BAP1 Germline Mutation Associated with Bilateral Primary Uveal Melanoma

Abstract

Purpose: To describe the occurrence of bilateral primary uveal melanoma in 2 patients with mutation on the gene encoding BRCA1-associated protein 1 (BAP1). Metody: Retrospektywny przegląd kart pacjentów z obustronnym pierwotnym czerniakiem błony naczyniowej oka i następową dodatnią mutacją germinalną BAP1. Wyniki: U 2 pacjentów stwierdzono obustronnego czerniaka błony naczyniowej oka z dodatnim wynikiem mutacji BAP1 w linii germinalnej. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono melanocytozy oczodołowej. Pacjent 1 przeszedł zabieg enukleacji prawego oka (OD) w wieku 44 lat z powodu czerniaka naczyniówki o grubości 9,6 mm. 4 lata później powrócił z czerniakiem naczyniówki w lewym oku (OS) o grubości 10,0 mm i był leczony radioterapią. Miał obciążający wywiad rodzinny w kierunku chorób nowotworowych, a badania kliniczne w kierunku mutacji BAP1 zidentyfikowały patogenną mutację w BAP1. W 18-miesięcznej obserwacji ostrość wzroku wynosiła 20/200 OS, bez dowodów na obecność przerzutów systemowych. Pacjentka 2 zgłosiła się w wieku 54 lat z rozległym, rozsianym czerniakiem tęczówki OD, początkowo leczonym radioterapią, ale miejscowy nawrót po 3 latach wymagał enukleacji. Cztery lata później wykryto czerniaka ciała rzęskowego OS o grubości 6,0 mm, którego skutecznie leczono radioterapią płytkową. Badania kliniczne w kierunku mutacji BAP1 w linii germinalnej wykazały patogenną mutację w BAP1. W 8-letniej obserwacji ostrość wzroku wynosiła 20/40 OS, bez cech wznowy miejscowej i przerzutów systemowych. Pacjent zmarł wtórnie do zawału mózgu niezwiązanego z chorobą. Wnioski: Obustronny czerniak błony naczyniowej oka jest niezwykle rzadki. Pacjenci z obustronnym czerniakiem błony naczyniowej, szczególnie w przypadku zbiegu z odległymi nowotworami układowymi lub rodzinnym wywiadem nowotworowym, powinni być oceniani pod kątem mutacji germinalnej BAP1. Zalecane jest dożywotnie monitorowanie pod kątem powiązanych nowotworów złośliwych układowych.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Fakty ustalone

Novel Insights

Wprowadzenie

Czerniak błony naczyniowej oka jest zasadniczo jednoogniskowym i jednostronnym guzem wewnątrzgałkowym, z rzadkimi doniesieniami o wieloogniskowym czerniaku występującym w jednym oku lub obu oczach. Pierwszy przypadek obustronnego czerniaka błony naczyniowej został opublikowany w 1959 roku przez Wiesingera i wsp., którzy opisali 32-letnią kobietę z rodzinną historią białaczki i obustronnym czerniakiem błony naczyniowej. Pacjentka ostatecznie zmarła wtórnie do białaczki. Następnie, w 1977 roku, Shammas i Watzke opublikowali drugi przypadek obustronnego czerniaka błony naczyniowej oka, opisując 55-letnią kobietę, u której w ciągu 4 lat doszło do sekwencyjnego rozwoju obustronnego pierwotnego czerniaka naczyniówki. Wykorzystując ryzyko wystąpienia jednostronnego czerniaka błony naczyniowej w ciągu całego życia i zakładając czysto stochastyczną częstość występowania czerniaka, Shammas i Watzke ekstrapolowali częstość występowania obustronnego czerniaka, szacując, że występuje on raz na 18 lat w USA, z częstością 1 na 50 milionów osób rasy kaukaskiej.

