De mensen vertrouwen op de U.S. Food and Drug Administration (FDA) om ervoor te zorgen dat de geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen die zij gebruiken, veilig en effectief zijn gebleken. Klinische proeven worden uitgevoerd om aan te tonen dat nieuwe medische producten een positieve balans tussen baten en risico’s opleveren.
Wat zijn eindpunten van klinische proeven?
De eindpunten van een klinische proef meten de uitkomsten in de proef. Wanneer een proef de werkzaamheid van een nieuw medisch product of een nieuw gebruik voor een goedgekeurd product evalueert, kunnen onderzoekers eindpunten kiezen die rechtstreeks het klinische resultaat meten dat zij willen bestuderen. Zij kunnen ook een eindpunt kiezen dat een substituut of “surrogaat” is voor het resultaat dat zij willen bestuderen:
- Klinische uitkomsten meten rechtstreeks of mensen in een proef zich beter voelen of beter functioneren, of langer leven. Het voordeel of het waarschijnlijke voordeel van een therapie, zoals gemeten door klinische uitkomsten (bv. verbetering van symptomen), wordt beoordeeld om te bepalen of het opweegt tegen eventuele nadelige effecten (bv. door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade).
- In sommige klinische proeven kunnen surrogaateindpunten worden gebruikt in plaats van klinische uitkomsten. Surrogaateindpunten worden bijvoorbeeld gebruikt wanneer de klinische uitkomsten, zoals beroertes, een zeer lange tijd vergen om te bestuderen, of in gevallen waarin het klinische voordeel van een verbetering van het surrogaateindpunt, zoals het onder controle houden van de bloeddruk, goed bekend is. Zij worden ook gebruikt in gevallen waarin het uitvoeren van een klinisch eindpuntonderzoek onethisch zou zijn. Voordat een surrogaateindpunt kan worden aanvaard in plaats van een klinisch resultaat, moet uitgebreid bewijsmateriaal worden verzameld, waaronder bewijsmateriaal uit epidemiologische studies en klinische proeven. Gewoonlijk zijn klinische proeven nodig om aan te tonen dat het surrogaateindpunt kan worden gebruikt om klinische voordelen in een gebruikscontext te voorspellen of daarmee in verband te brengen. Surrogaateindpunten die deze uitgebreide tests hebben ondergaan, worden gevalideerde surrogaateindpunten genoemd en deze worden door de FDA aanvaard als bewijs van baat. Tussen 2010 en 2012 heeft de FDA 45 procent van de nieuwe geneesmiddelen goedgekeurd op basis van een surrogaateindpunt. Soms kunnen surrogaateindpunten een versnelde goedkeuring ondersteunen met minder bewijskracht, wanneer ze “redelijkerwijs waarschijnlijk een klinisch voordeel voorspellen”, zoals hieronder beschreven.
Waarom zijn surrogaateindpunten belangrijk voor de ontwikkeling van medische producten?
Wanneer een surrogaateindpunt duidelijk een gunstig effect voorspelt door middel van geschikte studies, maakt het gebruik ervan over het algemeen efficiëntere programma’s voor geneesmiddelenontwikkeling mogelijk. Zo hebben vele klinische onderzoeken, waarbij een reeks verschillende bloeddrukverlagende medicijnen werd gebruikt, aangetoond dat verlaging van de systolische bloeddruk het risico op een beroerte vermindert. Daarom kan de meting van de verlaging van het surrogaateindpunt van de systolische bloeddruk staan voor het klinische resultaat van beroerte, en klinische proeven gericht op de verlaging van het risico van beroerte kunnen sneller worden uitgevoerd in kleinere populaties met behulp van dit gevalideerde surrogaateindpunt.
Wat is een biomarker?
Sommige surrogaateindpunten zijn een kleine subklasse van biomarkers. Meer in het algemeen is een biomarker een gedefinieerde eigenschap die objectief wordt gemeten als indicator van normale biologische processen, pathologische processen of reacties op een blootstelling of interventie, met inbegrip van therapeutische interventies.1,2 In een context van geneesmiddelenontwikkeling kunnen biomarkers voor verschillende doeleinden worden gebruikt, zoals het identificeren van patiënten voor inschrijving voor klinische proeven, het bewaken van de veiligheid van een therapie, of het nagaan of een behandeling het gewenste effect heeft op het lichaam.
