Ostrzeżenia
Zawarte jako część sekcji „PRECAUTIONS”
PRECAUTIONS
Suicidal Behavior And Ideation
Leki przeciwpadaczkowe (AEDs), w tym APTIOM, zwiększają ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących te leki z jakiegokolwiek wskazania. Pacjenci leczeni jakimkolwiek lekiem z grupy AED z jakiegokolwiek wskazania powinni być monitorowani pod kątem pojawienia się lub pogorszenia depresji, myśli lub zachowań samobójczych i (lub) wszelkich nietypowych zmian nastroju lub zachowania.
Połączone analizy 199 kontrolowanych placebo badań klinicznych (terapia mono- i addytywna) 11 różnych AED wykazały, że u pacjentów randomizowanych do jednego z AED występowało około dwukrotnie większe ryzyko (skorygowane ryzyko względne 1,8, 95% przedział ufności: 1,2, 2,7) myśli lub zachowań samobójczych w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do placebo. W tych badaniach, których mediana czasu trwania leczenia wynosiła 12 tygodni, szacowana częstość występowania zachowań lub myśli samobójczych wśród 27 863 pacjentów leczonych AED wynosiła 0,43%, w porównaniu z 0,24% wśród 16 029 pacjentów otrzymujących placebo, co stanowi wzrost o około jeden przypadek myśli lub zachowań samobójczych na każdych 530 leczonych pacjentów. W badaniach odnotowano cztery samobójstwa u pacjentów leczonych lekami i żadnego u pacjentów otrzymujących placebo, jednak liczba zdarzeń jest zbyt mała, aby można było wyciągnąć jakiekolwiek wnioski dotyczące wpływu leków na samobójstwo.
Zwiększone ryzyko myśli lub zachowań samobójczych w przypadku stosowania leków z grupy AED obserwowano już po tygodniu od rozpoczęcia leczenia lekami z grupy AED i utrzymywało się ono przez cały czas trwania ocenianego leczenia. Ponieważ większość badań włączonych do analizy nie trwała dłużej niż 24 tygodnie, nie można było ocenić ryzyka wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych po upływie 24 tygodni.
W analizowanych danych ryzyko wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych było zasadniczo stałe dla poszczególnych leków. Stwierdzenie zwiększonego ryzyka w przypadku stosowania AED o różnym mechanizmie działania i w różnych wskazaniach sugeruje, że ryzyko to dotyczy wszystkich AED stosowanych w dowolnym wskazaniu. Ryzyko to nie różniło się istotnie w zależności od wieku (5-100 lat) w analizowanych badaniach klinicznych.
W tabeli 3 przedstawiono bezwzględne i względne ryzyko według wskazań dla wszystkich ocenianych AED.
Tabela 3: Risk of Suicidal Thoughts or Behaviors by Indication for Antiepileptic Drugs in the Pooled Analysis
| Indication | Placebo Patients with Events Per 1000 Patients | Drug Patients with Events Per 1000 Patients | Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/Incidence in Placebo Patients | Różnice w ryzyku: Additional Drug Patients with Events Per 1000 Patients |
| Epilepsy | 1.0 | 3.4 | 3.5 | 2.4 |
| Psychiatric | 5.7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Inne | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Total | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Względne ryzyko myśli lub zachowań samobójczych było większe w badaniach klinicznych u pacjentów z padaczką niż w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi lub innymi schorzeniami, ale bezwzględne różnice ryzyka były podobne dla wskazań padaczkowych i psychiatrycznych.
Każdy, kto rozważa przepisanie produktu APTIOM lub jakiegokolwiek innego leku AED, musi zrównoważyć to ryzyko z ryzykiem nieleczonej choroby. Padaczka i wiele innych chorób, na które przepisywane są leki AED, są same w sobie związane z zachorowalnością i śmiertelnością oraz zwiększonym ryzykiem myśli i zachowań samobójczych. W przypadku pojawienia się myśli i zachowań samobójczych podczas leczenia, przepisujący lek musi rozważyć, czy pojawienie się tych objawów u danego pacjenta może być związane z leczoną chorobą.
