OMIM Entry – # 612474 – CHROMOSOME 1q21.1 DELETION SYNDROME, 1.35-MB

TEKST

Der bruges et taltegn (#) med denne post, fordi den repræsenterer et sammenhængende genslemmelsessyndrom (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).

Se 274000 for et andet sammenhængende gen-deletionssyndrom, thrombocytopenia-absent radius (TAR)-syndrom, der er kortlagt til et ikke-overlappende område af kromosom 1q21.1.

Blandt 21 patienter med en 1,35 Mb-deletion i kromosom 1q21.1 fandt Mefford et al. (2008) betydelig variation i graden af fænotypisk udtryk for mikrodeletionen; fænotyperne omfattede mild til moderat mental retardering, mikrocefali, hjerteanomalier og grå stær. Flertallet af personer med deletionen havde en historie med mild til moderat udviklingsforsinkelse (16 ud af 21, 76,2 %) og dysmorfiske træk (17 ud af 21, 81 %), hvilket var i overensstemmelse med deres konstateringskriterier. Tre forældre var også let påvirket; 5 probander havde imidlertid normal kognitiv udvikling, og 4 tilsyneladende upåvirkede forældre havde den samme deletion. Desuden havde 14 af de 21 patienter (66,7 %) og 2 forældre med deletionen mikrocefali eller relativ mikrocefali. Andre fænotypiske træk, der blev bemærket hos mere end 1 patient med deletion, omfattede ligamentøs slaphed eller ledhypermobilitet hos 5, medfødt hjertefejl hos 6, hypotoni hos 5, kramper hos 3 og grå stær hos 3. Ansigtsanomalier var ret varierende og generelt milde. Der var ingen bemærkelsesværdige fænotypiske forskelle blandt bærere af en deletion med forskellige brudpunkter. Interessant nok blev denne samme deletion for nylig beskrevet hos en voksen patient med skizofreni (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) kortlagde brudpunktet hos denne patient og fandt, at det var identisk med det, der blev fundet i deres prøve af patienter. Mefford et al. (2008) bemærkede, at de fandt denne deletion hos 0,5 % af de undersøgte patienter med udviklingsmæssige abnormiteter.

Brunetti-Pierri et al. (2008) rapporterede yderligere 21 probander med en 1q21-mikrodeletion. Femten havde 1,35 Mb-deletionen, og yderligere 6 havde en deletion, der involverede 1,35 og den kritiske TAR-region, der strækker sig til i alt ca. 2 Mb (274000). Størstedelen af mikrodeletionerne var arvelige, og der blev konstateret ufuldstændig penetrering. Blandt probanderne og deres berørte forældre blev mikrocefali beskrevet hos de fleste af dem. Den gennemsnitlige Z-score for frontal occipital omkreds (FOC) for mikrodeletionstilfælde (probander, forældre og søskende, der bærer mikrodeletionen) var -2,53 (95 % konfidensinterval = -2,96; -2,11). Statistisk analyse af kun probander gav en Z-score på -2,55 (95 % CI -3,12; -1,98). Forfatterne bemærkede, at makrocefali ses hos størstedelen af patienterne med den reciprokke mikroduplikation (612475). Patienter med 1q21-mikrodeletion havde frontal bossing, dybe øjne og pæreformet næse som de hyppigste dysmorfiske ansigtstræk. Der blev påvist adskillige andre medfødte anomalier i nogle, men ikke alle tilfælde. Hos nogle af dem blev der konstateret ADHD (Attention deficit-hyperactivity disorder), aggressiv adfærd og anfaldsforstyrrelser. Mange af patienterne var for unge til at få identificeret alle kognitive og adfærdsmæssige abnormiteter. Der blev rapporteret om indlæringsvanskeligheder hos flere af de berørte forældre.

Bernier et al. (2016) sammenlignede fænotypen hos 19 patienter med en 1q21.1-deletion og 19 patienter med en 1q21.1-duplikation (612475), som blev konstateret gennem klinisk genetisk testning. Deletions- og duplikationsbærere delte flere træk, herunder borderline kognitiv funktion, nedsat fin- og grovmotorisk funktion, artikulationsanomalier og hypotoni. I deletionstilfælde omfattede de mest almindelige psykiatriske lidelser internaliserende lidelser, såsom humør- og angstlidelser (26 %). De hyppigst rapporterede ikke-neurologiske medicinske problemer omfattede kort statur (50 %), grå stær (33 %) og hjerteproblemer (33 %). Hos duplikationsbærere omfattede de mest almindelige psykiatriske/udviklingsmæssige lidelser autismespektrumforstyrrelser (41 %), ADHD (29 %) og intellektuelle handicaps (29 %). De hyppigst rapporterede ikke-neurologiske medicinske problemer omfattede skoliose (36 %), kort statur (27 %) og mavesår (27 %). Mens mikrocefali var fremherskende hos deletionsbærere, var makrocefali almindeligt hos duplikationsbærere.