Er zijn veel verschillende soorten (bijv, moleculaire, histologische, radiografische of fysiologische kenmerken), klassen (bv. werkzaamheid, respons, veiligheid, diagnostiek)1, en toepassingen van biomarkers (bv, verrijking, voorspellend, prognostisch), inclusief gebruik als uitkomsten voor klinische proeven ter ondersteuning van goedkeuringen voor geneesmiddelen en biologische middelen.
BEST Resource Taxonomy
Wat is biomarkerkwalificatie?
Veel biomarkers die tegenwoordig worden gebruikt, zijn ontwikkeld voor gebruik bij een specifieke ziekte of als onderdeel van het ontwikkelingsprogramma voor een specifiek geneesmiddel. Het Biomarker Qualification Program is opgezet ter ondersteuning van het werk van de FDA met externe belanghebbenden om biomarkers te ontwikkelen die helpen bij het ontwikkelingsproces van geneesmiddelen. Via dit programma kunnen ontwikkelaars van biomarkers een verzoek indienen voor wettelijke kwalificatie van een biomarker voor een bepaalde context van gebruik bij de ontwikkeling van geneesmiddelen.
Wat is het verschil tussen biomarkers en klinische uitkomstbeoordelingen?
Biomarkers mogen niet worden verward met klinische uitkomstbeoordelingen (COA’s), een parameter die beschrijft of weerspiegelt hoe een individu zich voelt of functioneert, of hoe lang de persoon leeft. Hoewel COA’s vaak worden gebruikt om te bepalen of een geneesmiddel dat in een klinische proef wordt gebruikt, al dan niet een behandelingsvoordeel oplevert, worden COA’s, in tegenstelling tot biomarkers, gemeten aan de hand van een rapport dat wordt gegenereerd door een clinicus, patiënt, niet-clinicuswaarnemer, of een op prestaties gebaseerde beoordeling. Voor meer informatie over COA’s heeft de FDA een COA Compendium gemaakt dat COA-informatie voor veel verschillende ziekten en aandoeningen samenvat.
Hoe kunnen biomarkers worden gebruikt als surrogaateindpunten?
Een surrogaateindpunt is een eindpunt van een klinische proef dat wordt gebruikt als vervanging voor een directe meting van hoe een patiënt zich voelt, functioneert, of overleeft. Een surrogaat eindpunt meet niet het klinische voordeel van primair belang op zich, maar wordt veeleer geacht dat klinische voordeel te voorspellen. In het algemeen wordt de voorspellende aard van een surrogaateindpunt bepaald door de evaluatie van epidemiologisch, therapeutisch, pathofysiologisch, of ander wetenschappelijk bewijs.1,3 Surrogaat eindpunten kunnen worden gekarakteriseerd door het niveau van klinische validatie:
- Kandidaat surrogaat eindpunt
- Redelijk waarschijnlijk surrogaat eindpunt
- Gevalideerd surrogaat eindpunt
Kandidaat surrogaat eindpunten worden nog geëvalueerd op hun vermogen om klinisch voordeel te voorspellen, terwijl gevalideerde surrogaat eindpunten worden ondersteund door een duidelijke mechanistische rationale en klinische gegevens die sterk bewijs leveren dat een effect op het surrogaat eindpunt een specifiek klinisch voordeel voorspelt. Wat redelijkerwijs waarschijnlijke surrogaateindpunten betreft, zie de volgende paragraaf.
Wat is de uitdaging van het gebruik van nieuwe biomarkers als redelijkerwijs waarschijnlijke surrogaateindpunten bij de ontwikkeling van medische producten?
Redelijkerwijs waarschijnlijke surrogaateindpunten worden ondersteund door een sterke mechanistische en/of epidemiologische rationale, maar de hoeveelheid beschikbare klinische gegevens is niet voldoende om aan te tonen dat ze een gevalideerd surrogaateindpunt zijn. Redelijk waarschijnlijke surrogaateindpunten kunnen worden gebruikt om het versnelde goedkeuringsprogramma van de FDA te ondersteunen, dat bedoeld is om patiënten met ernstige ziekten sneller toegang te geven tot veelbelovende therapieën.
