Annals of the American Thoracic Society

Zaostrzenia płuc wiążą się ze znaczną zachorowalnością i śmiertelnością u chorych na mukowiscydozę (CF) (1, 2). Chociaż Cystic Fibrosis Foundation opublikowała wytyczne dotyczące leczenia zaostrzeń płucnych, większość z nich opiera się na konsensusie, a nie na dowodach naukowych (3). W oparciu o ograniczone dowody z jednego małego randomizowanego badania kontrolowanego (4) i dwóch badań obserwacyjnych (5, 6), wytyczne te stwierdzają, że nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać szpitalne versus domowe dożylne leczenie antybiotykami zaostrzeń płucnych. Nic dziwnego, że brak ostatecznych zaleceń dotyczących miejsca leczenia doprowadził do znacznego zróżnicowania miejsca leczenia w Stanach Zjednoczonych. Dane z 2015 roku pochodzące z rejestru pacjentów Fundacji Mukowiscydozy (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry) pokazują na przykład, że odsetek całkowitych dni stosowania antybiotyków dożylnych w leczeniu zaostrzeń płucnych podawanych w szpitalu różni się znacznie w zależności od miejsca leczenia, z medianami (zakresami) wynoszącymi 63,9% (15,9 do 100,0%) i 85,4% (21,0 do 100,0%) odpowiednio u dorosłych i dzieci (7).

Niestety, przeprowadzanie randomizowanych badań kontrolowanych w celu porównania metod leczenia zaostrzeń płucnych w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych z zastosowaniem dożylnych antybiotyków staje się coraz trudniejsze ze względu na koszty, złożoność i konkurencję w rekrutacji pacjentów ze strony innych badań klinicznych (szczególnie w erze modulatorów transmembranowego regulatora przewodnictwa w mukowiscydozie). Analiza istniejących rejestrów lub danych administracyjnych daje szansę na bardziej wykonalne i efektywne kosztowo podejście do odpowiedzi na pytania związane z miejscem leczenia zaostrzeń płucnych. Jednak zaprojektowanie starannych, metodologicznie rygorystycznych, retrospektywnych badań obserwacyjnych może być wyzwaniem. Wymagane są przemyślane podejścia statystyczne w celu zminimalizowania istotnych błędów, takich jak konfundowanie przez wskazania, które występuje, gdy istnieje silna korelacja między wyborem leczenia a czynnikami klinicznymi, które wpływają na ten wybór, takimi jak zaawansowanie choroby (8). W badaniach obserwacyjnych oceniających miejsce leczenia zaostrzenia płuc, błąd ten jest szczególnie istotny, ponieważ jest bardziej prawdopodobne, że chorzy pacjenci będą leczeni w szpitalu niż w domu.

W tym wydaniu AnnalsATS, Schechter i współpracownicy (str. 225-233) donoszą o wykorzystaniu danych z Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis do oceny, czy leczenie wewnątrzszpitalne zaostrzenia płuc było lepsze od leczenia domowego w powrocie czynności płuc do poziomu wyjściowego (9). Dostępne były dane dotyczące około 4500 epizodów zaostrzeń płucnych u 2700 pacjentów z 75 ośrodków opieki nad chorymi na mukowiscydozę w Ameryce Północnej w latach 2002-2005. Autorzy zastosowali nowatorskie metody statystyczne (metoda zmiennych instrumentalnych z dwustopniową regresją najmniejszych kwadratów i podejście oparte na leczeniu grupowym) w celu zminimalizowania wpływu wskazań. Przeprowadzili również wiele analiz wrażliwości. Wszystkie analizy wykazały, że leczenie wewnątrzszpitalne zaostrzenia płuc (w porównaniu z leczeniem domowym) wiązało się z większym prawdopodobieństwem powrotu do poziomu 90% wyjściowej czynności płuc sprzed zaostrzenia. Związek ten był wyraźniejszy u dzieci niż u dorosłych.

Schechter i współpracownicy są godni pochwały za zastosowanie zmiennej instrumentalnej w celu rozwiązania problemu konfundacji przez wskazanie. Jak opisali Brookhart i Schneeweiss, zmienna instrumentalna „jest zmienną, która przewiduje badane leczenie, ale całkowicie niezwiązana z wynikiem badania, inna niż poprzez jej wpływ na leczenie” (10). To podejście jest bardziej powszechnie stosowane w ekonometrii (zastosowanie metod statystycznych w ekonomii) niż w badaniach biomedycznych. W praktyce, wykorzystanie zmiennych instrumentalnych w badaniach medycznych może stanowić wyzwanie, ponieważ znalezienie dokładnych, wiarygodnych zmiennych instrumentalnych jest często trudne. Na przykład w badaniu, w którym naukowcy oceniali palenie tytoniu przez matkę i jego wpływ na masę urodzeniową noworodka, zachęcanie do zaprzestania palenia zostało użyte jako zmienna instrumentalna, ponieważ zachęcanie do zaprzestania palenia prawie na pewno wpływa na ekspozycję (palenie tytoniu przez matkę), ale nie ma biologicznego wpływu na wynik (masa urodzeniowa noworodka) (11). Wykorzystanie przez Schechtera i współpracowników miejsca opieki nad chorym na mukowiscydozę jako zmiennej instrumentalnej również ma sens; miejsce opieki przewiduje, jak prawdopodobne jest, że pacjent otrzyma leczenie zaostrzenia płuc w domu w porównaniu z leczeniem szpitalnym, ale jest mało prawdopodobne, aby było ono bezpośrednio związane z pierwszorzędowym punktem końcowym (powrót do ≥90% wyjściowej czynności płuc). To ostatnie stwierdzenie – że wybór miejsca leczenia zaostrzenia płuc nie jest prawdopodobnie bezpośrednio związany z większym lub równym 90% powrotem do wyjściowej czynności płuc – jest ważne tylko w przypadku tego badania, ponieważ konsensus dotyczący zalecanego miejsca leczenia zaostrzenia płuc nie został jeszcze ustalony.

