Abstract
Hashimoto’s thyroiditis (HT) en de ziekte van Graves (GD) zijn de 2 meest voorkomende auto-immuun ziekteprocessen die de schildklier aantasten. De relatie tussen de twee is complex en wordt niet duidelijk begrepen. Er is een theorie dat HT en GD 2 afzonderlijke ziekteprocessen zijn, te wijten aan unieke genetische verschillen aangetoond door genoomonderzoek. Anderzijds, gebaseerd op het voorkomen van zowel HT als GD bij monozygote tweelingen en binnen dezelfde familie, worden ze beschouwd als 2 uiteinden van hetzelfde spectrum. Dit casusverslag beschrijft 3 patiënten die zich presenteerden met thyrotoxicose ten gevolge van zowel GD als HT. De initiële presentatie was thyrotoxicose te wijten aan GD behandeld met antithyroïd medicatie, gevolgd door tijdelijke oplossing. Vervolgens kregen ze allemaal een recidief van thyrotoxicose in de vorm van Hashitoxicose ten gevolge van HT, en uiteindelijk ontwikkelden ze allemaal thyrotoxicose ten gevolge van GD, waarvoor radioablatie therapie nodig was.
1. Inleiding
Hashimoto’s thyroiditis (HT) en Graves’ disease (GD) zijn 2 auto-immuun schildklieraandoeningen die verantwoordelijk zijn voor de meerderheid van de verworven schildklierdisfunctie in de pediatrische bevolking . Er is gesuggereerd dat het 2 totaal verschillende ziekteprocessen zijn omwille van unieke genetische verschillen aangetoond door genoom studies . Anderzijds, gebaseerd op het voorkomen van zowel HT als GD in monozygote tweelingen en in dezelfde familie, worden ze beschouwd als 2 uiteinden van hetzelfde spectrum. Een gemeenschappelijk mechanisme dat voor hun ontwikkeling wordt voorgesteld is het verlies van tolerantie voor meerdere schildklierantigenen, waaronder TSH-receptor (TSHR), thyroglobuline en schildklierperoxidase . Dit leidt tot T-lymfocyten infiltratie van de schildklier die vervolgens 2 verschillende paden kan volgen, afhankelijk van de balans tussen T-helper 1 (Th1) en T-helper 2 (Th2) cellen. Th1-gemedieerde auto-immuniteit leidt tot schildkliercelapoptose en hypothyroïdie in HT, terwijl een hyperreactieve Th2-gemedieerde humorale respons tegen TSHR met stimulerende antilichamen resulteert in GD thyrotoxicose
Hoewel de exacte incidentie van HT in de pediatrische populatie onbekend is, komt het veel vaker voor dan GD . Aangezien de presentatie meestal asymptomatisch is, wordt de diagnose meestal incidenteel gesteld door routine biochemische tests. Klinisch kan HT zich presenteren met een stevige, niet-tender goiter en soms met klinische aanwijzingen van hypothyreoïdie . In zeldzame gevallen kan HT gepaard gaan met hashitoxicose, een voorbijgaande vorm van thyrotoxicose die ontstaat door het vrijkomen van voorgevormd schildklierhormoon als gevolg van inflammatoire vernietiging van schildkliercellen. Aangezien de ontsteking verdwijnt en het vrijkomen van schildklierhormoon niet te wijten is aan een voortdurende stimulatie van TSHR, treedt typisch binnen enkele maanden een oplossing op. Het is meestal asymptomatisch, met meestal slechts milde klinische symptomen van thyrotoxicose indien aanwezig .
Hoewel GD veel minder frequent is dan HT, met een incidentie van ongeveer 1 op 10.000, is het de meest voorkomende oorzaak van thyrotoxicose in de pediatrische populatie . Klinisch kan GD zich presenteren met een stevige, niet-tender goiter, oftalmopathie, een perifere tremor, tongfasciculaties, tachycardie en/of hypertensie.
