Aantallen patiënten
Tabel 1.
Tabel 1. Basiskenmerken van de patiënten met matige vernauwing, volgens de behandelingsgroep.
Er werden in totaal 2267 patiënten met stenose van minder dan 70 procent willekeurig toegewezen aan behandelingsgroepen. Een beoordelingspanel, geblindeerd voor de behandelingstoewijzingen, sloot 41 patiënten (1,8 procent) uit omdat ze niet voldeden aan de toelatingscriteria; 24 van de 41 ondergingen endarterectomie omdat de centrale angiografische beoordeling aantoonde dat de stenose groter was dan 70 procent, 11 hadden geen angiografisch bewijs van stenose, 3 hadden geen in aanmerking komend ischemisch voorval, 2 gaven geen geïnformeerde toestemming, en voor 1 was geen informatie beschikbaar na de randomisatie. De resterende 2226 in aanmerking komende patiënten (1118 kregen medische behandeling en 1108 chirurgische behandeling) werden in alle analyses opgenomen. De behandelingsgroepen waren goed in balans wat betreft de basiskenmerken (tabel 1).
Er waren 858 in aanmerking komende patiënten met 50 tot 69 procent stenose (428 in de medische-therapiegroep en 430 in de chirurgische-therapiegroep); 1368 hadden een stenose van minder dan 50 procent (690 in de medische-therapiegroep en 678 in de chirurgische-therapiegroep). Onder de patiënten met laag-gematigde stenose (<50 procent) waren er 425 patiënten (213 in de medisch-therapeutische groep en 212 in de chirurgisch-therapeutische groep) die na angiografische beoordeling een stenose van minder dan 30 procent bleken te hebben. Deze patiënten werden opgenomen in alle hier gerapporteerde analyses. Analyses uitgevoerd met en zonder deze patiënten met zogenaamde milde stenose verschilden niet significant.
Follow-up
De gemiddelde follow-up voor alle patiënten was vijf jaar. Zes patiënten (vijf in de chirurgische-therapiegroep en één in de medische-therapiegroep) gingen na een mediaan van 36 maanden verloren voor follow-up. Volledige gegevens over de resultaten waren beschikbaar voor 99,7 procent van de patiënten. Alle 1818 overlevende patiënten (911 in de medische-therapiegroep en 907 in de chirurgische-therapiegroep) ondergingen eindbeoordelingen in de loop van 1997.
Crossovers
Eénentwintig (1,9 procent) van de 1108 willekeurig aan chirurgie toegewezen patiënten ondergingen niet daadwerkelijk endarterectomie: 12 trokken hun toestemming in, 6 hadden medische complicaties, en de chirurgen besloten in 3 gevallen geen endarterectomie uit te voeren. Allen werden gedurende de studie gevolgd en opgenomen in alle analyses, behalve die met betrekking tot de berekening van de perioperatieve morbiditeit en mortaliteit.
In de medische-therapiegroep ondergingen 88 van 1118 patiënten (7,9 procent) endarterectomie, zoals gespecificeerd in het protocol, nadat de progressie van de stenose tot 70 procent of meer was geverifieerd door angiografie; een extra 34 (3,0 procent) onderging endarterectomie na een ipsilaterale beroerte. Slechts 78 (7,0 procent) ondergingen een endarterectomie die niet door het protocol werd voorgeschreven, vaak op aandringen van de patiënten of hun behandelende artsen. Het censureren van de gegevens van deze 78 patiënten bij de cross-over had geen effect op onze conclusies.
Medische behandeling
De voorgeschreven medische behandeling was vergelijkbaar in de twee groepen. Het percentage patiënten dat antitrombotische medicatie kreeg voorgeschreven (meestal aspirine) was in beide groepen 96 tot 99 procent gedurende de hele proef. Op het beginpunt nam 37 procent van de patiënten 650 mg of meer aspirine per dag, en 11 procent nam minder dan 325 mg. Bij de laatste follow-up evaluatie nam 31 procent 650 mg of meer aspirine per dag. Antihypertensiva werden genomen door 60 procent van de patiënten die een medische behandeling ondergingen en 61 procent van de patiënten die een chirurgische ingreep ondergingen; dit percentage steeg in beide groepen tot 68 procent aan het einde van het onderzoek. Lipidenverlagende medicatie werd voorgeschreven aan 16 procent van de patiënten in de medische therapie groep en 13 procent van de patiënten in de chirurgische therapie groep op het beginpunt, een percentage dat steeg tot 40 procent in beide groepen. Hartmedicatie werd aanvankelijk ingenomen door 39 procent van de medisch-therapeutische groep en 41 procent van de chirurgisch-therapeutische groep; dit aandeel steeg tot 52 procent in beide groepen aan het einde van het onderzoek.
