Od czasu zakończenia Human Genome Project postępy w genetyce populacji ludzkiej i genomice porównawczej umożliwiły uzyskanie coraz lepszego wglądu w naturę różnorodności genetycznej. Jednak dopiero zaczynamy rozumieć, jak procesy takie jak losowe pobieranie próbek gamet, zmiany strukturalne (insercje/delecje (indels), zmiany liczby kopii (CNV), retroelementy), polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (SNPs) i dobór naturalny ukształtowały poziom i wzór zróżnicowania w obrębie gatunku, a także między gatunkami.
Zmienność genetyczna człowiekaEdit
Losowe pobieranie próbek gamet podczas rozmnażania płciowego prowadzi do dryfu genetycznego – losowej fluktuacji w częstotliwości populacji cechy – w kolejnych pokoleniach i spowodowałoby utratę całej zmienności w przypadku braku wpływu zewnętrznego. Postuluje się, że tempo dryfu genetycznego jest odwrotnie proporcjonalne do wielkości populacji i że może być przyspieszone w określonych sytuacjach, takich jak wąskie gardła, gdzie wielkość populacji jest zmniejszona na pewien okres czasu, oraz przez efekt założyciela (osobniki w populacji wywodzące się od niewielkiej liczby osobników założycieli).
Anzai i wsp. wykazali, że indeksy stanowią 90,4% wszystkich obserwowanych różnic w sekwencji głównego locus zgodności histokompatybilności (MHC) między ludźmi i szympansami. Po uwzględnieniu indeli wielokrotnych, wysoki stopień podobieństwa genomowego między tymi dwoma gatunkami (98,6% identyczności sekwencji nukleotydów) spada do zaledwie 86,7%. Na przykład, duża delecja 95 kilobaz (kb) pomiędzy loci ludzkich genów MICA i MICB skutkuje pojedynczym hybrydowym szympansim genem MIC, łącząc ten region ze specyficznym dla gatunku przenoszeniem kilku infekcji retrowirusowych i wynikającą z tego podatnością na różne choroby autoimmunologiczne. Autorzy wnioskują, że zamiast bardziej subtelnych SNPs, indele były mechanizmem napędowym w specjacji naczelnych.
Oprócz mutacji, SNPs i inne warianty strukturalne, takie jak warianty liczby kopii (CNVs) przyczyniają się do różnorodności genetycznej w populacjach ludzkich. Wykorzystując mikromacierze, w kolekcji próbek HapMap zidentyfikowano prawie 1500 regionów zmiennych w liczbie kopii, obejmujących około 12% genomu i zawierających setki genów, loci chorobowych, elementów funkcjonalnych i duplikacji segmentalnych. Chociaż specyficzna funkcja CNV pozostaje nieuchwytna, fakt, że CNV obejmują większą zawartość nukleotydów w genomie niż SNP, podkreśla znaczenie CNV w różnorodności genetycznej i ewolucji.
Badanie ludzkich wariantów genomowych ma ogromny potencjał w identyfikacji genów, które mogą leżeć u podstaw różnic w odporności na choroby (np. region MHC) lub metabolizmie leków.
Selekcja naturalnaEdit
Selekcję naturalną w ewolucji cechy można podzielić na trzy klasy. Selekcja kierunkowa lub pozytywna odnosi się do sytuacji, w której pewien allel ma większą sprawność niż inne allele, w konsekwencji zwiększając swoją częstość w populacji (np. oporność bakterii na antybiotyki). Z kolei selekcja stabilizująca lub negatywna (zwana też oczyszczającą) obniża częstość występowania lub nawet usuwa allele z populacji ze względu na niekorzystne cechy związane z nim w stosunku do innych alleli. Wreszcie, istnieje szereg form doboru równoważącego; te zwiększają zmienność genetyczną w obrębie gatunku poprzez naddominację (osobniki heterozygotyczne są sprawniejsze niż homozygotyczne, np. G6PD, gen zaangażowany zarówno w anemię hemolityczną, jak i odporność na malarię) lub mogą różnić się przestrzennie w obrębie gatunku, który zasiedla różne nisze, faworyzując w ten sposób różne allele. Niektóre różnice genomowe mogą nie mieć wpływu na kondycję. Neutralna zmienność, wcześniej uważana za „śmieciowe” DNA, nie podlega wpływowi naturalnej selekcji, co skutkuje wyższą zmiennością genetyczną w takich miejscach w porównaniu z miejscami, w których zmienność wpływa na kondycję.
