OMIM Entry – # 605899 – GLYCINE ENCEPHALOPATHY; GCE

TEXT

Der anvendes et taltegn (#) ved denne post, fordi mutationer i flere gener i det mitokondrielle glycin-spaltningssystem har vist sig at forårsage glycin-encefalopati (GCE), også kendt som nonketotisk hyperglycinæmi (NKH). Disse omfatter generne, der koder for P-protein (GLDC; 238300), T-protein (AMT; 238310) og, hos en patient, H-protein (GCSH; 238330). De fleste patienter med GCE har en defekt i GLDC-genet.

Klassisk neonatal form

De fleste patienter med GCE har den neonatale fænotype, der viser sig i de første par dage af livet med sløvhed, hypotoni og myokloniske ryk og udvikler sig til apnø og ofte til døden. De, der genvinder spontan vejrtrækning, udvikler uhåndterbare kramper og dyb mental retardering. I den infantile form af GCE får patienterne anfald og har forskellige grader af mental retardering efter et symptomfrit interval og tilsyneladende normal udvikling i op til 6 måneder. I den mild-episodiske form præsenterer patienterne sig i barndommen med mild mental retardering og episoder med delirium, chorea og vertikal gaze palsy under febril sygdom. I den sent indsættende form præsenterer patienterne sig i barndommen med progressiv spastisk diplegi og optisk atrofi, men den intellektuelle funktion er bevaret, og der er ikke blevet rapporteret om anfald (Hamosh og Johnston, 2001). Se gennemgang af Tada og Hayasaka (1987).

I modsætning til glycinæmi med ketoacidose og leukopeni, også kendt som propionsyreæmi (606054), forekommer episodisk ketoacidose med opkastninger, neutropeni og trombocytopeni ikke ved nonketotisk hyperglycinæmi. Glycin er den eneste aminosyre, der er forhøjet i serum og urin, og den eneste aminosyre, der er skadelig for disse patienter. Nogle er døde i den nyfødte periode efter et forløb præget af sløvhed, svagt skrig, generaliseret hypotoni, fraværende reflekser og periodiske myokloniske ryk (Balfe et al., 1965). De få, der opnår en højere alder, udviser alvorlig mental retardering (Mabry og Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) undersøgte glycin-spaltningssystemet i lever og hjerne, der blev opnået ved obduktion hos 2 mandlige spædbørn med den typiske form for nonketotisk hyperglycinæmi. Hos den ene blev der fundet en defekt i P-proteinet; hos den anden var T-proteinet defekt. Spædbarnet med P-proteindefekten blev født af ubeslægtede forældre, var sløvt med dårlig sutning fra fødslen, udviklede markant hypotoni, intermitterende apnø og dårlig reaktionsevne på stimuli, havde let forhøjet ammoniak i blodet og markant forhøjet glycin i blod og cerebrospinalvæske og døde i en alder af 12 dage. Immunokemisk analyse viste fravær af selve enzymet P-protein. Det andet spædbarn så godt ud ved fødslen og blev ammet godt den første dag. Han blev indlagt på hospitalet den tredje dag med “sløvhed, grænsende til koma”. Trods respiratorisk støtte, 7 udskiftningstransfusioner for at sænke glycin i blodet og behandling med natriumbenzoat og stryknin døde han på den tyvende dag. T-protein var ikke påviseligt i hjernen og ekstremt lavt i leveren. Obduktionen i det første tilfælde med P-proteinmangel viste fravær af corpus callosum og rygmarvshydromelia. Forfatterne oplyste, at de havde set en lignende strukturel defekt ved mangel på pyruvatdehydrogenase-komplekset (se 312170).

Schutgens et al. (1986) rapporterede et tilfælde med T-proteinmangel.

Cataltepe et al. (2000) rapporterede 4 patienter med nonketotisk hyperglycinæmi, som udviklede pulmonal hypertension. To patienter havde klassisk neonatal GCE og udviklede pulmonal hypertension i den nyfødte periode; begge patienter døde af pulmonal hypertension. De andre 2 patienter var søskende fra Bangladesh med atypisk GCE, hvoraf den første præsenterede sig med pulmonal hypertension i en alder af 6 år. Hans bror havde dokumenteret pulmonal hypertension i en alder af 4 år, som gik spontant tilbage og derefter kom tilbage i forbindelse med thiaminmangel, da han var 21 år gammel.