Późniejsze badanie przeprowadzone przez nasz oddział w 1996 r. ujawniło 8 przypadków obustronnego czerniaka błony naczyniowej w kohorcie 4500 pacjentów Wills Eye Hospital. Przy 0,18%, ten wskaźnik obustronności był znacznie wyższy niż ten zgłoszony przez Shammasa i Watzke. Spośród tych 8 przypadków, 2 (25%) wykazywały obustronną melanocytozę okulodermalną, uznany warunek predysponujący do obustronnego czerniaka błony naczyniowej. Pozostałe 6 (75%) przypadków nie wykazywało jednak melanocytozy, co sugeruje możliwość istnienia zespołu predyspozycji nowotworowych u podstaw .

Ostatnio sekwencjonowanie wysoce przerzutowych czerniaków błony naczyniowej zidentyfikowało powiązaną mutację inaktywującą w genie kodującym BRCA1-associated protein 1 (BAP1) . Wyniki te wskazują na utratę BAP1 w czerniaku błony naczyniowej i sugerują, że może być więcej czynników odpowiedzialnych za obustronność czerniaka błony naczyniowej niż tylko przypadek. Poniżej opisujemy 2 przypadki wieloogniskowego i obustronnego czerniaka błony naczyniowej, w których ocena laboratoryjna ostatecznie ujawniła mutację germline BAP1.

Przypadek 1

48-letni mężczyzna rasy kaukaskiej został skierowany z powodu czerniaka ciała rzęskowego w lewym oku (OS). Cztery lata wcześniej jego prawe oko (OD) zostało poddane enukleacji w innym miejscu z powodu wieloogniskowego czerniaka błony naczyniowej. Badanie histopatologiczne wyłyżeczkowanego oka prawego (OD) ujawniło 2 niełączące się ze sobą czerniaki klasy 1A o mieszanych komórkach, na podstawie badania profilu ekspresji genów. Badanie kliniczne OS w tym czasie było podobno bez zmian. Pacjentka była poza tym ogólnie zdrowa, bez historii czerniaka skóry, immunosupresji lub przypuszczalnego złośliwego nowotworu układowego. W wywiadzie rodzinnym stwierdzono raka jajnika i pęcherza moczowego u matki oraz raka trzustki u pradziadka ze strony matki.

W badaniu przedmiotowym prawa gałka oczna była zdrowa, bez cech nawrotu nowotworu (ryc. 1a). Ostrość wzroku OS wynosiła 20/40, z ciśnieniem wewnątrzgałkowym 13 mm Hg i bez dowodów melanocytozy ocznej. W badaniu w lampie szczelinowej stwierdzono nową zmianę w ciele rzęskowym oka lewego (ryc. 1b). W badaniu dna oka stwierdzono barwnikowego czerniaka irydochoroidalnego, położonego niżej od tarczy nerwu wzrokowego, o wymiarach 16,0 × 16,0 mm u podstawy. Ultrasonografia B-scan wykazała jamistego czerniaka w kształcie grzyba o grubości 10,2 mm (ryc. 1c). Zalecono radioterapię płytkową jodem-125. Profil cytogenetyczny guza wykazał dysomię chromosomów 3, 6 i 8. W zarodkowych badaniach genetycznych przeprowadzonych w laboratorium klinicznym stwierdzono patogenną mutację typu frameshift w BAP1, c.1717delC.

W trakcie obserwacji 18 miesięcy później udokumentowano regresję guza do grubości 4,0 mm. Nie stwierdzono przerzutów ogólnoustrojowych.

Przypadek 2

U 54-letniego mężczyzny rasy kaukaskiej stwierdzono powiększającą się zmianę w tęczówce OD z jaskrą wtórną, oporną na leczenie miejscowe. Przy skierowaniu ostrość wzroku wynosiła 20/30 OD i 20/20 OS, a ciśnienie wewnątrzgałkowe 30 mm Hg OD i 14 mm Hg OS. Nie stwierdzono obecności melanocytozy ocznej. Badanie oka lewego było prawidłowe. Badanie w lampie szczelinowej OD ujawniło płaskiego pigmentowanego czerniaka tęczówki o wymiarach 4,0 × 4,0 × 2,5 mm średnicy między godziną 3:00 a 6:00 oraz zmiany satelitarne na 7:00, 8:00, 9:00 i 10:00 (ryc. 2a). Gonioskopia wykazała 360 stopni gęstej pigmentacji w obrębie kąta. Trzy lata po leczeniu radioterapią płytkową jodem-125 miejscowy nawrót nowotworu doprowadził do enukleacji. Badanie histopatologiczne potwierdziło czerniaka z komórek epitelioidalnych.

