CONCLUSIES
De huidige studie vond geen statistisch significant verschil in het risico van totale sterfte tussen de verschillende behandelingsopties, wat suggereert dat de totale sterfte niet substantieel wordt beïnvloed door de keuze van sulfonylureum. In de subanalyse van patiënten met gedocumenteerde CAD werd echter een trend naar een verhoogd algemeen sterfterisico met glyburide versus glimepiride (hazard ratio 1,36 ) waargenomen, en verrassend genoeg een trend naar een verhoogd sterfterisico met de SUR1-specifieke sulfonylureum glipizide versus glimepiride (1,36 ), hetgeen suggereert dat de keuze van de sulfonylureum sulfonylureum een verhoogd sterfterisico inhoudt.39 ), werden waargenomen, wat suggereert dat glimepiride wellicht de voorkeur verdient als sulfonylureum bij patiënten met onderliggende CAD.
Hoewel in de studie geen duidelijk verschil in sterfterisico werd gevonden tussen patiënten die met specifieke sulfonylurea werden behandeld, is het nog steeds mogelijk dat er werkelijk enige verschillen in sterfte bestaan. Er waren aanzienlijk minder patiënten in de CAD-subanalyse, en de resultaten toonden een sterke trend in de richting van een verlaagd risico met glimepiride. Het is heel goed mogelijk dat een grotere steekproefomvang een significant verschil zou hebben aangetoond. Het zou echter niet passend zijn om een post hoc berekening van de power uit te voeren, aangezien niet-significante P-waarden meestal zullen worden geassocieerd met een lage power, zelfs als de steekproefomvang voldoende was (15). Een klinisch betekenisvol verschil in mortaliteit lijkt onwaarschijnlijk in de hoofdanalyse van alle patiënten, gezien de grote steekproefomvang. De puntschattingen (hazard ratio’s) lagen alle zeer dicht bij 1.
Substantiële multicollineariteit in een regressiemodel kan leiden tot onjuiste conclusies over het verband tussen afzonderlijke variabelen (bijv. sulfonylureumtype) en de uitkomst van belang. Wij berekenden de variantie-inflatiefactoren voor de sulfonylureumvergelijkingen. De variantie-inflatiefactoren varieerden van 1,93 tot 1,95 in het gehele cohort en 2,35 tot 2,40 in de subset van patiënten met gedocumenteerde CAD, wat volgens Snee (16) suggereert dat substantiële multicollineariteit onwaarschijnlijk is.
Er is een discrepantie binnen de literatuur over het risico van sterfte (algemeen of cardiovasculaire sterfte) met specifieke sulfonylurea’s. In een recent rapport werden geen substantiële (statistisch significante) verschillen gevonden in de 30-dagen- of 1-jaarssterfte bij gebruikers van verschillende sulfonylureumtherapieën na een myocardinfarct (hoewel het gebruik van gliclazide-monotherapie een trend liet zien in de richting van een lagere mortaliteit), wat suggereert dat de mortaliteit niet substantieel wordt beïnvloed door de keuze van sulfonylureumtherapie (17). Khalangot et al. (18) vonden echter dat de totale mortaliteit lager was bij behandeling met gliclazide en glimepiride versus glibenclamide (glyburide) (respectievelijk 0,33 , P < 0,001, en 0,605 , P < 0,01), evenals een verlaagde cardiovasculaire mortaliteit met gliclazide versus glibenclamide (glyburide) (0,29 , P < 0,001). De puntschattingen (hazard ratio’s) verschillen sterk tussen de analyses van Horsdal et al. (17) en onszelf in vergelijking met de analyse van Khalangot et al. (18), waarschijnlijk omdat Khalangot et al. voor weinig variabelen corrigeerden, waarvan er vele confounding kunnen hebben veroorzaakt.
Er zijn een verscheidenheid van voorgestelde mechanismen voor een verhoogd sterfterisico met specifieke sulfonylureas. Ondanks de verschillende effecten van individuele sulfonylureas op de SUR-receptoren en myocardiale ischemische preconditionering, zijn er ook verschillende effecten met betrekking tot het risico van hypoglykemie, onafhankelijk van hun SUR-bindende kenmerken, die mogelijk van invloed zijn op de mortaliteit (13). Van de sulfonylureumderivaten die in onze analyse zijn onderzocht, is glyburide het meest voorkomende middel dat in verband wordt gebracht met gedocumenteerde hypoglykemie (19). Van glyburide is aangetoond dat het de insulinesecretie bij ernstige hypoglykemie in sterkere mate blijft stimuleren dan glimepiride (20), deels omdat glyburide zich in tegenstelling tot andere sulfonylureumderivaten in de β-cel ophoopt (21) en zo de insulinesecretie verlengt. Aldus zou hypoglykemie een dominante rol kunnen spelen in het verhogen van het sterfterisico (meer dan respectievelijk de verschillende selectiviteit en effecten op de SUR-receptoren en ischemische preconditionering), hetgeen eerder is gerapporteerd bij sulfonylureas, specifiek in vergelijking met metformine (14,22⇓-24). Afgezien van het gedocumenteerde verhoogde risico van hypoglykemie bij glyburide (en de verschillen in andere farmacologische eigenschappen die inherent zijn aan de afzonderlijke sulfonylureas: SUR specificiteit en effecten op ischemisch myocard), hebben glipizide, glimepiride, en glyburide over het algemeen zeer vergelijkbare bijwerkingenprofielen.