De diagnose van HT wordt bevestigd door de aanwezigheid van anti-thyroïde peroxidase antilichamen (anti-TPO Ab) en anti-thyroglobuline antilichamen (anti-TG Ab). Diagnostische tests voor GD berusten op de identificatie van TSHR-autoantilichamen die worden gemeten met 2 verschillende assays. De eerste is een radioreceptortest die het vermogen van TSHR-autoantilichamen meet om te concurreren met radioactief gelabeld schildklierstimulerend hormoon (TSH) om zich te binden aan TSHR. Deze worden gewoonlijk TSH bindende inhibitor immunoglobulinen (TBII) genoemd. De tweede diagnostische test is een bioassay die het vermogen van TSHR-autoantilichamen meet om de TSHR-activiteit te stimuleren via de productie van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). Deze antilichamen, die bekend staan als schildklierstimulerende immunoglobulinen (TSIG), zijn de directe oorzaak van thyrotoxicose bij GD.
Interessant is dat anti-TPO Ab en anti-TG Ab kunnen worden gedetecteerd in tot 70% van de patiënten met GD, naast TBII en TSIG antilichamen op het moment van de diagnose . Het omgekeerde is echter niet waar in HT, waar alleen TPO en/of TG antilichamen typisch verhoogd zijn .
Wij rapporteren 3 patiënten die zich presenteerden met biochemische en klinische thyrotoxicose als gevolg van GD en vervolgens na veronderstelde spontane oplossing van de initiële thyrotoxicose een recidief van biochemische thyrotoxicose als gevolg van Hashitoxicose ervoeren, gevolgd door een derde periode van biochemische en klinische thyrotoxicose als gevolg van GD.
2. Case Presentation
Case 1. Bij een 15-jarige vrouw werd de diagnose thyrotoxicose gesteld op basis van een verhoogd vrij T4 (FT4) van 2,4 ng/dL (0,9-1,4) en onderdrukt TSH van 0,02 mIU/L (0,5-4,3), vastgesteld tijdens het onderzoek voor onregelmatige menstruatie. Aanvullende tests toonden een verhoogd anti-TPO Ab van 180 IE/mL (0-35) en anti-TG Ab van 136 IE/mL (0-20); TBII was verhoogd bij 22% (≤16), met TSIG binnen het normale bereik bij 119% (≤125). Lichamelijk onderzoek toonde alleen een stevige, niet-tender goiter. I123 schildklieropname en scan toonden een verhoogde 4-uurs opname bij 34% (5-15%) en 24-uurs opname bij 62% (15-35%).
Thyrotoxicose als gevolg van GD werd gediagnosticeerd maar niet behandeld wegens afwezigheid van significante symptomen. Na 6 maanden ontwikkelde zich een verergerende biochemische thyrotoxicose die gepaard ging met hartkloppingen, slapeloosheid, gewichtsverlies, tongfasciculaties, perifere tremor, tachycardie en hypertensie. Tests toonden een piek FT4 van 10,4 ng/dL en onderdrukt TSH van 0,01 mIU/L. TBII antilichamen waren gestegen tot 49% met TSIG positief op 158%. Methimazol (MMI) therapie werd gestart, met biochemische en klinische resolutie van thyrotoxicosis binnen 2 maanden. Na 18 maanden therapie, met GD antilichamen negatief, werd MMI gestaakt om spontane resolutie te beoordelen. Ze bleef biochemisch en klinisch euthyroïd gedurende 4 maanden zonder MMI. Biochemische thyrotoxicose zonder klinische symptomen ontwikkelde zich na 4 maanden (piek FT4 van 2,4 ng/dL en TSH van 0,01 mIU/mL) met herhaalde anti-TPO en TG antilichaam niveaus van >1000 IU/mL en 147 IU/mL, respectievelijk, en TBII en TSIG bleven negatief. Herhaalde schildklieropname en scan toonden een lage 4-uurs opname van 2,5% en een lage 24-uurs opname van 2,3%. Deze presentatie was consistent met hashitoxicose, en vanwege de milde aard en de verwachting van het voorbijgaande verloop werd geen antithyroïdtherapie gestart.
Na 6 weken ontwikkelde zich daadwerkelijk primaire hypothyreoïdie (FT4 van 0,6 ng/dL en TSH van 25,66 mIU/mL), waarvoor thyroxinevervangingstherapie werd gestart. Binnen 3 maanden werd echter klinische en biochemische thyrotoxicose gediagnosticeerd die, ondanks het staken van de therapie, verslechterde (piek FT4 van 3,9 ng/dL en TSH van 0,01 mIU/mL). Herhaling van de I123 schildklieropname en -scan toonde een verhoogde 4-uurs en 24-uurs opname van respectievelijk 34% en 62%. Radiojoodablatie (RAI) werd met succes uitgevoerd met ontwikkeling van primaire hypothyreoïdie binnen 2 maanden toen de thyroxinevervangingstherapie werd hervat.