Van Hove et al. (2000) rapporterede 4 patienter med typisk neonatal-onset NKH, som udviklede hydrocephalus, der krævede shuntning i den tidlige barndom. Billeddannelse af hjernen afslørede akut hydrocephalus, en megacisterna magna- eller posterior fossa-cyste, udtalt atrofi af den hvide substans og et ekstremt tyndt corpus callosum hos alle. De 3 ældre patienter havde alvorlige udviklingsforstyrrelser. Van Hove et al. (2000) konkluderede, at udviklingen af hydrocephalus i NKH er et yderligere dårligt prognostisk tegn.

I celler, der stammer fra en afdød dreng, født af ubeslægtede serbiske forældre, med GCE, identificerede Swanson et al. (2017) en homozygot missense-mutation i AMT-genet (S117L; 238310.0009). In vitro funktionelle ekspressionsundersøgelser viste, at det muterede AMT-protein var ustabilt og kun havde 9% resterende enzymatisk aktivitet sammenlignet med kontroller. Patienten var usædvanlig, fordi han oprindeligt var blevet rapporteret som havende D-glycerinsyreurie (220120) forårsaget af en homozygot frameshift-mutation i GLYCTK-genet (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). Øget glycin hos patienten var blevet anset for at være sekundært til GLYCTK-defekten; de molekylære fund bekræftede imidlertid, at patienten havde den usædvanlige samtidige forekomst af 2 medfødte fejl i metabolismen. Swanson et al. (2017) konkluderede, at D-glycerinsyreurien ikke forårsager mangelfuld glycinkspaltningsenzymaktivitet eller nonketotisk hyperglycinæmi.

Atypisk mild form

I modsætning til den klassiske neonatale form af lidelsen er atypisk eller mild glycinencephalopati fænotypisk heterogen og uspecifik, hvilket gør diagnosen vanskelig (Flusser et al., 2005).

Cole og Meek (1985) fremhævede forekomsten af et ekspressivt taleunderskud og neurologiske abnormiteter under interkurrente infektioner som slående træk ved den mildere form af sygdommen. Tilfældene af Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978) og Flannery et al. (1983) falder også ind under denne kategori. Hayasaka et al. (1987) nævner en patient med atypisk GCE og træk af progressiv degeneration af centralnervesystemet.

Dinopoulos et al. (2005) rapporterede 3 ikke-relaterede voksne med en mild form for glycin-encephalopati, bekræftet ved genetisk analyse (238300.0008; 238300.0009). Alle 3 patienter udviste hypotoni som spædbørn og havde udviklingsforsinkelse. En patient viste appendiculær ataksi og choreoathetoide bevægelser i en alder af 4 år. Mellem 5 og 12 år havde han hyppige udbrud af aggressivitet. Han gik i specialundervisning og afsluttede gymnasiet. Den anden patient var hypotonisk ved fødslen og udviklede anfald i løbet af den første uge af livet. Der blev konstateret aggressiv adfærd i en alder af 12 år; han var fuldstændig afhængig af sin familie. Den tredje patient udviklede hypotoni i en alder af 6 måneder. Han blev diagnosticeret med opmærksomhedsunderskud-hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) og havde udbrud af aggression og impulsivitet. Behandling med dextromethorphan var ineffektiv. Han gik ud af skolen i specialundervisningsklasser. Biokemisk analyse viste resterende GLDC-aktivitet på mellem 6 og 8 %, hvilket Dinopoulos et al. (2005) foreslog, at det kan forklare den mildere kliniske fænotype. Forfatterne understregede den kliniske heterogenitet af den milde form af GCE.

Flusser et al. (2005) rapporterede om en stor consanguin israelsk beduin-slægt, hvor 9 medlemmer havde atypisk GCE, bekræftet ved genetisk analyse (238300.0010). De fleste patienter præsenterede sig i løbet af de første levemåneder med unormale bevægelser, herunder mild til moderat generaliseret hypotoni, sidelæns hovednikkeri, choreoathetoide håndbevægelser og pillerulning. Syv patienter havde anfald med generaliserede spike- og slow wave-anormaliteter i EEG; 2 havde infantile spasmer med hypsarytmi. Alle havde forsinket motorisk udvikling, moderat mental retardering og begrænset ekspressivt sprog. Patienterne udviste også irritabilitet og rastløshed som spædbørn og udviste senere aggressiv og destruktiv adfærd. Behandlingen var ineffektiv.