Ved screening af 5.218 patienter med uforklarlig mental retardering, autisme eller medfødte anomalier for tilstedeværelse af mikrodeletioner eller mikroduplikationer i kromosom 1q21.1 identificerede Mefford et al. (2008) 25 personer med en tilbagevendende 1,35 Mb-deletion. Af de 21 probander uden sekundære karyotypeafvigelser var 1q21.1-deletionen de novo hos 7 (3 med moderlig oprindelse, 1 med faderlig oprindelse og 3 med ubestemt forældreoprindelse), moderligt nedarvet hos 3, faderligt nedarvet hos 4 og af ukendt nedarvning (fordi forældrene ikke var tilgængelige for undersøgelse) hos 7. Tre forældre med deletionen var tilsyneladende upåvirket, og 4 var let påvirket. Deletionen var fraværende i en serie på 4 737 kontrolpersoner (p = 1,1 x 10(-7)). Den samme deletion blev identificeret hos 3 personer fra en uafhængig stikprøve på 788 patienter med mental retardering og medfødte anomalier. Det minimalt slettede område strækker sig over ca. 1,35 Mb på kromosom 1, 143,65 til 145 Mb (ifølge NCBI build 35) eller 145 til 146,35 Mb (ifølge NCBI build 36) og omfatter mindst 7 gener. Den reciprokke duplikation (612475) var til stede hos 9 børn med mental retardering eller autismespektrumforstyrrelse (ASD) og andre variable træk (p = 0,02). Da mutationer i generne GJA5 (121013) og GJA8 (600897) forårsager henholdsvis hjerte- og øjenfænotyper, sekventerede Mefford et al. (2008) de resterende alleler af disse gener hos deletionsbærere, men fandt ingen mutationer. Der var ingen signifikant forskel i epigenetiske markeringer mellem ramte og ikke ramte deletionsbærere. Denne deletion var blevet rapporteret hos patienter med isolerede hjertefejl (Christiansen et al., 2004), grå stær (Redon et al., 2006), mulleriansk aplasi (Cheroki et al., 2008), autisme (Autism Genome Project Consortium, 2007) og skizofreni (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, og Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) erklærede, at selv om de identificerede flere uberørte deletionsbærere, er det muligt, at tilsyneladende uberørte forældre, der har en 1q21-deletion, kan have subtile fænotypiske træk, der stemmer overens med deletionen, som ville blive tydelige ved yderligere klinisk evaluering. Hos en af deres patienter blev der først opdaget subtile grå stær og patenteret ductus arteriosus, efter at der blev foretaget direktivundersøgelser efter opdagelsen af 1q21-deletionen.

Brunetti-Pierri et al. (2008) foreslog, at HYDIN-paralogen placeret i 1q21-intervallet (HYDIN2; 610813) er et dosisfølsomt gen, og at deletion af 1 kopi er ansvarlig for den mikrocefali, der er set i deres gruppe af 21 probander med en 1q21-mikrodeletion. HYDIN2-genet udtrykkes udelukkende i hjernen.

For at undersøge store kopiantalvarianter (CNV’er), der segregerer med sjældne frekvenser (0,1 til 1,0 %) i den generelle befolkning som kandidat-loci for neurologiske sygdomme, sammenlignede Itsara et al. (2009) store CNV’er, der blev fundet i deres undersøgelse af 2.500 individer, med offentliggjorte data fra berørte individer i 9 genomiske undersøgelser af skizofreni, autisme og mental retardering. De fandt beviser for, at der er en sammenhæng mellem deletion i kromosom 1q21 og autisme og skizofreni (CNV p = 1,67 x 10(-4)). De identificerede 27 CNV’er i denne region; 24 af disse var sygdomsassocierede.