In de fase na het in de handel brengen zijn aanvullende gegevens verzameld om te bepalen of het redelijkerwijs waarschijnlijke surrogaateindpunt in feite het klinische voordeel voorspelt1,1,2 Deze aanpak onderstreept het belang van voortdurende evaluatie in de fase na het in de handel brengen wanneer producten worden goedgekeurd op basis van redelijkerwijs waarschijnlijke surrogaateindpunten die nog niet zijn gevalideerd. Het onderstreept ook de noodzaak om surrogaateindpunten streng te evalueren en soms opnieuw klinisch te evalueren, op basis van de huidige wetenschappelijke inzichten.
Lijst van surrogaateindpunten die worden gebruikt voor traditionele en versnelde goedkeuring
Surrogaateindpunten worden gebruikt in klinische proeven die worden ingediend ter ondersteuning van hetzij traditionele, hetzij versnelde goedkeuring van geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen. Krachtens sectie 507 van de Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, zoals gewijzigd door de 21st Century Cures Act, moet de FDA een lijst openbaar maken van “surrogaateindpunten die ten grondslag lagen aan de goedkeuring of vergunning (naargelang het geval) van een geneesmiddel of biologisch product”. FDA’s Surrogate Endpoint Table:
- Inclusive surrogate endpoints that sponsors have used as primary efficacy clinical trial endpoints for approval of new drug applications (NDA’s) or biologics license applications (BLA’s).
- Inclusive surrogate endpoints that the Agency anticipates could be appropriate for use as a primary efficacy clinical trial endpoint for drug or biologic approval, although they have not yet been used to support an approved NDA or licensed BLA.
- is bedoeld om meer duidelijkheid te verschaffen voor geneesmiddelenontwikkelaars, en zal helpen de besprekingen over potentiële surrogaateindpunten met FDA-beoordelingsafdelingen te vergemakkelijken, waardoor de ontwikkeling van geneesmiddelen en biologische geneesmiddelen mogelijk wordt versneld.
Tabel van surrogaateindpunten die ten grondslag lagen aan de goedkeuring of vergunningverlening van geneesmiddelen
Type C-bijeenkomst voor bespreking van nieuwe surrogaateindpunten
De lopende besprekingen tussen FDA en sponsors vormen een belangrijk onderdeel van elk geneesmiddelenontwikkelingsprogramma. Voor een nieuwe biomarker die bedoeld is als surrogaateindpunt, biedt vroegtijdig overleg de divisie de gelegenheid om input en begeleiding te geven aan het begin van het proces van biomarkerontwikkeling, en om in de loop van de ontwikkeling samen te werken met de sponsor.
Gebaseerd op onze PDUFA VI Verbintenisbrief.4 , zijn we van plan om het type C-vergaderingsproces te gebruiken om in gesprek te gaan met sponsors die een biomarker als surrogaateindpunt willen gebruiken die niet eerder is gebruikt als de primaire basis voor productgoedkeuring in de voorgestelde gebruikscontext. Deze bijeenkomst is van toepassing op nieuwe surrogaateindpunten ter ondersteuning van een versnelde of traditionele goedkeuring.
Het doel van deze bijeenkomst is de haalbaarheid van het surrogaat als primair werkzaamheidseindpunt te bespreken, eventuele leemten in de kennis vast te stellen en te bespreken hoe die leemten zouden kunnen worden aangepakt. Afhankelijk van het verstrekte bewijsniveau kan de uitkomst van deze bijeenkomst zijn dat de sponsor verder onderzoek moet verrichten om door het Bureau opgeworpen kwesties aan te pakken voordat het surrogaateindpunt kan worden gebruikt als primaire basis voor goedkeuring van het product.
Deze bijeenkomst zal naar verwachting plaatsvinden wanneer de sponsor voorlopige klinische studieresultaten heeft die aantonen dat de voorgestelde biomarker reageert op het kandidaat-geneesmiddel bij doses die algemeen verdraagbaar lijken te zijn. Om in aanmerking te komen voor deze raadpleging, moeten verzoeken voor deze type C-bijeenkomst vergezeld gaan van het volledige achtergrondpakket voor de bijeenkomst.4
Raadpleeg de onderstaande link voor een overzicht van inhoudsgebieden die een sponsor kan overwegen op te nemen in het achtergrondpakket voor de bijeenkomst wanneer hij zijn verzoek voor een type C-bijeenkomst bij de FDA indient.
Considerations for Discussion of a New Surrogate Endpoint(s) at a Type C PDUFA Meeting Request (PDF-111KB)
Het achtergrondpakket moet uitgebreid zijn en geformatteerd volgens de richtlijnen in de FDA-leidraad voor PDUFA-bijeenkomsten.5