De huidige studie heeft beperkingen die inherent zijn aan de meeste retrospectieve studies. De analyse was gebaseerd op blootstelling aan een medicijn op basis van het oorspronkelijke recept ingevoerd in het EHR; er is echter geen documentatie van de naleving van de voorgeschreven medicatie. De voorgeschreven medicatie op baseline bepaalde tot welke medicatiegroep de patiënt behoorde; de blootstellingsduur aan medicatie na baseline is echter onbekend. Volgens de huidige procedures in de klinische praktijk is het waarschijnlijker dat extra middelen worden toegevoegd aan een basismedicatie dan dat wordt overgestapt van de ene medicatieklasse naar de andere of van de ene sulfonylureumverbinding naar de andere. Ongeveer 70% van het cohort bleef op één medicijn (basismedicatie) gedurende hun hele tijd in het cohort.
De medicatiegroepen in onze studie waren niet evenwichtig met betrekking tot basisvariabelen en risicofactoren; de multivariabele analyse corrigeerde echter voor de verschillen in basisvariabelen en risicofactoren die de meeste relevantie hadden met betrekking tot het risico op sterfte. Hoewel sommige covariaten in de loop van de tijd kunnen zijn veranderd, verwachten wij niet dat deze veranderingen een specifieke sulfonylureumremmer zullen bevoordelen ten opzichte van een andere (afgezien van de inherente kenmerken van de afzonderlijke middelen). Niettemin konden wij ons niet aanpassen voor verschillen in ongemeten variabelen of kenmerken.
Sulfonylureummonotherapie werd in de huidige studie niet gerandomiseerd, zodat selectiebias aanwezig kan zijn. Het is mogelijk dat een sulfonylureum werd verkozen boven een ander vanwege de kosten (de Food and Drug Administration keurde generieke formuleringen van glimepiride voor het eerst pas goed in november 2005), leeftijd van de patiënt, verminderde glomerulaire filtratiesnelheid, risico van hypoglykemie, of waargenomen verschillende effecten op myocardiale ischemische preconditionering. Hoewel leeftijd en nierinsufficiëntie geassocieerd zijn met een verhoogd risico op overlijden, werd in de multivariabele analyse gecorrigeerd voor verschillen in uitgangsleeftijd en nierfunctie, zodat dit de resultaten niet zou moeten verklaren. Om rekening te houden met het feit dat generieke glimepiride niet gedurende de gehele duur van onze studie beschikbaar was, hebben we gecorrigeerd voor sociaaleconomische status door het mediane huishoudinkomen, geschat op basis van postcodegegevens uit de volkstelling van 2000, op te nemen in de multivariabele analyse.
De sterke punten van de studie omvatten een groot cohort van patiënten die tot 8 jaar werden gevolgd en een real-world effect van de medicijnen in een diverse patiëntenpopulatie. Bovendien hebben we gecorrigeerd voor veel uitgangsvariabelen (nauwkeurig vastgelegd door het EPD) die substantiële effecten hebben op de mortaliteit. Bovendien stelde de koppeling van onze uitkomst aan de SSDI ons in staat om mortaliteit vast te leggen bij patiënten die verloren waren gegaan voor follow-up in het EHR.
Onze resultaten identificeerden geen verhoogd mortaliteitsrisico tussen de afzonderlijke sulfonylurea’s (glyburide, glipizide of glimepiride) in het gehele cohort, maar vonden wel bewijs voor een trend in de richting van een algemene mortaliteitsvermindering met glimepiride bij degenen met gedocumenteerde CAD, wat suggereert dat glimepiride de voorkeur zou kunnen hebben voor sulfonylurea bij degenen met onderliggende CAD. De literatuur bevat tegenstrijdige resultaten over de vraag of een verhoogd algemeen mortaliteitsrisico (of cardiovasculaire mortaliteitsrisico) gepaard gaat met de verschillende sulfonylureumderivaten (12,17,18). Deze discrepantie zou prospectief onderzoek ondersteunen om te bepalen of de verschillen in farmacologische eigenschappen die inherent zijn aan de afzonderlijke sulfonylurea’s zich vertalen in verschillen in het risico van ongunstige cardiovasculaire uitkomsten en totale mortaliteit, met name bij patiënten met reeds bestaande CAD.