia, zdefiniowane zgodnie z sześcioma zestawami kryteriów, dla każdej kategorii ciężkości zwężenia (50 do 69 procent vs. <50 procent). W przypadku analizy pierwotnej jakiegokolwiek śmiertelnego lub nieśmiertelnego ipsilateralnego udaru, pięcioletni wskaźnik niepowodzenia dla pacjentów ze zwężeniem od 50 do 69 procent wynosił 22,2 procent dla pacjentów leczonych medycznie i 15,7 procent dla pacjentów leczonych chirurgicznie (P = 0,045). Bezwzględna różnica 6,5 punktu procentowego odpowiadała względnemu zmniejszeniu ryzyka o 29 procent (przedział ufności 95 procent, 7 do 52 procent); 15 pacjentów musiałoby być leczonych za pomocą endarterektomii, aby zapobiec jednemu ipsilateralnemu udarowi w ciągu pięciu lat. Dla pacjentów ze zwężeniem mniejszym niż 50 procent, odpowiednie pięcioletnie wskaźniki niepowodzenia wynosiły 18,7 procent dla pacjentów leczonych medycznie i 14,9 procent dla pacjentów leczonych chirurgicznie (P=0,16).
Ten wzór utrzymywał się dla wszystkich sześciu definicji niepowodzenia leczenia. Pacjenci ze zwężeniem od 50 do 69 procent byli narażeni na większe ryzyko podczas leczenia medycznego i uzyskali większą korzyść z operacji niż pacjenci ze zwężeniem mniejszym niż 50 procent. Wśród pacjentów ze zwężeniem od 50 do 69 procent, test chi kwadrat Mantela-Haenszela był na poziomie lub blisko istotności statystycznej dla wszystkich sześciu definicji. To nigdy nie zbliżyło się do znaczenia dla pacjentów ze zwężeniem mniejszym niż 50 procent.
Figura 1.
Figura 1. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń wśród pacjentów z ciężką i umiarkowaną stenozą.
Krzywe przedstawiają prawdopodobieństwo uniknięcia ipsilateralnego udaru o jakimkolwiek stopniu ciężkości (panele po lewej stronie) i niepełnosprawnego ipsilateralnego udaru (panele po prawej stronie) wśród pacjentów ze zwężeniem tętnicy szyjnej od 70 do 99 procent (u góry), od 50 do 69 procent (w środku) i mniej niż 50 procent (na dole), którzy zostali losowo przydzieleni do poddania się endarterektomii tętnicy szyjnej (grupa leczona chirurgicznie) lub do otrzymania samej terapii medycznej (grupa leczona medycznie). Pokazano również wartości P z testu chi kwadrat Mantela-Haenszela użytego do porównania krzywych przeżycia, z 95-procentowym przedziałem ufności (CI) dla każdej krzywej i nakładaniem się przedziałów ufności wskazanych przez pasma koloru. Liczby poniżej paneli to liczby pacjentów w każdej grupie, którzy nadal byli zagrożeni podczas każdego roku obserwacji. Analizy te zostały przeprowadzone zgodnie z zasadą intention-to-treat i obejmują pacjentów, którzy przeszli na inne leczenie. Krzywe przeżycia dla pacjentów leczonych medycznie różnią się istotnie między trzema grupami ciężkości zwężenia (P=0,02 dla wszystkich udarów ipsilateralnych i P<0,001 dla upośledzających udarów ipsilateralnych); krzywe nie różniły się istotnie dla pacjentów leczonych chirurgicznie (odpowiednio P=0,58 i P=0,51).
Figura 1 pokazuje krzywe przeżycia wolnego od zdarzeń. Wśród pacjentów zapisanych do badania, którzy mieli zwężenie 70 procent lub więcej, 95-procentowe przedziały ufności dla krzywych pozostają oddzielone przez cały czas, niezależnie od tego, czy wynik, o którym mowa, jest udarem o dowolnym stopniu ciężkości, czy udarem z wyłączeniem. Wśród pacjentów ze zwężeniem od 50 do 69 procent, przedziały ufności nakładają się nieznacznie przez cały czas. W przypadku udaru powodującego uszkodzenie mózgu nakładanie się jest większe niż w przypadku jakiegokolwiek udaru. Wśród pacjentów ze zwężeniem mniejszym niż 50 procent przedziały ufności całkowicie się pokrywają. Rosnące nakładanie się przedziałów ufności zbiega się z większymi wartościami P, wskazując na malejącą istotność.
Rycina 2.
Figura 2. Zmiana w ryzyku udaru mózgu w czasie, według ciężkości zwężenia i grupy leczenia.
Wśród pacjentów leczonych chirurgicznie, ryzyko udaru ipsilateralnego spadło w ciągu 10 dni po endarterektomii do około 2 procent rocznie (Figura 2A i Figura 2B). Wśród pacjentów leczonych farmakologicznie ryzyko udaru mózgu, które było najwyższe bezpośrednio po początkowym zdarzeniu niedokrwiennym, spadało bardziej stopniowo do około 3 procent rocznie w ciągu dwóch do trzech lat. Było to prawdziwe zarówno dla pacjentów z umiarkowanym zwężeniem (50 do 69 procent), jak i dla tych z ciężkim zwężeniem (70 do 99 procent).
Tabela 3. 
Tabela 3. Zgony wśród pacjentów z umiarkowaną stenozą, według przyczyny i grupy leczenia. Tabela 4. 
Tabela 4. Typ i ciężkość pierwszego udaru po randomizacji wśród pacjentów z umiarkowaną stenozą, według grupy leczenia. Tabela 5. 
Tabela 5. Type of First Ipsilateral Stroke or Other Event at Five Years of Follow-up in Patients with Moderate Stenosis, According to Treatment Group.