Dodatkowe zalety badania Schechtera i współpracowników obejmują wykonanie wielu analiz wrażliwości (ekologiczna analiza oparta na miejscu leczenia i podejście oparte na leczeniu grupowym) w celu uwzględnienia czynników zakłócających związanych ze wskazaniami oraz wykorzystanie dużego zbioru danych, co pozwoliło na przeprowadzenie oddzielnych analiz u dzieci i dorosłych. Istniało również kilka ograniczeń, które powinny być wymienione (i rzeczywiście zostały uznane przez autorów). Zebrane dane pochodziły z lat 2002-2005, a praktyka leczenia zaostrzeń płuc prawdopodobnie zmieniła się w ciągu ostatnich 10-15 lat. Na przykład, Schechter i współpracownicy podają średni odsetek całkowitego leczenia zaostrzenia płuc zakończonego w szpitalu wynoszący 47,1% (zakres międzykwartylowy, 28,3 do 68,6%) i 66,4% (zakres międzykwartylowy, 49,4 do 77,0%) odpowiednio dla dorosłych i dzieci, co jest znacznie niższe niż bardziej aktualne szacunki dotyczące opieki nad pacjentami z zaostrzeniem płuc w szpitalu (opisane powyżej). Ponadto, chociaż wiele mierzonych czynników zakłócających zostało uwzględnionych w analizie pierwotnej i wtórnej, niemierzone czynniki zakłócające (np. środowisko domowe, praca rodziców lub praca na własny rachunek, niemierzone praktyki w danym miejscu) mogą częściowo wyjaśniać wyniki badania. Wreszcie, na podstawie wyników badania obserwacyjnego nigdy nie można wnioskować o przyczynowości.

Teraz, gdy wyniki tego dobrze przeprowadzonego badania sugerują korzyści ze szpitalnego leczenia zaostrzenia płuc, potrzebne jest lepsze zrozumienie mechanizmów leżących u podstaw tego związku. Jakie cechy opieki szpitalnej mogą być lepsze niż opieki domowej w leczeniu zaostrzenia płuc? Udrożnienie dróg oddechowych jest często wymieniane jako podstawowy sposób leczenia zaostrzeń płuc, a wytyczne Cystic Fibrosis Foundation zalecają zwiększenie udrożnienia dróg oddechowych podczas zaostrzenia płuc. Jest z pewnością prawdopodobne, że oczyszczanie dróg oddechowych może być mniej skuteczne, gdy jest wykonywane w domu niż w szpitalu. Na przykład bardziej chore dziecko lub dorosły może być mniej skuteczny w wykonywaniu schematu oczyszczania dróg oddechowych, zarówno pod względem jakości, jak i częstości. Przestrzeganie zaleceń dotyczących oczyszczania dróg oddechowych w domu podczas zaostrzenia płuc może również słabnąć w obliczu słabego wsparcia społecznego lub innych czynników zewnętrznych. Natomiast szpitalni terapeuci oddechowi mogą indywidualnie dostosować schemat oczyszczania dróg oddechowych w celu poprawy tolerancji, a liczba codziennych terapii oczyszczania dróg oddechowych może być śledzona. Co ciekawe, ośrodki zajmujące się opieką nad chorymi na mukowiscydozę w Anglii (12), Australii (13) i innych krajach obecnie zapewniają pacjentom możliwość rutynowych domowych wizyt fizjoterapeutycznych w klatce piersiowej, a dwa szpitale w Australii Zachodniej oferują również dodatkowe wizyty w ramach ostrej opieki w celu wsparcia pacjentów podczas zaostrzenia płucnego. Według naszej wiedzy, żadne badania nie wykazały bezpośrednich korzyści z tych wizyt domowych w leczeniu zaostrzeń płucnych, ale potrzebne są badania w tej dziedzinie, aby ustalić, czy te ostre wizyty domowe są zarówno opłacalne, jak i prowadzą do podobnych lub lepszych wyników leczenia zaostrzeń płucnych w porównaniu z leczeniem szpitalnym. Ponadto, inne niekorzystne skutki zaostrzenia płuc, takie jak utrata masy ciała, ból w klatce piersiowej i hiperglikemia, mogą być lepiej leczone w warunkach szpitalnych. Agresywne zarządzanie tymi współwystępującymi objawami zaostrzenia płucnego może pomóc w odzyskaniu funkcji płuc.

W obecnej erze medycyny opartej na dowodach, która pomaga tworzyć wytyczne dotyczące opieki nad chorymi na mukowiscydozę, badania porównawcze skuteczności oceniające różne podejścia do leczenia zaostrzenia płucnego pozostają najważniejsze. Wykorzystanie istniejących zbiorów danych do oceny różnych strategii leczenia zaostrzeń płucnych jest opłacalne i może pomóc w informowaniu agencji finansujących badania o potrzebie przeprowadzenia w przyszłości prospektywnych randomizowanych badań kontrolowanych. Techniki statystyczne mające na celu wyeliminowanie błędu wskazań – w tym stosowanie zmiennych instrumentalnych, podejścia oparte na leczeniu grupowym lub dopasowywaniu wyników – są niezbędne do stworzenia rygorystycznych metodologicznie badań oraz dostarczenia ważnych i możliwych do interpretacji wyników, które ostatecznie wpłyną na opiekę nad chorymi na mukowiscydozę.