Pacjentów, ich opiekunów i rodziny należy poinformować, że leki z grupy AED zwiększają ryzyko wystąpienia myśli i zachowań samobójczych oraz o konieczności zachowania czujności w przypadku pojawienia się lub nasilenia oznak i objawów depresji; jakichkolwiek nietypowych zmian nastroju lub zachowania; pojawienia się myśli i zachowań samobójczych lub myśli o samookaleczeniu. Zachowania budzące niepokój powinny być natychmiast zgłaszane pracownikom służby zdrowia.
Poważne reakcje dermatologiczne
Poważne reakcje dermatologiczne, w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczna nekroliza naskórka (TEN) były zgłaszane w związku ze stosowaniem produktu APTIOM. Ciężkie i czasami śmiertelne reakcje dermatologiczne, w tym TEN i SJS, zgłaszano również u pacjentów stosujących okskarbazepinę lub karbamazepinę, które są chemicznie związane ze stosowaniem produktu APTIOM. Częstość zgłaszania tych reakcji związanych ze stosowaniem okskarbazepiny przewyższa 3 do 10-krotnie szacunkową częstość występowania w tle. Nie określono wskaźników zgłaszalności dla produktu Aptiom.
Nie zidentyfikowano czynników ryzyka rozwoju poważnych i potencjalnie śmiertelnych reakcji dermatologicznych związanych ze stosowaniem produktu APTIOM.
Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja dermatologiczna podczas stosowania produktu APTIOM, należy przerwać stosowanie produktu APTIOM, chyba że reakcja ta w sposób oczywisty nie jest związana z lekiem. Pacjenci z wcześniejszą reakcją dermatologiczną na okskarbazepinę, karbamazepinę lub produkt APTIOM nie powinni być leczeni produktem APTIOM.
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)/nadwrażliwość wielonarządowa
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), znana również jako nadwrażliwość wielonarządowa, była zgłaszana u pacjentów przyjmujących produkt APTIOM. DRESS może być śmiertelna lub zagrażać życiu. DRESS zazwyczaj, choć nie wyłącznie, objawia się gorączką, wysypką i (lub) powiększeniem węzłów chłonnych, w połączeniu z zajęciem innych narządów, takim jak zapalenie wątroby, zapalenie nerek, nieprawidłowości hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni, czasami przypominające ostre zakażenie wirusowe. Często obecna jest eozynofilia. Ponieważ zaburzenie to jest zmienne w swojej ekspresji, mogą w nim brać udział inne, nieopisane tutaj układy narządów. Ważne jest, aby zauważyć, że wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub powiększenie węzłów chłonnych, mogą być obecne, nawet jeśli wysypka nie jest widoczna. Jeśli wystąpią takie oznaki lub objawy, pacjent powinien zostać natychmiast oceniony. Należy przerwać stosowanie produktu APTIOM i nie wznawiać jego stosowania, jeśli nie można ustalić alternatywnej etiologii oznak lub objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja DRESS po zastosowaniu okskarbazepiny lub produktu APTIOM nie powinni być leczeni produktem APTIOM .
Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy
Zgłaszano rzadkie przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego u pacjentów przyjmujących produkt APTIOM. Anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy związane z obrzękiem krtani mogą być śmiertelne. Jeśli u pacjenta wystąpi którakolwiek z tych reakcji po leczeniu produktem APTIOM, lek należy odstawić. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja typu anafilaktycznego z okskarbazepiną lub produktem APTIOM, nie powinni być leczeni produktem APTIOM .