Yu et al. (2013) beskrev 3 børn fra en consanguine familie, som havde autismespektrumforstyrrelse, og som bar en homozygot mutation i AMT-genet. Selv om de 3 berørte børn individuelt ikke var diagnostiske, udviste de 3 berørte børn en række neurologiske symptomer, der samlet set var stærkt suggestive for NKH. Det ældste barn var 12 år og havde, ud over en diagnose af autismespektrumforstyrrelse, en historie med alvorlig epilepsi, med de første anfald i en alder af 10 måneder. Det andet barn var 9 år og led også af autisme og epilepsi, men hendes anfald var mildere. Det tredje barn var 2 år og havde sproglige og motoriske forsinkelser og havde en diagnose af gennemgribende udviklingsforstyrrelse (PDD), men havde kun haft 1 feberkrampeanfald. Direkte biokemisk analyse af mutationen (ile308 til phe, I308F) viste nedsat aktivitet. Sammenlignet med klassiske NKH-associerede værdier var glycin-spaltningsaktiviteten for den muterede allel i den milde ende af de rapporterede værdier, hvilket tyder på, at de berørte børn i denne familie led af udiagnosticeret atypisk NKH, der viste sig som autismespektrumforstyrrelse og anfald. Plasmaaminosyrescreening var normal hos de 2 ældre børn, et resultat, der typisk ses ved mildere former for NKH.

Transient neonatal hyperglycinæmi

Transient neonatal hyperglycinæmi (TNH) er karakteriseret ved forhøjede plasma- og CSF-glycinniveauer ved fødslen, som normaliseres inden for 2 til 8 uger. TNH er klinisk og biokemisk ikke til at skelne fra typisk nonketotisk hyperglycinæmi ved debut. Applegarth og Toone (2001) gennemgik 7 tilfælde af forbigående NKH.

Korman et al. (2004) rapporterede 3 søskende fra en consanguin muslimsk palæstinensisk familie, som havde en usædvanlig NKH-fænotype. Alle 3 søskende blev diagnosticeret med NKH inden for de første 3 dage af livet med karakteristiske forhøjede CSF- og plasmaglycinniveauer og forhøjede CSF-til-plasmaglycin-ratioer. Ingen af dem udviklede dog neurologiske symptomer, og alle viste en passende udvikling, herunder gode skolepræstationer hos de 2 børn i skolealderen. De 2 ældre børn udviste persisterende hyperglycinæmi. En patient fra en anden ubeslægtet familie, der blev diagnosticeret med NKH, havde milde neurologiske følgevirkninger. Hos alle 4 patienter identificerede Korman et al. (2004) en homozygot mutation i GLDC-genet (238300.0006), som viste sig at bevare 32 % resterende enzymaktivitet in vitro. Forfatterne foreslog, at disse patienter udviste en ny fænotype af NKH.

Nonketotisk hyperglycinæmi nedarves som et autosomalt recessivt træk.

Gerritsen et al. (1965) beskrev unormalt lav oxalatudskillelse i urinen og postulerede en defekt i glycinoxidase. Ando et al. (1968) lokaliserede defekten til glycinformiminotransferase. Tada et al. (1969) konkluderede, at den primære læsion ved hyperglycinæmi af den nonketotiske art er i glycin-spaltningsreaktionen. Baumgartner et al. (1969) viste, at den nonketotiske variant kan have et fulminant tidligt udbrud. Defekten vedrører det enzym, der er involveret i omdannelsen af glycin til CO2, NH3 og hydroxymethyltetrahydrofolinsyre. De Groot et al. (1970) beskrev 2 ramte søstre med consanguine forældre og fremlagde beviser, der tyder på, at defekten ligger i glycin-decarboxylase snarere end i glycin-oxidase.