Wanneer bloeddrukmonitoring in het datacentrum van de studie diastolische waarden van 90 mm Hg of meer, systolische waarden van 160 mm Hg of meer, of beide, vaststelde bij twee opeenvolgende follow-up kliniekbezoeken, gingen er brieven naar de neurologen in het centrum waar de patiënt werd gevolgd, waarin ze werden geattendeerd op de hypertensie van de patiënt. De prevalentie van hypertensie daalde van 15 procent naar 10 procent in beide behandelingsgroepen in de loop van het onderzoek.23
Perioperatieve morbiditeit en mortaliteit
Er werden in totaal 1108 patiënten willekeurig toegewezen aan endarterectomie; 21 van hen kregen alleen medische therapie, en endarterectomie werd gepland voor 1087. Tussen de randomisatie en de endarterectomie trad één netvliesinfarct op; er waren geen sterfgevallen. Er verstreken gemiddeld twee dagen tussen de randomisatie en de endarterectomie. Endarterectomie was onvolledig bij drie patiënten.
In de 30 dagen na endarterectomie hadden 73 van de 1087 patiënten die endarterectomie ondergingen (6,7 procent) een beroerte of stierven. Drieënveertig (4,0 procent) hadden een invaliderende beroerte (Rankin score, <3), 17 (1,6 procent) hadden een niet-dodelijke invaliderende beroerte (Rankin score, ≥3), en 13 (1,2 procent) overleden (7 aan een beroerte, 3 aan wondcomplicaties, 2 aan een myocardinfarct, en 1 plotseling op dag 3). In de 32 dagen na randomisatie hadden 27 medisch behandelde patiënten (2,4 procent) een beroerte of overleden; 1,4 procent had een invaliderende beroerte of overleed. De netto risicotoename na 30 dagen geassocieerd met chirurgie was 4,3 procent voor een beroerte of overlijden, en 1,4 procent voor een invaliderende beroerte of overlijden. Bij acht patiënten in de chirurgisch-therapeutische groep die een beroerte hadden, nam de ernst ervan af van invaliderend naar niet invaliderend na 90 dagen, wat een percentage peri-operatieve invaliderende beroertes en sterfgevallen opleverde van 2,0 procent.
Outcome Events
Tabel 2.
Tabel 2. Failure rates at five years of follow-up-up, According to the Event Defining Treatment Failure, in Patients with Moderate Stenosis.
Tabel 2 toont het vijf-jaars risico van mislukking van de behandeling, gedefinieerd volgens zes reeksen criteria, voor elke categorie van de ernst van de stenose (50 tot 69 procent versus <50 procent). Voor de primaire analyse van een fatale of niet-fatale ipsilaterale beroerte, was het vijf-jaars faalpercentage voor patiënten met 50 tot 69 procent stenose 22,2 procent voor medisch behandelde patiënten en 15,7 procent voor chirurgisch behandelde patiënten (P=0,045). Het absolute verschil van 6,5 procentpunten kwam overeen met een relatieve risicoreductie van 29 procent (95 procent betrouwbaarheidsinterval, 7 tot 52 procent); 15 patiënten zouden behandeld moeten worden door endarterectomie om één ipsilaterale beroerte na vijf jaar te voorkomen. Voor patiënten met een stenose van minder dan 50 procent waren de overeenkomstige vijfjaarsfaalpercentages 18,7 procent voor medisch behandelde patiënten en 14,9 procent voor chirurgisch behandelde patiënten (P=0,16).
Dit patroon bleef bestaan voor alle zes definities van behandelingsfalen. Patiënten met 50 tot 69 procent stenose liepen een groter risico wanneer ze medisch werden behandeld, en hadden meer baat bij chirurgie, dan patiënten met een stenose van minder dan 50 procent. Onder patiënten met 50 tot 69 procent stenose was de Mantel-Haenszel chi-kwadraat test op of nabij statistische significantie voor alle zes definities. Hij benaderde nooit significantie voor de patiënten met een stenose van minder dan 50 procent.
Figuur 1.
Figuur 1. Kaplan-Meier Curven voor gebeurtenisvrije overleving bij patiënten met ernstige en matige stenose.