Hyponatremia
Klinicznie istotna hiponatremia (sód <125 mEq/L) może wystąpić u pacjentów przyjmujących produkt APTIOM. Pomiar stężenia sodu i chlorków w surowicy należy rozważyć podczas leczenia podtrzymującego produktem APTIOM, szczególnie jeśli pacjent otrzymuje inne leki, o których wiadomo, że zmniejszają stężenie sodu w surowicy, i należy go wykonać, jeśli wystąpią objawy hiponatremii (np. nudności/wymioty, złe samopoczucie, ból głowy, senność, splątanie, drażliwość, osłabienie mięśni/skurcze, obtundacja lub zwiększenie częstości występowania lub nasilenia napadów drgawkowych). Podczas stosowania produktu po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki objawowej hiponatremii i zespołu niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). W badaniach klinicznych u pacjentów, u których leczenie produktem APTIOM zostało przerwane z powodu hiponatremii, na ogół dochodziło do normalizacji stężenia sodu w surowicy w ciągu kilku dni bez konieczności dodatkowego leczenia.
W kontrolowanych badaniach nad padaczką u dorosłych, u 4/415 pacjentów (1,0%) leczonych produktem APTIOM w dawce 800 mg i 6/410 (1,5%) pacjentów leczonych produktem APTIOM w dawce 1200 mg wystąpiła co najmniej jedna wartość stężenia sodu w surowicy mniejsza niż 125 mEq/L, w porównaniu z żadnym z pacjentów, którym podawano placebo. U większego odsetka pacjentów leczonych produktem APTIOM (5,1%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,7%) wystąpiło zmniejszenie wartości sodu o więcej niż 10 mEq/L. Działania te były związane z dawką i na ogół występowały w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia (już po 3 dniach). Zgłaszano poważne, zagrażające życiu powikłania związane z hiponatremią związaną ze stosowaniem produktu APTIOM (nawet 112 mEq/L), w tym drgawki, ciężkie nudności/wymioty prowadzące do odwodnienia, ciężką niestabilność chodu i urazy. Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji i przerwania stosowania produktu APTIOM. U pacjentów z hiponatremią występowała również współistniejąca hipochloremia. Hiponatremia była również obserwowana w badaniach z udziałem dorosłych w monoterapii oraz w badaniach z udziałem dzieci. W zależności od ciężkości hiponatremii, może być konieczne zmniejszenie dawki produktu APTIOM lub jego odstawienie.
Neurologiczne działania niepożądane
Zawroty głowy i zaburzenia koordynacji chodu
APTIOM powoduje związane z dawką zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych związanych z zawrotami głowy oraz zaburzeniami chodu i koordynacji (zawroty głowy, ataksja, zawroty głowy, zaburzenia równowagi, zaburzenia chodu, oczopląs i nieprawidłowa koordynacja). W kontrolowanych badaniach nad padaczką u dorosłych, zdarzenia te zgłaszano u 26% i 38% pacjentów, którym przydzielono losowo produkt APTIOM w dawkach odpowiednio 800 mg i 1200 mg/dobę, w porównaniu z 12% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia związane z zawrotami głowy oraz zaburzeniami chodu i koordynacji były częściej poważne u pacjentów leczonych produktem APTIOM niż u pacjentów otrzymujących placebo (2% vs. 0%) i częściej prowadziły do wycofania się z badania u pacjentów leczonych produktem APTIOM niż u pacjentów otrzymujących placebo (9% vs. 0,7%). Istniało zwiększone ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych w okresie miareczkowania (w porównaniu z okresem podtrzymywania), a także może istnieć zwiększone ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych u pacjentów w wieku 60 lat i starszych w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Nudności i wymioty również występowały z tymi zdarzeniami. Działania niepożądane związane z zawrotami głowy oraz zaburzeniami chodu i koordynacji obserwowano również w badaniach z udziałem dorosłych w monoterapii oraz w badaniach z udziałem dzieci.
Częstość występowania zawrotów głowy była większa podczas jednoczesnego stosowania produktu APTIOM i karbamazepiny w porównaniu ze stosowaniem produktu APTIOM bez karbamazepiny w badaniach z udziałem dorosłych i dzieci. Dlatego należy rozważyć modyfikację dawkowania zarówno produktu APTIOM, jak i karbamazepiny, jeśli leki te są stosowane jednocześnie.
