Neuroblastomcellelinjer er blevet brugt flittigt til at screene nye forbindelser for neurotoksiske egenskaber og tilknyttede mekanismer. Sådanne transformerede cellelinjer udviser ofte morfologiske, udviklingsmæssige og signaleringskarakteristika, der er væsentligt forskellige fra den oprindelige celletype. Følgelig kan neuroblastomcellernes reaktion på toksineksponering afvige fra neuronernes reaktion. Det er derfor vigtigt at kende de farmakologiske og funktionelle forskelle mellem neuroner og neuronlignende cellelinjer, når man fortolker data fra neuroblastombaserede forsøg. Vi har sammenlignet virkningerne af flere neurotoksiner på Ca2+-homeostase og celle-levedygtighed i cerebellære granule-neuroner (CGN) og en neuroblastom-cellinje (Neuro-2a). For at undersøge de mekanismer, der ligger til grund for intakte neuroner og neuroblastomcellers forskellige følsomhed over for neurotoksiner, sammenlignede vi også CGN- og Neuro-2a-celler med hensyn til ekspression af spændings-gated natriumkanaler (VGSC) og N-methyl-D-aspartatreceptorer (NMDAR). Den cytotoksiske potens i neuroner var flere størrelsesordener større for caribisk-ciguatoxin-1 (C-CTX-1) end hverken domoat (Dom) eller brevetoxin-2 (PbTx-2). Desuden var den cytotoksiske styrke af C-CTX-1 to størrelsesordener større i CGN-celler end i Neuro-2a-celler. Virkningen af C-CTX-1 og Dom på calciumhomeostase blev sammenlignet i fluo-3-belastede neuroner. Dom forårsagede en stigning i intracellulær calcium (i) ved koncentrationer, der svarede til koncentrations/respons-forholdet for cytotoksicitet i CGN. Omvendt forhøjede C-CTX-1 ikke i inden for det dynamiske koncentrationsområde for celledød. Uoverensstemmelsen mellem koncentrations/respons-forholdet for C-CTX-1-induceret cytotoksicitet og i-forhøjelse tyder på, at akut C-CTX-1-cytotoksicitet kan involvere andre mekanismer end Ca2+-belastning. C-CTX-1-induceret forhøjelse af i i i neuroner var afhængig af aktivering af NMDAR og Na+/Ca2+-udvekslerens omvendte funktionsmåde. Disse data viser, at selv om C-CTX-1, domoat og PbTx-2 deler evnen til at frembringe neurotoksicitet og mobilisere calcium, adskiller deres respektive molekylære mål og mekanismer for neurotoksicitet sig fra hinanden. Neuro-2a-celler, der ikke blev forbehandlet med veratridin og ouabain, var ufølsomme over for C-CTX-1 og glutamatergiske agonister. VGSC-ekspressionen var 20 gange lavere i Neuro-2a-celler end i CGN, hvorimod NMDAR’er ikke blev udtrykt i disse neuroblastomceller. Det er derfor sandsynligt, at CGN’s øgede følsomhed i forhold til Neuro-2a-cellerne over for neurotoksiner er en konsekvens af udprægede forskelle i VGSC- og NMDAR-ekspression. Disse resultater understreger behovet for at udvise forsigtighed ved fortolkning af negative cytotoksicitetsdata, der stammer fra brugen af neuroblastomcellelinjer.