Cztery lata po enukleacji w lewym oku wykryto czerniaka ciała rzęskowego o średnicy 10 mm (ryc. 2b) i grubości 6,0 mm w badaniu ultrasonograficznym (ryc. 2c). Profil cytogenetyczny wykazał monosomię chromosomu 3, disomię chromosomu 6 oraz amplifikację chromosomu 8q. Analiza sekwencji genu BAP1 ujawniła znaną patogenną mutację typu frameshift, c.79delG, w eksonie 3. Podczas obserwacji 8 lat później udokumentowano regresję guza do grubości 1,3 mm. Nie było dowodów na przerzuty ogólnoustrojowe. Pacjent zmarł w następnym roku z powodu zawału naczyniowo-mózgowego.

Dyskusja

Gdy Shammas i Watzke po raz pierwszy ekstrapolowali częstość występowania obustronnego czerniaka w swoim badaniu populacyjnym, uważano, że występowanie obustronnego pierwotnego czerniaka błony naczyniowej jest rzadkim, losowym zdarzeniem, z szansami możliwymi do określenia wyłącznie na podstawie statystyk. Jednak trzy kolejne niezależne przeglądy pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej odnotowały konsekwentnie wyższe wskaźniki obustronnego pierwotnego czerniaka błony naczyniowej, równe 1,5-2 na 1000 przypadków (0,15-0,20%) jednostronnego pierwotnego czerniaka błony naczyniowej . Te kliniczne przeglądy mogą dokładniej odzwierciedlać rzeczywistą częstość występowania obustronnego pierwotnego czerniaka błony naczyniowej. W porównaniu z przekrojowymi badaniami populacyjnymi, przeglądy oparte na ośrodkach referencyjnych są lepiej przygotowane do wychwycenia rzadkich przypadków obustronności. Możliwość przeanalizowania danych z obserwacji zwiększa również szansę na zidentyfikowanie przypadków sekwencyjnego zajęcia oka przeciwległego, które są obserwowane częściej niż przypadki z jednoczesnym zajęciem obu oczu. W jednym systematycznym przeglądzie 52 przypadków obustronnego czerniaka błony naczyniowej większość (69%) przypadków obustronnych prezentowała się początkowo jako guzy jednostronne, z sekwencyjnym obustronnym zajęciem występującym od 22 miesięcy do 10 lat później.

Różnica między obserwowaną a oczekiwaną częstością występowania obustronnego czerniaka może wskazywać na obecność czynników predysponujących do obustronnych guzów. Czynniki środowiskowe, takie jak spawanie łukowe i immunosupresja, zostały zaproponowane. Obustronna melanocytoza oczna (skórna) została zidentyfikowana jako możliwy czynnik ryzyka dla obustronnego czerniaka błony naczyniowej, z wcześniej istniejącą melanocytozą oczną opisaną u 12-25% pacjentów z obustronnym czerniakiem błony naczyniowej .