Somnolencja i zmęczenie
Produkt APTIOM powoduje zależne od dawki zwiększenie nasilenia senności i działań niepożądanych związanych ze zmęczeniem (zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie, hipersomnia, sedacja i senność). W kontrolowanych badaniach nad padaczką u dorosłych, zdarzenia te wystąpiły u 13% pacjentów otrzymujących placebo, 16% pacjentów, którym przydzielono dawkę 800 mg/dobę produktu APTIOM i 28% pacjentów, którym przydzielono dawkę 1200 mg/dobę produktu APTIOM. Zdarzenia związane z sennością i zmęczeniem były poważne u 0,3% pacjentów leczonych produktem APTIOM (i 0 pacjentów otrzymujących placebo) i doprowadziły do przerwania leczenia u 3% pacjentów leczonych produktem APTIOM (i 0,7% pacjentów otrzymujących placebo). W badaniach z udziałem dorosłych w monoterapii oraz w badaniach z udziałem dzieci obserwowano również senność i reakcje związane ze zmęczeniem.
Zaburzenia funkcji poznawczych
APTIOM powoduje zależne od dawki nasilenie zdarzeń związanych z zaburzeniami funkcji poznawczych u dorosłych (osłabienie pamięci, zaburzenia uwagi, niepamięć, stan splątania, afazja, zaburzenia mowy, spowolnienie myślenia, dezorientacja i opóźnienie psychoruchowe). W kontrolowanych badaniach nad padaczką u dorosłych, zdarzenia te wystąpiły u 1% pacjentów otrzymujących placebo, u 4% pacjentów, którym przydzielono dawkę 800 mg/dobę produktu APTIOM i u 7% pacjentów, którym przydzielono dawkę 1200 mg/dobę produktu APTIOM. Zdarzenia związane z zaburzeniami funkcji poznawczych były poważne u 0,2% pacjentów leczonych produktem APTIOM (oraz u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo) i doprowadziły do przerwania leczenia u 1% pacjentów leczonych produktem APTIOM (oraz u 0,5% pacjentów otrzymujących placebo). W badaniach z udziałem dorosłych w monoterapii obserwowano również zdarzenia związane z zaburzeniami funkcji poznawczych.
Zmiany widzenia
APTIOM powoduje zależne od dawki zwiększenie liczby zdarzeń związanych ze zmianami widzenia, w tym diplopię, niewyraźne widzenie i osłabienie widzenia. W kontrolowanych badaniach nad padaczką u dorosłych, zdarzenia te zgłaszano u 16% pacjentów randomizowanych do otrzymywania produktu APTIOM w porównaniu z 6% pacjentów otrzymujących placebo. Zdarzenia dotyczące oczu były poważne u 0,7% pacjentów leczonych produktem APTIOM (i u 0 pacjentów otrzymujących placebo) i doprowadziły do przerwania leczenia u 4% pacjentów leczonych produktem APTIOM (i u 0,2% pacjentów otrzymujących placebo). Istniało zwiększone ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych w okresie miareczkowania (w porównaniu z okresem podtrzymywania), a także u pacjentów w wieku 60 lat i starszych (w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi). Częstość występowania diplopii była większa podczas jednoczesnego stosowania produktu APTIOM i karbamazepiny w porównaniu ze stosowaniem produktu APTIOM bez karbamazepiny (odpowiednio do 16% vs. 6%) . Podobne działania niepożądane związane ze zmianami widzenia obserwowano również w badaniach z udziałem dorosłych w monoterapii oraz w badaniach z udziałem dzieci.
Niebezpieczne czynności
Preceptariusze powinni odradzać pacjentom wykonywanie niebezpiecznych czynności wymagających koncentracji uwagi, takich jak obsługa pojazdów mechanicznych lub niebezpiecznych maszyn, do czasu poznania działania produktu APTIOM.
Odstawianie leków przeciwpadaczkowych
Tak jak w przypadku wszystkich leków przeciwpadaczkowych, APTIOM należy odstawiać stopniowo ze względu na ryzyko zwiększenia częstości napadów i stanu padaczkowego, ale jeśli odstawienie leku jest konieczne z powodu poważnego zdarzenia niepożądanego, można rozważyć szybkie przerwanie leczenia.