De curven tonen de waarschijnlijkheid van het vermijden van een ipsilaterale beroerte van enige ernst (linker panelen) en een invaliderende ipsilaterale beroerte (rechter panelen) onder patiënten met carotisstenose van 70 tot 99 procent (boven), 50 tot 69 procent (midden), en minder dan 50 procent (onder) die willekeurig werden toegewezen om carotisendarterectomie te ondergaan (chirurgische-therapiegroep) of om alleen medische therapie te krijgen (medische-therapiegroep). Ook worden de P-waarden getoond van de Mantel-Haenszel chi-kwadraat toets die is gebruikt om de overlevingscurven te vergelijken, met het 95 procent betrouwbaarheidsinterval (CI) voor elke curve en de overlap tussen de betrouwbaarheidsintervallen aangegeven met gekleurde banden. De getallen onder de panelen zijn de aantallen patiënten in elke groep die nog steeds risico liepen tijdens elk jaar van follow-up. Deze analyses werden uitgevoerd volgens het intention-to-treat principe en omvatten patiënten die overstapten naar de andere behandeling. De overlevingscurven voor medisch behandelde patiënten verschillen significant tussen de drie groepen van ernst van de vernauwing (P=0,02 voor alle ipsilaterale beroertes en P<0,001 voor invaliderende ipsilaterale beroertes); de curven verschilden niet significant voor chirurgisch behandelde patiënten (P=0,58 en P=0,51, respectievelijk).
Figuur 1 toont de curven voor gebeurtenisvrije overleving. Onder de ingeschreven patiënten met een vernauwing van 70 procent of meer, blijven de 95 procent betrouwbaarheidsintervallen voor de curven te allen tijde gescheiden, ongeacht of de uitkomst in kwestie een beroerte van enige ernst of een invaliderende beroerte is. Onder de patiënten met 50 tot 69 procent vernauwing overlappen de betrouwbaarheidsintervallen elkaar enigszins op elk moment. De overlapping is groter voor invaliderende beroerte dan voor elke beroerte. De betrouwbaarheidsintervallen overlappen elkaar volledig bij de patiënten met een stenose van minder dan 50 procent. De toenemende overlap in de betrouwbaarheidsintervallen valt samen met grotere P-waarden, wat duidt op afnemende significantie.
Figuur 2.
Figuur 2. Verandering in het risico van een Ipsilaterale beroerte in de loop van de tijd, afhankelijk van de ernst van de vernauwing en de behandelgroep.
De curven tonen het risico van een ipsilaterale beroerte gedurende het volgende jaar bij patiënten die sinds de randomisatie geen ipsilaterale beroerte hadden gehad. Afzonderlijke berekeningen werden gemaakt om de 10 dagen vanaf de randomisatie tot het zesde jaar van follow-up voor patiënten met een stenose van 50 tot 69 procent bij de basislijn (Paneel A) en die met een stenose van 70 tot 99 procent bij de basislijn (Paneel B).
Onder patiënten die chirurgisch werden behandeld, daalde het risico van een ipsilaterale beroerte binnen 10 dagen na endarterectomie tot ongeveer 2 procent per jaar (Figuur 2A en Figuur 2B). Bij medisch behandelde patiënten daalde het risico van een ipsilaterale beroerte, dat het hoogst was onmiddellijk na de eerste ischemische gebeurtenis, geleidelijker tot ongeveer 3 procent per jaar binnen twee tot drie jaar. Dit gold zowel voor patiënten met matige stenose (50 tot 69 procent) als voor patiënten met ernstige stenose (70 tot 99 procent).
Tabel 3.
Tabel 3. Sterfgevallen onder patiënten met matige stenose, volgens oorzaak en behandelingsgroep. Tabel 4.
Tabel 4. Type en ernst van eerste beroerte na Randomisatie bij patiënten met Matige Stenose, volgens Behandelingsgroep. Tabel 5.
Tabel 5. Type van eerste Ipsilaterale beroerte of ander voorval na vijf jaar follow-up bij patiënten met matige vernauwing, volgens de behandelingsgroep.
Tweede analyse volgens decielen van stenose toonde geen gradiënt van voordeel aan. De verdeling van sterfgevallen naar oorzaak (Tabel 3) verschilde niet significant tussen de twee behandelingsgroepen. Het gebied en de ernst van de eerste beroertes worden getoond in Tabel 4. De types van eerste ipsilaterale beroerte na vijf jaar waren vergelijkbaar in de twee groepen (Tabel 5). Lacunaire beroertes maakten 6,8 procent en 4,1 procent uit van de voorvallen in respectievelijk de medisch-therapeutische en de chirurgisch-therapeutische groep; beroertes van cardio-embolische oorsprong maakten 8,4 procent en 4,8 procent uit van de voorvallen.