Obustronność pierwotnego nowotworu w sparowanym narządzie, jednak zawsze była wysoce sugerująca dziedziczną predyspozycję nowotworową . Najbardziej rozpowszechnione przykłady obejmują dziedzicznego obustronnego raka piersi u pacjentów z mutacją germinalną BRCA1 i BRCA2 , obustronnego raka nerkowokomórkowego i hemangioblastoma siatkówki w zespole von Hippel-Lindau (VHL) z mutacją germinalną VHL oraz obustronnego retinoblastoma (RB) u pacjentów z mutacją germinalną RB1 . Takie obserwacje, w połączeniu z rozbieżnością między obserwowanymi i oczekiwanymi częstościami występowania obustronnego pierwotnego czerniaka błony naczyniowej, doprowadziły wielu do spekulacji na temat predyspozycji genetycznych. Chociaż żadne geny nie zostały przypisane do patogenezy obustronnego czerniaka błony naczyniowej, BAP1 został zidentyfikowany jako gen o wysokim potencjale genetycznym dla dziedzicznego czerniaka błony naczyniowej (rodzinnego czerniaka błony naczyniowej). Mutacje tego genu dziedziczą się w sposób autosomalny dominujący i powodują spektrum nowotworów układowych (zespół predyspozycji do nowotworów BAP1). Analiza 174 przypadków pacjentów z germinalną mutacją BAP1 wykazała przewagę zachorowań na czerniaka błony naczyniowej oka (31%), następnie na międzybłoniaka złośliwego (22%), atypowego guza Spitz (18%), czerniaka skóry (13%), raka nerkowokomórkowego (10%) i inne. Ryzyko rozwoju czerniaka błony naczyniowej oka w obecności mutacji germinalnej BAP1 jest szacowane nawet na 29% i wiąże się z występowaniem guzów czerniaka błony naczyniowej klasy 2 oraz gorszym przeżyciem. Kolejne publikacje donosiły o mutacji germinalnej BAP1 u pacjentów z rodzinnym czerniakiem błony naczyniowej, wieloogniskowym czerniakiem błony naczyniowej w jednym oku oraz o wzroście znamienia do czerniaka u predysponowanego pacjenta .

Based on our experience and reports in the literature, we propose a simple „rule of twos” to serve as a guideline for considering BAP1 testing. Proponujemy, aby badanie BAP1 było wykonywane u pacjentów z (i) dwoma lub więcej nowotworami związanymi z BAP1 (szczególnie czerniakiem błony naczyniowej oka, czerniakiem skóry, rakiem nerkowokomórkowym lub międzybłoniakiem złośliwym) u jednego pacjenta, (ii) dwoma lub więcej podejrzanymi pierwotnymi lokalizacjami czerniaka błony naczyniowej oka (wieloogniskowy) lub obu oczu (obustronny), lub (iii) dwoma lub więcej członkami rodziny (krewni pierwszego lub drugiego stopnia) z nowotworami związanymi z BAP1. Wczesny wiek wystąpienia jakiegokolwiek nowotworu związanego z BAP1 powinien również uzasadniać rozważenie badania BAP1 .

Obaj pacjenci w naszej serii przedstawili czerniaka ciała rzęskowego w oku przeciwległym, co zostało opisane przez Gupta i wsp. w badaniu porównawczym 507 pacjentów z czerniakiem błony naczyniowej, w którym 1,6% wykazało patogenną mutację germinalną BAP1. Badanie wykazało przewagę zajęcia ciała rzęskowego u chorych z mutacją BAP1 w porównaniu z chorymi bez mutacji (75 vs. 22%, p = 0,002). Ponadto ryzyko przerzutów było znacząco większe w przypadku mutacji germinalnej BAP1 (71 vs. 18%, p = 0,003), chociaż żaden z naszych 2 pacjentów nie wykazywał choroby przerzutowej we wczesnej obserwacji.

Teoretycznie obustronny czerniak błony naczyniowej może wynikać z przerzutów guza pierwotnego do oka przeciwległego lub z pozagałkowego miejsca pierwotnego (np. czerniak skóry) do jednego lub obu oczu. W naszej serii, jednakże, pełne badanie ogólnoustrojowe nie ujawniło ani przerzutów pozagałkowych, ani czerniaka pozagałkowego u żadnego z pacjentów. Dlatego oba przypadki prawdopodobnie reprezentują prawdziwe przypadki pierwotnej choroby obustronnej. Według naszej najlepszej wiedzy, jest to pierwsze doniesienie o obustronnym czerniaku błony naczyniowej u pacjentów z mutacją BAP1 w linii germinalnej, zgodnie z przewidywaniami poczynionymi w naszej publikacji z 1996 r. dotyczącej jeszcze niezidentyfikowanej dziedzicznej predyspozycji genetycznej do obustronnego czerniaka błony naczyniowej .