Wywołane lekami uszkodzenie wątroby
Zgłaszano działania na wątrobę, począwszy od łagodnego do umiarkowanego zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3-krotność górnej granicy normy) do rzadkich przypadków z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej (>2-krotność górnej granicy normy), związane ze stosowaniem produktu APTIOM. Zaleca się wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych wątroby. Połączenie podwyższenia aktywności transaminaz i podwyższonego stężenia bilirubiny bez dowodów na niedrożność jest ogólnie uznawane za ważny czynnik prognostyczny ciężkiego uszkodzenia wątroby. Należy przerwać stosowanie produktu APTIOM u pacjentów z żółtaczką lub innymi dowodami istotnego uszkodzenia wątroby (np. dowody laboratoryjne).
Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy
Zależne od dawki zmniejszenie wartości T3 i T4 (wolnych i całkowitych) w surowicy obserwowano u pacjentów przyjmujących produkt APTIOM. Zmiany te nie były związane z innymi nieprawidłowymi wynikami badań czynności tarczycy sugerującymi niedoczynność tarczycy. Nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy powinny być oceniane klinicznie.
Hematologiczne działania niepożądane
Rzadkie przypadki pancytopenii, agranulocytozy i leukopenii były zgłaszane podczas stosowania produktu APTIOM po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych tym produktem. Należy rozważyć przerwanie stosowania produktu APTIOM u pacjentów, u których wystąpi pancytopenia, agranulocytoza lub leukopenia.
Informacje dla pacjenta
Zobacz zatwierdzone przez FDA oznakowanie dla pacjenta (PATIENT INFORMATION).
Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o dostępności instrukcji stosowania leku i poinstruować ich, aby zapoznali się z nią przed przyjęciem produktu APTIOM. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że lek APTIOM należy przyjmować wyłącznie zgodnie z zaleceniami.
Zachowania i myśli samobójcze
Poradź pacjentom, ich opiekunom i rodzinom, że leki z grupy AED, w tym APTIOM, mogą zwiększać ryzyko myśli i zachowań samobójczych i poinformuj ich o konieczności zachowania czujności w przypadku pojawienia się lub pogorszenia objawów depresji, jakichkolwiek nietypowych zmian nastroju lub zachowania, lub pojawienia się myśli samobójczych, zachowań lub myśli o samookaleczeniu. Należy poinstruować pacjentów, opiekunów i rodziny, aby natychmiast zgłaszali niepokojące zachowania pracownikom służby zdrowia.
Poważne reakcje dermatologiczne
Należy poinformować pacjentów i opiekunów o ryzyku wystąpienia potencjalnie śmiertelnych poważnych reakcji skórnych. Należy poinformować pacjentów i opiekunów o oznakach i objawach, które mogą sygnalizować poważne reakcje skórne. Należy poinstruować pacjentów i opiekunów o konieczności natychmiastowej konsultacji z pracownikiem służby zdrowia, jeśli podczas leczenia produktem APTIOM wystąpi reakcja skórna .
Nadwrażliwość wielonarządowa
Należy poinstruować pacjentów i opiekunów, że gorączka w połączeniu z objawami zajęcia innych układów narządowych (np, wysypka, powiększenie węzłów chłonnych, zaburzenia czynności wątroby) może być związana z lekiem i należy ją natychmiast zgłosić dostawcy usług medycznych.
Reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy
Należy poinformować pacjentów i opiekunów o zagrażających życiu objawach sugerujących anafilaksję lub obrzęk naczynioruchowy (obrzęk twarzy, oczu, warg, języka lub trudności w połykaniu lub oddychaniu), które mogą wystąpić po zastosowaniu produktu APTIOM. Należy poinstruować ich, aby natychmiast zgłosili te objawy swojemu pracownikowi służby zdrowia.
Hyponatremia
Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że lek APTIOM może zmniejszać stężenie sodu w surowicy, zwłaszcza jeśli przyjmują oni inne leki, które mogą zmniejszać stężenie sodu. Należy poinformować pacjentów i opiekunów, aby zgłaszali objawy małego stężenia sodu, takie jak nudności, zmęczenie, brak energii, drażliwość, splątanie, osłabienie/skurcze mięśni lub częstsze lub bardziej nasilone napady drgawek.
