Richter transformatie van chronische lymfatische leukemie

De meest voorkomende vorm van leukemie onder volwassenen in westerse landen, chronische lymfatische leukemie (CLL) zal naar verwachting in 2018 bij bijna 21.000 mensen in de VS worden gediagnosticeerd, terwijl er dit jaar naar verwachting ongeveer 4500 aan de ziekte zullen overlijden.1

Patiënten met CLL lopen risico op een proces dat Richter-transformatie (RT) wordt genoemd, wat de conversie is van chronische lymfatische leukemie (CLL) naar een agressief lymfoom, meestal in de vorm van diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) dat in 80% van de gevallen klonaal verwant is aan de onderliggende CLL. Minder vaak treedt RT op als transformatie naar klassiek Hodgkin-lymfoom. Andere vormen van transformatie kunnen ook worden gezien, waaronder een conversie naar plasmablastisch lymfoom, histiocytair sarcoom, en andere ongewone lymfomen. Bij mensen met CLL komt RT voor bij zo’n 2% tot 10% in de loop van hun ziekte, wat neerkomt op een transformatiepercentage van 0,5% tot 1% per jaar.2

Wat zijn de tekenen van RT?

De klinische kenmerken die kunnen wijzen op RT zijn onder andere verhoogde niveaus van lactaatdehydrogenase (LDH), evenals aspecifieke symptomen, zoals koorts, gewichtsverlies, en lymfadenopathie. Klinici kunnen op positronemissietomografie (PET) aanwijzingen vinden voor een 18-fluorodeoxyglucose (18-FDG)-opname die hoger is dan de meest gangbare gestandaardiseerde opnamewaarden. PET in combinatie met computertomografie (CT) kan de beste plaatsen identificeren voor het uitvoeren van een excisiebiopsie – erkend als de gouden standaard voor het diagnosticeren van RT.2

Naast de LDH-spiegels omvatten belangrijke klinische prognostische kenmerken van RT het aantal bloedplaatjes en de prestatiestatus.2 Andere voorspellers van een slechte uitkomst zijn verstoring van het tumoreiwit p53 (TP53) en een klonale relatie van DLBCL met de onderliggende CLL.2

De huidige behandelingsbenaderingen zijn niet erg effectief

De eerstelijnsbehandeling van RT is typisch chemo-immunotherapie voor patiënten met het subtype DLBCOkL. Allogene stamceltransplantatie (SCT) kan worden overwogen bij patiënten die daarvoor in aanmerking komen. De meeste mensen met CLL ondergaan echter geen SCT vanwege onvoldoende respons op de initiële therapie, inadequate performance status (volgens de schaal van de Eastern Cooperative Oncology Group, ook bekend als de Zubrod score), of het ontbreken van een beschikbare donor.

Ongeacht de keuze van behandeling, is het algemene resultaat zeer slecht. Een aantal nieuwe therapeutische middelen wordt momenteel onderzocht, waaronder nieuwe PD-1 remmers, die in klinische proeven van fase I en II een zekere mate van werkzaamheid hebben aangetoond. Helaas is een voortdurende incidentie van RT waargenomen in studies van mensen met CLL die eerder werden behandeld met bepaalde doelgerichte therapieën, waaronder enkele kleine molecuulgeneesmiddelen die de afgelopen jaren zijn goedgekeurd voor gebruik door de Amerikaanse Food and Drug Administration.

“De frequentie van RT bij patiënten die aanvankelijk werden behandeld met nieuwe middelen in plaats van chemo-immunotherapie zal belangrijk zijn om te bepalen met een langere follow-up,” merken de auteurs van een recent overzicht van de Richter-transformatie van CLL op.2

Een dringende behoefte aan nieuwe therapieën

In het licht van de slechte prognose en de beperkte behandelingsmogelijkheden die momenteel beschikbaar zijn, blijft het aanpakken van RT een cruciale behoefte binnen het bredere gebied van de behandeling van CLL. Zeker, bij sommige mensen zijn de resultaten sterk verbeterd – in het bijzonder bij mensen met hervallen CLL die een behandeling ondergingen met kleine molecuul remmers van Bruton’s tyrosine kinase (BTK), B-cel lymfoom 2 (BCL-2), en fosfoinositide 3-kinase delta (PI3K-δ). Niettemin blijven de resultaten voor mensen met CLL en RT uiterst slecht, vooral in het geval van personen met klonaal verwante RT en TP53 verstoring. Voor degenen die in deze categorie vallen, resulteert chemo-immunotherapie voor het grootste deel slechts in gedeeltelijke en voorbijgaande reacties.

“Kleine molecule remmers van BTK en Bcl-2 induceren reacties in een subset van patiënten met RT, die niet eerder zijn behandeld met deze middelen, maar het is onwaarschijnlijk dat deze duurzaam zijn,” merken de auteurs van het overzichtsartikel op.2

“Nieuwe benaderingen zijn dringend nodig,” voegden zij eraan toe. “Waar beschikbaar, moeten patiënten worden behandeld op klinische proeven, met name met immunotherapie, en waar mogelijk, moet consolidatie met stamceltransplantatie worden ontvangen na initiële respons.”

gepubliceerd: 26 februari 2018