Nie jest w pełni jasne, w jaki sposób naturalna selekcja ukształtowała różnice populacyjne; jednak ostatnio zidentyfikowano genetyczne regiony kandydujące podlegające selekcji. Wzorce polimorfizmu DNA mogą być wykorzystywane do wiarygodnego wykrywania sygnatur selekcji i mogą pomóc w identyfikacji genów, które mogą leżeć u podstaw zróżnicowania odporności na choroby lub metabolizmu leków. Barreiro i wsp. znaleźli dowody na to, że negatywna selekcja zmniejszyła zróżnicowanie populacji na poziomie zmian aminokwasów (szczególnie w genach związanych z chorobami), podczas gdy pozytywna selekcja zapewniła regionalną adaptację populacji ludzkich poprzez zwiększenie zróżnicowania populacji w regionach genów (głównie warianty nonsynonimiczne i 5′-untranslated region).
Uważa się, że większość złożonych i mendlowskich chorób (z wyjątkiem chorób o późnym początku, zakładając, że starsze osobniki nie przyczyniają się już do poprawy kondycji swojego potomstwa) będzie miała wpływ na przeżycie i/lub reprodukcję, a zatem czynniki genetyczne leżące u podstaw tych chorób powinny podlegać wpływowi selekcji naturalnej. Chociaż choroby, które dziś mają późny początek, w przeszłości mogły być chorobami wieku dziecięcego, ponieważ geny opóźniające postęp choroby mogły podlegać selekcji. Choroba Gauchera (mutacje w genie GBA), choroba Crohna (mutacja NOD2) i rodzinna kardiomiopatia przerostowa (mutacje w MYH7, TNNT2, TPM1 i MYBPC3) są przykładami negatywnej selekcji. Te mutacje chorobowe są głównie recesywne i segregują się zgodnie z oczekiwaniami z niską częstotliwością, wspierając hipotezę o negatywnej selekcji. Istnieją dowody na to, że genetyczne podłoże cukrzycy typu 1 mogło podlegać selekcji pozytywnej. Odnotowano niewiele przypadków, w których mutacje powodujące chorobę pojawiają się z wysoką częstotliwością, wspieraną przez zrównoważoną selekcję. Najbardziej prominentnym przykładem są mutacje w locus G6PD, które w przypadku homozygotycznym powodują niedobór enzymu G6PD i w konsekwencji anemię hemolityczną, natomiast w stanie heterozygotycznym częściowo chronią przed malarią. Inne możliwe wyjaśnienia dla segregacji alleli chorobowych przy umiarkowanych lub wysokich częstotliwościach obejmują dryf genetyczny i ostatnie zmiany w kierunku pozytywnej selekcji ze względu na zmiany środowiskowe, takie jak dieta lub genetyczne autostop.
Genomowe analizy porównawcze różnych populacji ludzkich, a także między gatunkami (np. człowiek kontra szympans) pomagają nam zrozumieć związek między chorobami a selekcją i dostarczają dowodów na mutacje w ograniczonych genach, które są nieproporcjonalnie związane z dziedzicznymi fenotypami chorobowymi. Geny związane ze złożonymi zaburzeniami mają tendencję do bycia pod mniejszą negatywną selekcją niż geny chorób mendlowskich lub geny niezwiązane z chorobami.