Neurologiczne działania niepożądane
Należy poinformować pacjentów i opiekunów, że produkt APTIOM może powodować zawroty głowy, zaburzenia chodu, senność/zmęczenie, zaburzenia funkcji poznawczych i zmiany widzenia. Wystąpienie tych działań niepożądanych, jeśli zostaną zaobserwowane, jest bardziej prawdopodobne w okresie miareczkowania niż w okresie podtrzymywania leczenia. Należy doradzić pacjentom, aby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, dopóki nie zdobędą wystarczającego doświadczenia w stosowaniu produktu APTIOM, aby ocenić, czy wpływa on niekorzystnie na ich zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Odstawienie produktu APTIOM
Należy doradzić pacjentom i opiekunom, aby nie przerywali stosowania produktu APTIOM bez konsultacji z pracownikiem służby zdrowia. Produkt APTIOM należy odstawiać stopniowo, aby zminimalizować możliwość zwiększenia częstości napadów i wystąpienia stanu padaczkowego.
Hematologiczne działania niepożądane
Należy poinformować pacjentów i opiekunów, że istnieją rzadkie doniesienia o zaburzeniach krwi u pacjentów leczonych produktem APTIOM. Należy pouczyć pacjentów o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia krwi.
Interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi
Należy poinformować pacjentów i opiekunów, że produkt APTIOM może znacząco zmniejszyć skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Zaleca się, aby pacjentki w wieku rozrodczym stosowały dodatkowe lub alternatywne niehormonalne formy antykoncepcji podczas leczenia produktem APTIOM i po przerwaniu leczenia przez co najmniej jeden cykl miesiączkowy lub do czasu otrzymania innych zaleceń od dostawcy usług medycznych.
Rejestr ciąż
Zachęcaj pacjentki do zapisania się do North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry, jeśli zajdą w ciążę. Rejestr ten zbiera informacje na temat bezpieczeństwa stosowania leków AED w czasie ciąży. Aby zapisać się do rejestru, pacjentki mogą dzwonić pod numer 1-888-233-2334 (połączenie bezpłatne).
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Karcynogeneza
W dwuletnim badaniu rakotwórczości u myszy, octan eslikarbazepiny podawano doustnie w dawkach 100, 250 i 600 mg/kg/dobę. Zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych obserwowano przy dawkach 250 i 600 mg/kg/dobę u samców oraz przy dawce 600 mg/kg/dobę u samic. Dawka niezwiązana ze wzrostem liczby nowotworów (100 mg/kg/dobę) jest mniejsza niż MRHD (1600 mg/dobę w monoterapii) w przeliczeniu na mg/m2.
Mutageneza
Octan eslikarbazepiny i eslikarbazepina nie były mutagenne w teście Amesa in vitro. W badaniach in vitro na komórkach ssaków, octan eslikarbazepiny i eslikarbazepina nie były klastogenne w ludzkich limfocytach krwi obwodowej; jednakże octan eslikarbazepiny był klastogenny w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), z i bez aktywacji metabolicznej. Octan eslikarbazepiny był pozytywny w teście tk dla chłoniaka mysiego in vitro w przypadku braku aktywacji metabolicznej. Octan eslikarbazepiny nie był klastogenny w teście mikrojądrowym in vivo na myszach.
Upośledzenie płodności
Gdy octan eslikarbazepiny (150, 350 i 650 mg/kg/dobę) podawano doustnie samcom i samicom myszy przed okresem krycia i przez cały ten okres, a u samic kontynuowano do 6. dnia ciąży, we wszystkich dawkach obserwowano zwiększenie śmiertelności zarodków. Najmniejsza badana dawka jest mniejsza niż MRHD w przeliczeniu na mg/m2.