Of note, the mutation identified in patient 1, c.1717delC, is a founder mutation originally described by Carbone et al. and since reported by others as well . W naszym pacjencie, ta mutacja była unikalnie związana z dwoma czerniakami błony naczyniowej, które były klasą 1 i disomią 3, co jest niezwykłe w germline BAP1 patogennych mutacji. Jest prawdopodobne, że bialleliczna inaktywacja BAP1 wynikała z mutacji lub inaktywacji epigenetycznej.

Podsumowując, opisujemy rzadką jednostkę sekwencyjnie obustronnego pierwotnego czerniaka błony naczyniowej u 2 pacjentów z mutacją germline BAP1. U chorych z dodatnią mutacją BAP1 należy rozważyć możliwość wystąpienia obustronnej choroby przy podejmowaniu decyzji o enukleacji w porównaniu z leczeniem zachowawczym. Zaleca się ścisłe monitorowanie pod kątem powiązanych nowotworów układowych.

Podziękowania

Konsultacji cytogenetycznej udzielił Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Filadelfia, PA, USA).

Oświadczenie etyczne

Protokół badania został zwolniony przez Wills Eye Hospital Institutional Review Board. Badanie przeprowadzono zgodnie z założeniami Deklaracji Helsińskiej lub porównywalnymi standardami etycznymi. Uzyskano zgodę pacjenta na publikację historii choroby i badań obrazowych.

Oświadczenie o jawności

Wsparcia udzieliła Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (dla C.L.S.). Fundatorzy nie mieli udziału w projektowaniu i prowadzeniu badania, w zbieraniu, analizie i interpretacji danych, a także w przygotowaniu, przeglądzie lub zatwierdzeniu pracy. Carol L. Shields, MD, miała pełny dostęp do wszystkich danych w tym badaniu i bierze odpowiedzialność za integralność danych i dokładność ich analizy. Żaden z autorów nie jest w konflikcie.

Kontakty z autorami

Article / Publication Details

Copyright / Drug Dosage / Disclaimer

Copyright: Wszelkie prawa zastrzeżone. Żadna część tej publikacji nie może być tłumaczona na inne języki, reprodukowana lub wykorzystywana w jakiejkolwiek formie lub za pomocą jakichkolwiek środków, elektronicznych lub mechanicznych, w tym fotokopiowanie, nagrywanie, mikrokopiowanie lub za pomocą jakiegokolwiek systemu przechowywania i wyszukiwania informacji, bez pisemnej zgody wydawcy.
Dawkowanie leków: Autorzy i wydawca dołożyli wszelkich starań, aby zapewnić, że wybór leku i dawkowanie określone w tym tekście są zgodne z aktualnymi zaleceniami i praktyką w momencie publikacji. Jednak ze względu na trwające badania, zmiany w przepisach rządowych oraz stały dopływ informacji dotyczących terapii lekowej i reakcji na leki, zaleca się czytelnikowi sprawdzenie ulotki dołączonej do opakowania każdego leku pod kątem zmian we wskazaniach i dawkowaniu oraz dodatkowych ostrzeżeń i środków ostrożności. Jest to szczególnie ważne, gdy zalecany środek jest lekiem nowym i/lub rzadko stosowanym.
Zrzeczenie się odpowiedzialności: Stwierdzenia, opinie i dane zawarte w tej publikacji są wyłącznie opiniami poszczególnych autorów i współpracowników, a nie wydawców i redaktora(ów). Pojawienie się reklam lub/i odniesień do produktów w publikacji nie stanowi gwarancji, poparcia lub zatwierdzenia reklamowanych produktów lub usług ani ich skuteczności, jakości lub bezpieczeństwa. Wydawca i redaktor(y) zrzekają się odpowiedzialności za jakiekolwiek obrażenia osób lub mienia wynikające z jakichkolwiek pomysłów, metod, instrukcji lub produktów, o których mowa w treści lub reklamach.

.