Sekundowa analiza według decyli zwężenia nie wykazała gradientu korzyści. Rozkład zgonów w zależności od przyczyny (Tabela 3) nie różnił się istotnie między dwiema grupami leczenia. Terytorium i ciężkość pierwszych udarów przedstawiono w Tabeli 4. Rodzaje pierwszego ipsilateralnego udaru mózgu w ciągu 5 lat były podobne w obu grupach (Tabela 5). Udary lakunarne stanowiły 6,8 procent i 4,1 procent zdarzeń odpowiednio w grupie leczonej medycznie i w grupie leczonej chirurgicznie; udary pochodzenia kardioembolicznego stanowiły odpowiednio 8,4 procent i 4,8 procent zdarzeń.
Faktory ryzyka
Jednowariantowa analiza wszystkich cech linii podstawowej wymienionych w tabeli 1 zidentyfikowała siedem cech, które podwoiły okołooperacyjne ryzyko udaru lub zgonu (P<0,05). Te czynniki ryzyka i związane z nimi względne ryzyko jakiegokolwiek okołooperacyjnego udaru lub zgonu to: kontralateralna okluzja tętnicy szyjnej (ryzyko względne, 2,3; 95-procentowy przedział ufności, 1,1 do 5,1), lewostronna choroba tętnicy szyjnej (ryzyko względne, 2.3; 95 procent przedziału ufności, 1,4 do 3,8), przyjmowanie mniej niż 650 mg aspiryny na dobę (ryzyko względne, 2,3; 95 procent przedziału ufności, 1,3 do 3,9), brak zawału serca lub dławicy piersiowej w wywiadzie (ryzyko względne, 2.2; 95 procent przedziału ufności, 1,3 do 3,8), zmiana obecna w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym po stronie ipsilateralnej zwężonej tętnicy, dla której pacjent poddał się randomizacji (ryzyko względne, 2.0; 95 procent przedziału ufności, 1,2 do 3,1), historia cukrzycy (ryzyko względne, 2,0; 95 procent przedziału ufności, 1,2 do 3,1) i rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 90 mm Hg (ryzyko względne, 2,0; 95 procent przedziału ufności, 1,1 do 3,3). Inne czynniki ryzyka, w tym płeć i wiek, nie były statystycznie istotne.
Analiza regresji Cox zidentyfikowała cztery cechy związane z większą długoterminową korzyścią z operacji: płeć męska, niedawny udar, niedawne objawy półkulowe i przyjmowanie 650 mg lub więcej aspiryny dziennie. Wśród pacjentów ze zwężeniem od 50 do 69 procent liczba pacjentów, którzy musieli być leczeni za pomocą endarterektomii, aby zapobiec jednemu ipsilateralnemu udarowi o dowolnym stopniu ciężkości, wynosiła 12, a liczba, która musiała być leczona, aby zapobiec jednemu upośledzającemu udarowi, wynosiła 16 dla mężczyzn; Odpowiednie liczby wynosiły 67 i 125 dla kobiet, 10 i 13 dla pacjentów z niedawnym udarem, 27 i 59 dla pacjentów z przemijającymi napadami niedokrwiennymi jako zdarzeniem kwalifikującym, 11 i 16 dla pacjentów z niedawnymi objawami półkulowymi (w porównaniu z ujemną korzyścią dla pacjentów tylko z objawami siatkówkowymi), 7 i 14 dla pacjentów przyjmujących 650 mg lub więcej aspiryny na dobę oraz 125 i 44 dla pacjentów przyjmujących mniej aspiryny lub nie przyjmujących jej wcale.
Brak istotnych korzyści wśród kobiet może być wyjaśniony przez ich stosunkowo niskie ryzyko udaru. Wśród pacjentów ze zwężeniem od 50 do 69 procent, ryzyko jakiegokolwiek ipsilateralnego udaru w ciągu pięciu lat w grupie leczonej medycznie wynosiło 15 procent dla kobiet, w porównaniu z 25 procentami dla mężczyzn. Endarterektomia zmniejszyła to ryzyko do 14 procent wśród kobiet i 17 procent wśród mężczyzn.
Long-Term Results among Patients with Severe Stenosis
Rycina 3. 
Figura 3. Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od zdarzeń po endarterektomii wśród 326 pacjentów z ciężką stenozą.
Krzywe pokazują prawdopodobieństwo uniknięcia zdarzenia, zgodnie z czterema różnymi definicjami zdarzenia wynikowego, wśród pacjentów ze zwężeniem od 70 do 99 procent, którzy przeszli endarterektomię tętnicy szyjnej. Szacunki punktowe są pokazane dla ryzyka każdego zdarzenia w ciągu 30 dni, 5 lat i 8 lat po operacji. Ryzyko wystąpienia niedowładnego udaru mózgu w ciągu 30 dni obejmuje wszystkie zgony w okresie okołooperacyjnym i udary niedowładne. Ryzyko ipsilateralnego udaru, jakiegokolwiek udaru i jakiegokolwiek udaru lub zgonu obejmuje wszystkie zgony okołooperacyjne i wszystkie udary jakiegokolwiek typu.
326 pacjentów z objawowym zwężeniem 70 procent lub więcej, którzy przeszli endarterektomię, było śledzonych przez średnio osiem lat. Kompletne dane dotyczące zdarzeń wynikowych były dostępne dla 98,8 procent; czterech pacjentów zostało utraconych do późnej obserwacji. Krzywe przeżycia Kaplana-Meiera (ryc. 3) przedstawiają ryzyko wystąpienia u tych pacjentów upośledzającego udaru mózgu i udaru mózgu o dowolnym nasileniu w okresie od 30 dni do 8 lat.
.