Gdy octan eslikarbazepiny (65, 125, 250 mg/kg/dobę) podawano doustnie samcom i samicom szczurów przed okresem krycia i przez cały ten okres, i kontynuowano u samic do implantacji, wydłużenie cyklu rujowego obserwowano przy największej badanej dawce. Dane uzyskane u szczurów nie mają pewnego znaczenia dla ludzi ze względu na różnice w profilu metabolicznym pomiędzy gatunkami.
Stosowanie u szczególnych populacji
Ciąża
Rejestr narażenia na ciążę
Istnieje rejestr narażenia na ciążę, który monitoruje wyniki ciąż u kobiet narażonych na działanie AED, takich jak APTIOM, w czasie ciąży. Należy zachęcać kobiety przyjmujące produkt APTIOM w czasie ciąży do zapisania się do North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry pod numerem telefonu 1-888-233-2334 lub na stronie internetowej http://www.aedpregnancyregistry.org.
Podsumowanie ryzyka
Limitowane dostępne dane dotyczące stosowania produktu APTIOM u kobiet w ciąży są niewystarczające, aby poinformować o związanym z lekiem ryzyku wystąpienia niekorzystnych skutków rozwojowych. W badaniach doustnych przeprowadzonych na ciężarnych myszach, szczurach i królikach, octan eslikarbazepiny wykazywał toksyczność rozwojową, w tym zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych (myszy), śmiertelność zarodków (szczury) i opóźnienie wzrostu płodu (wszystkie gatunki), w dawkach istotnych klinicznie (patrz Dane). Należy poinformować kobietę w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.
W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%. Ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane.
Dane
Dane dotyczące zwierząt
Gdy octan eslikarbazepiny podawano doustnie (150, 350, 650 mg/kg/dobę) ciężarnym myszom przez cały okres organogenezy, we wszystkich dawkach obserwowano zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych płodu, a w przypadku średnich i dużych dawek obserwowano zahamowanie wzrostu płodu. Nie zidentyfikowano dawki niepowodującej szkodliwych skutków rozwojowych. Przy najmniejszej badanej dawce, ekspozycja na eslicarbazepinę w osoczu (Cmax, AUC) jest mniejsza niż u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD, 1600 mg/dobę).
Ortalowe podawanie octanu eslicarbazepiny (40, 160, 320 mg/kg/dobę) ciężarnym królikom przez cały okres organogenezy powodowało zahamowanie wzrostu płodu i zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych układu kostnego w przypadku średnich i dużych dawek. Dawka, przy której nie obserwuje się szkodliwych zmian (40 mg/kg/dzień) jest mniejsza niż MRHD w przeliczeniu na mg/m2.
Podawanie doustne ciężarnym szczurom (65, 125, 250 mg/kg/dzień) przez cały okres organogenezy powodowało śmierć zarodka we wszystkich dawkach, zwiększenie częstości występowania zmian w układzie kostnym w przypadku średnich i wysokich dawek oraz zahamowanie wzrostu płodu w przypadku wysokiej dawki. Najmniejsza badana dawka (65 mg/kg/dobę) jest mniejsza niż MRHD w przeliczeniu na mg/m2.
Gdy octan eslikarbazepiny podawano doustnie samicom myszy w okresie ciąży i laktacji (150, 350, 650 mg/kg/dobę), okres ciąży był wydłużony przy największej badanej dawce. U potomstwa obserwowano trwałe zmniejszenie masy ciała potomstwa oraz opóźnienie rozwoju fizycznego i dojrzewania płciowego w przypadku średnich i dużych dawek. Najmniejsza badana dawka (150 mg/kg/dobę) jest mniejsza niż MRHD w przeliczeniu na mg/m2.
Gdy octan eslikarbazepiny podawano doustnie (65, 125, 250 mg/kg/dobę) szczurom w okresie ciąży i laktacji, w przypadku średnich i dużych dawek obserwowano zmniejszenie masy ciała potomstwa. Opóźnienie dojrzewania płciowego i deficyt neurologiczny (zmniejszenie koordynacji ruchowej) obserwowano przy największej badanej dawce. Dawka niepowodująca szkodliwych skutków dla rozwoju (65 mg/kg/dobę) jest mniejsza niż MRHD w mg/m2.