Toone et al. (2003) foretog en retrospektiv analyse af en gruppe NKH-patienter og fandt, at mere end 50% havde T-protein (238310)-mutationer. De undersøgte patienter havde 1 eller flere usædvanlige biokemiske fund: resterende glycin-spaltningssystemaktivitet i leveren, resterende glycin-spaltningssystemaktivitet i lymfoblaster og/eller øget fostervæske-glycin-til-serin-forhold med et normalt fostervæske-glycin-niveau ved prænatal diagnose. De udvalgte patienter havde en meget højere forekomst af T-proteindefekter end forventet i den generelle NKH-patientpopulation. Toone et al. (2003) rapporterede 3 nye mutationer og 5 polymorfismer i T-protein-genet, PCR/restriktionsenzymmetoder for 1 mutation og 2 polymorfismer samt en vurdering af deres hyppighed i normale kontroller.

Der er fundet en høj frekvens af glycin-encefalopati i Finland; forekomsten er blevet anslået til at være 1 ud af 55.000 nyfødte i alt og 1 ud af 12.000 i det nordlige Finland (von Wendt og Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Der er også blevet rapporteret om høje forekomster i British Columbia og i små arabiske landsbyer i Israel (Boneh et al., 2005).

Applegarth og Toone (2001) gennemgik laboratoriediagnosen for glycine encephalopati og bekræftede 9 mutationer i T-proteinet og 8 mutationer i P-proteinet.

Tan et al. (2007) rapporterede, at de screenede 733.527 spædbørn over 8 år som en del af New South Wales Newborn Screening Program og efterfølgende diagnosticerede 9 spædbørn med nonketotisk hyperglycinæmi. To havde nyfødte glycinniveauer over deres cutoff-værdi og blev præsenteret inden for 72 timer. De resterende patienter kunne ikke være blevet diagnosticeret ved hjælp af screening af nyfødte uden en uacceptabelt høj tilbagekaldelsesprocent. Tan et al. (2007) konkluderede, at spædbørn med nonketotisk hyperglycinæmi normalt ikke kunne identificeres ved hjælp af de på daværende tidspunkt tilgængelige strategier for screening af nyfødte.

Prenatal diagnose

Hayasaka et al. (1990) beskrev prænatal diagnose af nonketotisk hyperglycinæmi ved enzymatisk analyse af glycin-spaltningssystemet i chorionvilli. Toone et al. (1994) beskrev deres erfaringer med direkte analyse af glycin-spaltningsenzym i prøver af chorionvillus i 50 risikograviditeter.

Applegarth et al. (2000) rapporterede 3 falsk-negative prænatale diagnostiske resultater ved hjælp af direkte måling af glycin-spaltningsenzymaktivitet i uopdyrket chorioncvillivæv fra 290 graviditeter med risiko for glycin-encefalopati. På grund af disse falsk negative resultater rådede Applegarth et al. (2000) om, at der er en gråzone med ufortolkelig aktivitet, hvor de påvirkede og normale enzymværdier overlapper hinanden, og foreslog, at der er ca. 1 % chance for, at en graviditet med en normal aktivitet i en chorioncillusprøve resulterer i et påvirket barn.

Kure et al. (1999) foretog prænatal diagnose for NKH ved enzymatisk analyse af chorioncillusprøver i 28 familier og ved DNA-analyse i 2 familier. I 26 familier gav enzymatisk analyse af glycin-spaltningssystemet (GCS) en entydig diagnose; ufyldestgørende resultater i 2 familier skyldtes grænseløs GCS aktivitet. En anden chorionprøve blev analyseret i begge disse familier. I det ene tilfælde var GCS aktiviteten normal i den anden prøve, og barnet havde ikke NKH. I det andet tilfælde fandt Kure et al. (1999) igen ekstremt lav GCS aktivitet i en anden prøve, men der blev født et sundt barn. Årsagen til dette falsk-positive resultat var ukendt. Kure et al. (1999) rapporterede også om muligheden for at opnå en utvetydig prænatal diagnose i både finske og israelsk-arabiske familier på grund af udbredte mutationer i disse befolkninger. H42R-mutationen i T-proteinet (238310.0003) kan føre til tvetydig enzymatisk aktivitet, hvilket tyder på en fordel for DNA-analyse.