Risicofactoren
Een univariate analyse van alle basiskenmerken in tabel 1 identificeerde zeven kenmerken die het perioperatieve risico op beroerte of overlijden verdubbelden (P<0,05). Deze risicofactoren en het bijbehorende relatieve risico van een perioperatieve beroerte of overlijden waren contralaterale carotis occlusie (relatief risico, 2,3; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,1 tot 5,1), linkszijdige carotis ziekte (relatief risico, 2.3; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,4 tot 3,8), het gebruik van minder dan 650 mg aspirine per dag (relatief risico, 2,3; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,3 tot 3,9), de afwezigheid van een voorgeschiedenis van myocardinfarct of angina pectoris (relatief risico, 2.2; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,3 tot 3,8), een laesie aanwezig op computertomografie of magnetische resonantie beeldvorming ipsilateraal aan de vernauwde slagader waarvoor de patiënt een randomisatie onderging (relatief risico, 2.0; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,2 tot 3,1), een voorgeschiedenis van diabetes (relatief risico, 2,0; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,2 tot 3,1), en een diastolische bloeddruk van meer dan 90 mm Hg (relatief risico, 2,0; 95 procent betrouwbaarheidsinterval, 1,1 tot 3,3). Andere risicofactoren, waaronder geslacht en leeftijd, waren statistisch niet significant.
Cox regressieanalyse identificeerde vier kenmerken die geassocieerd waren met een groter langetermijnvoordeel van chirurgie: mannelijk geslacht, een recente beroerte, recente hemisferische symptomen, en het nemen van 650 mg of meer aspirine per dag. Bij patiënten met een vernauwing van 50 tot 69 procent was het aantal patiënten dat met endarterectomie behandeld moest worden om één ipsilaterale beroerte van enige ernst te voorkomen 12 en het aantal dat behandeld moest worden om één invaliderende beroerte te voorkomen 16 voor mannen; de overeenkomstige aantallen waren 67 en 125 voor vrouwen, 10 en 13 voor patiënten met een recente beroerte, 27 en 59 voor patiënten met een voorbijgaande ischemische aanval als de kwalificerende gebeurtenis, 11 en 16 voor patiënten met recente hemisferische symptomen (in vergelijking met een negatief voordeel voor patiënten met alleen retinale symptomen), 7 en 14 voor patiënten die 650 mg of meer aspirine per dag nemen, en 125 en 44 voor degenen die minder aspirine of geen aspirine nemen.
Het gebrek aan significant voordeel bij vrouwen kan worden verklaard door hun relatief lage risico op beroerte. Onder patiënten met 50 tot 69 procent stenose, was het risico van een ipsilaterale beroerte na vijf jaar in de medisch behandelde groep 15 procent voor vrouwen, in vergelijking met 25 procent voor mannen. Endarterectomie verminderde dit risico tot 14 procent bij vrouwen en 17 procent bij mannen.
Langetermijnresultaten bij patiënten met ernstige stenose
Figuur 3.
Figuur 3. Kaplan-Meier Curves for Event-free Survival after Endarterectomy among 326 Patients with Severe Stenosis.
De curven tonen de waarschijnlijkheid van het vermijden van een gebeurtenis, volgens vier verschillende definities van een uitkomstgebeurtenis, onder patiënten met 70 tot 99 procent stenose die carotis-endarterectomie ondergingen. Puntschattingen worden getoond voor het risico van elk voorval op 30 dagen, 5 jaar en 8 jaar na de operatie. Het risico van een invaliderende ipsilaterale beroerte na 30 dagen omvat alle peri-operatieve sterfgevallen en invaliderende beroertes. De risico’s van ipsilaterale beroerte, elke beroerte, en elke beroerte of overlijden omvatten alle perioperatieve sterfgevallen en alle beroertes van elk type.
De 326 patiënten met symptomatische stenose van 70 procent of meer die endarterectomie ondergingen, werden gemiddeld acht jaar gevolgd. Volledige gegevens over de resultaten waren beschikbaar voor 98,8 procent; vier patiënten gingen verloren door late follow-up. De Kaplan-Meier overlevingscurven (figuur 3) tonen het risico van invaliderende ipsilaterale beroerte en beroerte van enige ernst bij deze patiënten van 30 dagen tot 8 jaar.