Dane dotyczące szczurów nie mają pewnego znaczenia dla ludzi ze względu na różnice w profilu metabolicznym między gatunkami.
Laktacja
Eslikarbazepina jest obecna w mleku ludzkim. Wpływ produktu APTIOM na niemowlę karmione piersią lub na wytwarzanie mleka nie jest znany. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na produkt APTIOM oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane u karmionego piersią niemowlęcia związane z produktem APTIOM lub z chorobą podstawową matki.
Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym
Koncepcja
Stosowanie produktu APTIOM z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol lub lewonorgestrel wiąże się z mniejszym stężeniem tych hormonów w osoczu. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym produkt APTIOM, które stosują środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol lub lewonorgestrel, aby stosowały dodatkową lub alternatywną niehormonalną kontrolę urodzeń.
Płodność
Eslicarbazepiny octan był oceniany u szczurów i myszy pod kątem potencjalnego niekorzystnego wpływu na płodność rodziców i pierwszego pokolenia. W badaniu płodności u samców i samic myszy zaobserwowano niekorzystne wyniki rozwojowe u zarodków. W badaniu płodności u samców i samic szczurów wykazano upośledzenie płodności samic przez octan eslikarbazepiny.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność produktu APTIOM zostały ustalone w grupach wiekowych od 4 do 17 lat. Stosowanie produktu APTIOM w tych grupach wiekowych jest poparte dowodami z odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu APTIOM u dorosłych z napadami częściowymi, danymi farmakokinetycznymi od pacjentów dorosłych i pediatrycznych oraz danymi dotyczącymi bezpieczeństwa z badań klinicznych u 393 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 17 lat .
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych w wieku poniżej 4 lat nie zostały ustalone.
Dane dotyczące zwierząt
W badaniu na młodych zwierzętach, w którym octan eslikarbazepiny (40, 80, 160 mg/kg/dobę) podawano doustnie młodym psom przez 10 miesięcy, począwszy od 21. dnia życia płodowego, zaobserwowano niekorzystny wpływ na wzrost kości (zmniejszenie zawartości i gęstości mineralnej kości) u samic w przypadku wszystkich dawek pod koniec okresu dawkowania, ale nie pod koniec 2-miesięcznego okresu powrotu do zdrowia. Drgawki zaobserwowano przy najwyższej badanej dawce. Nie określono dawki niepowodującej działań niepożądanych u młodych psów. Najniższa badana dawka jest mniejsza niż maksymalna zalecana dawka pediatryczna (1200 mg/dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała (mg/m2).
Odrębne badanie na zwierzętach młodych przeprowadzono w celu oceny możliwego niekorzystnego wpływu na układ immunologiczny. Octan eslikarbazepiny (10, 40, 80 mg/kg/dobę) podawano doustnie młodym psom przez 17 tygodni, począwszy od 21. dnia życia płodowego. Nie zaobserwowano wpływu na układ odpornościowy.
Stosowanie w wieku podeszłym
Do kontrolowanych badań wspomagających leczenie padaczki włączono niewystarczającą liczbę pacjentów w wieku ≥65 lat (N=15), aby określić skuteczność produktu APTIOM w tej populacji pacjentów. Farmakokinetykę produktu APTIOM oceniano u zdrowych osób w podeszłym wieku (N=12) (ryc. 1). Chociaż wiek nie ma niezależnego wpływu na farmakokinetykę eslikarbazepiny, przy doborze dawki należy wziąć pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności nerek oraz innych współistniejących schorzeń i terapii lekowych u pacjentów w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki jest konieczne, jeśli CrCl wynosi <50 mL/min .
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek
Klirens eslikarbazepiny jest zmniejszony u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i jest skorelowany z klirensem kreatyniny. Dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z CrCl<50 mL/min (Rycina 1) .
Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby
Dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (Rycina 1). Nie oceniano stosowania produktu APTIOM u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie zaleca się stosowania u tych pacjentów.