Hamosh et al. (1992) rapporterede om klinisk og elektrofysiologisk forbedring hos et barn med GCE, som blev behandlet med dextromethorphan og natriumbenzoat fra og med den 12. levedag. Dextromethorphan er en ikke-kompetitiv antagonist af glutamatreceptoren af NMDA-typen, som kan stimuleres af glycin. Zammarchi et al. (1994) rapporterede kun en forbigående forbedring ved samme behandling, når behandlingen blev indledt ved 65 timers levetid. Barnet døde i en alder af 5 måneder og 7 dage på trods af stigende doser af dextromethorphan på helt op til 40 mg pr. kg pr. dag. Det enzymatiske grundlag for GCE hos hverken det succesfuldt eller mislykket behandlede barn blev ikke specificeret. Forfatterne spekulerede i, at de forskellige reaktioner kan afspejle genetisk heterogenitet.

Behandling af patienter med GCE med høje doser benzoat kan resultere i nedsatte CSF-glycinniveauer og vil forbedre anfaldskontrol og vågenhed (Hamosh et al., 1992), hvilket forbedrer livskvaliteten hos de overlevende spædbørn, men selv når der startes tidligt, kan det ikke forhindre udviklingen af mental retardering (Zammarchi et al., 1994). Episoder af lethargi, koma og øgede kramper kan både skyldes hyperglycinæmi som følge af underdosering af benzoat eller toksicitet som følge af overdosering. Van Hove et al. (1995) fandt plasmacarnitinmangel hos 3 ud af 4 patienter med GCE behandlet med natriumbenzoat, og benzoylcarnitin blev identificeret i plasma, urin og CSF. Behandling med L-carnitin normaliserede plasmafrit carnitin. Nøje overvågning af glycin-, benzoat- og carnitinniveauer er tilrådeligt hos patienter, der modtager benzoat.

Neuberger et al. (2000) rapporterede om en 6 måneder gammel pige, der præsenterede sig med hypotoni og let psykomotorisk retardering, som efterfølgende viste sig at have NKH, bekræftet ved nedsat aktivitet af glycinkspaltningssystemet i leveren. Efter at patienten udviklede hypsarytmi og fik et enkelt anfald, blev der indledt behandling med både natriumbenzoat og dextromethorphan. I løbet af det følgende år var pigen anfaldsfri med forbedring af EEG-aktiviteten og udviste en forsinket, men kontinuerligt fremadskridende psykomotorisk udvikling. I en alder af 20 måneder begyndte hun at gå frit, men havde generaliseret muskulær hypotoni og moderat mental retardering. Afbrydelse af dextromethorphan efter et år ændrede ikke den kliniske status eller EEG-status. Efter ophør med natriumbenzoat opstod der imidlertid epileptisk aktivitet i EEG’et og adfærdsændringer. Disse ændringer forsvandt omgående, efter at natriumbenzoatbehandlingen blev genindført.

Korman et al. (2006) rapporterede om en patient med NKH forårsaget af en homozygot mutation i GLDC-genet. Han var født af palæstinensiske arabere af første fætter og kusine. Patienten blev diagnosticeret prænatalt og blev behandlet fra fødslen med oral natriumbenzoat og NMDA-receptorantagonisten ketamin. Selv om neonatal hypotoni og apnø ikke opstod, var det langsigtede resultat i 11-månedersalderen dårligt med intrakurrerende kramper og alvorlig psykomotorisk retardering. Korman et al. (2006) bemærkede, at plasmaglycinniveauet hos dette barn var normalt ved fødslen, hvilket formodentlig afspejlede placentaclearance, mens CSF-glycinniveauet var markant forhøjet, hvilket tyder på, at hjernen under udvikling havde været udsat prænatalt for den potentielle toksicitet af glycin.

Nonketotisk hyperglycinæmi blev oprindeligt navngivet for at adskille den fra ketotisk hyperglycinæmi, som nu er kendt som propionsyreæmi (606054). Da denne skelnen ikke længere er nødvendig, og der opstår klinisk forvirring mellem hyperglycinæmi og hyperglykæmi, er et mere passende navn for denne lidelse glycinencephalopati (Hamosh, 2001).