Sahoo et al. (2011) analyserede 38 779 personer, der blev henvist til det diagnostiske laboratorium med henblik på mikroarray-testning for tilstedeværelsen af kopiantalvarianter, der omfatter 20 formodede skizofreni-følsomhedsloci. De analyserede også indikationerne for undersøgelse for personer med kopiantalvarianter, der overlapper dem, der blev fundet hos 6 personer henvist for skizofreni. Efter at have udelukket større gevinster eller tab, der omfattede yderligere gener uden for kandidatloci (f.eks. gevinster/tab i hele armen), identificerede Sahoo et al. (2011) 1 113 personer med kopiantalvarianter, der omfattede skizofreni-følsomhedsloci, og 37 personer med kopiantalvarianter, der overlappede dem, der fandtes hos de 6 personer, der var henvist til skizofreni. Af disse havde 1 035 en kopiantalvariant af 1 af 6 tilbagevendende loci: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) og 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identificerede 18 personer med en 1q21.1-deletion; 12 var de novo, 18 moderligt nedarvede, 15 faderligt nedarvede og 73 af ukendt arvelighed. Den gennemsnitlige alder ved diagnosen var 7,5 år med et aldersinterval på 0,2 til 41 år, og indikationerne for undersøgelsen omfattede udviklingsforsinkelse, autisme, manglende trivsel, dysmorfiske træk, kramper, medfødt hjertesygdom, polydaktyli og makrocefali. Sahoo et al. (2011) undersøgte 107 1q21.1-mikrodeletionspatienter blandt 23.250 tilfælde henvist til deres laboratorium for en forekomst på 0,46 % sammenlignet med 3 ud af 5.674 kontroller, rapporteret af Itsara et al. (2009) (p = mindre end 0,0001). En tidligere rapporteret case-control-sammenligning i skizofrenipopulationer observerede en frekvens på 0,2 % mod 0,023 % (Kirov et al., 2009). Frekvensen rapporteret i en case-kontrol sammenligning i en variabel neurodevelopmental deficit-population var 0.47%, svarende til den, der blev set i populationen af Sahoo et al. (2011), med en kontrolfrekvens på 0.0% (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) konkluderede, at resultaterne fra deres undersøgelse, den største genotype-første analyse af skizofreni modtagelighed loci til den tid, antydede, at de fænotypiske virkninger af kopiantalvarianter, der er forbundet med skizofreni, er pleiotropiske og indebar eksistensen af fælles biologiske veje blandt flere neuroudviklingstilstande.

Kaminsky et al. (2011) præsenterede den hidtil største case-kontrolundersøgelse af kopianalysevarianter, der omfattede 15 749 tilfælde med internationale standarder for cytogenomiske arrays og 10 118 offentliggjorte kontroller, med fokus på tilbagevendende deletioner og duplikationer, der involverede 14 regioner med kopianalysevarianter. Sammenlignet med kontroller var 14 deletioner og 7 duplikationer signifikant overrepræsenteret i tilfælde, hvilket gav en klinisk diagnose som patogen. 1q21.1-deletionen blev identificeret i 55 tilfælde og 3 kontroller med en p-værdi på 5,38 x 10(-9) og en hyppighed på 1 ud af 286 tilfælde.

Dumas et al. (2012) brugte specialiserede bioinformatikværktøjer udviklet til scoring af stærkt duplikerede DUF1220-sekvenser til at gennemføre målrettet 1q21 array komparativ genomisk hybridisering på 42 personer med 1q21-associeret mikrocefali og makrocefali. Dumas et al. (2012) viste, at ud af 53 undersøgte gener i 1q21-regionen viste de med DUF1220-sekvenser den stærkeste sammenhæng med hjernestørrelse blandt personer med 1q21-associeret mikrocefali, især med hensyn til de 3 evolutionært konserverede DUF1220-klasser CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134) og CON3 (p = 0,0116). Interessant nok viste alle 1q21 DUF1220-kodende gener, der tilhører NBPF-familien (f.eks. 610414), signifikante korrelationer med Z-scorer for frontal-occipital omkreds i deletionsgruppen. I en lignende undersøgelse af en ikke-sygdomspopulation viste Dumas et al. (2012), at DUF1220-kopiantalet udviste den stærkeste korrelation med hjernens grå substansvolumen (CON1, p = 0,0246 og CON2, p = 0,0334). Især var det kun DUF1220-sekvenser, der konsekvent var signifikante i både sygdoms- og ikke-sygdomspopulationer. Dumas et al. (2012) konkluderede, at deres data samlet set stærkt implicerede tabet af DUF1220-kopienummer i ætiologien af 1q21-associeret mikrocefali og understøttede det synspunkt, at DUF1220-domæner fungerer som generelle effektorer af evolutionær, patologisk og normal variation i hjernestørrelse.