Geval 2. Een 14-jarige man presenteerde zich met een 2-maand durende geschiedenis van palpaties, nervositeit, slapeloosheid, warmte-intolerantie, en 10 pond gewichtsverlies. Het eerste onderzoek toonde een niet-tender, stevige struma, tongfasciculaties, perifere tremor, verhoogde diepe peesreflexen, tachycardie en hypertensie. Hij werd gediagnosticeerd met thyrotoxicose als gevolg van GD op basis van wFT4 van 5,6 ng/dL en TSH van <0,01 mIU/mL en positieve TBII bij 34% (≤16) en TSIG bij 130% (≤125); anti-TPO Ab en anti-TG Ab waren positief bij 107 IU/mL (<35) en 90 IU/mL (<20), respectievelijk. Hij werd behandeld met MMI-therapie, die vervolgens na 24 maanden werd gestaakt, waarna hij klinisch en biochemisch euthyroïd bleef gedurende een periode van 12 maanden.
Hoewel hij asymptomatisch was, toonden follow-up tests biochemische thyrotoxicose (piek FT4 van 3,9 ng/dL en TSH van 0,01 mIU/mL), met anti-TPO en anti-TG Ab niveaus van 308 IE/mL en 147 IE/mL, respectievelijk, en negatieve TBII en TSIG antilichaam niveaus. I123 schildklieropname en scan toonden een lage 4-uurs opname van 3% en 24-uurs opname van 5%. De diagnose hashitoxicose werd gesteld, maar behandeling was niet nodig. Latere klinische en biochemische monitoring toonde echter stijgende FT4-spiegels aan met de bijbehorende ontwikkeling van klinische thyrotoxicose. Herhaling van de schildklieropname en -scan toonde een verhoogde 4-uurs en 24-uurs opname aan van 70% en 82%, respectievelijk. Hij onderging RAI met ontwikkeling van hypothyreoïdie binnen 1 maand waarvoor hij thyroxinevervangingstherapie onderging.
Casus 3. De tweelingzus van Case kwam op 17-jarige leeftijd bij ons op de eerste hulp met nervositeit, angst, tongfasciculaties, perifere tremor, en hypertensie en tachycardie. Tests toonden een extreem verhoogd FT4 bij >7,77 ng/dL (0,9-1,8) met TSH onderdrukt bij 0,01 mIU/mL (0,35-5,5); TSIG was positief bij 432% (<140) en TBII bij 83,2% (≤16), met positieve anti-TPO Ab bij 606 IU/mL (<35); anti-TG Ab was negatief. Ze werd gediagnosticeerd met thyrotoxicose als gevolg van GD waarvoor ze werd gestart met MMI-therapie. Na 18 maanden therapie en met negatieve TSIG en TBII antilichamen, werd een proef zonder MMI gestart. Ze bleef klinisch en biochemisch euthyroïd zonder MMI gedurende een periode van 12 maanden, waarna zich biochemische thyrotoxicose ontwikkelde. FT4 piekte op 3,0 ng/dL met TSH onderdrukt op 0,002 mIU/mL. Anti-TPO Ab bleef positief op 612 IU/mL met TSIG en TBII niveaus nog steeds negatief. Ze bleef asymptomatisch. I123 opname en scan van de schildklier toonden een lage 4-uurs opname van 2,9% (5-15) en een lage 24-uurs opname van 4,7% (10-35), wat duidt op Hashitoxicose. Vervolgens ontwikkelde zij klinische tekenen van thyrotoxicose met een piek FT4 van 7,4 ng/dL en onderdrukt TSH van 0,001 mIU/mL. TSIG en TBII waren nu positief bij 506% en 78,3%, respectievelijk, met anti-TPO Ab positief bij >900 IU/mL. MMI werd opnieuw gestart voor een recidief van thyrotoxicose als gevolg van GD, gevolgd door RAI nadat haar herhaalde I123 schildklieropname en scan verhoogde 4-uur en 24-uur opnames van 66 en 68%, respectievelijk, aantoonden. Na de RAI ontwikkelde ze primaire hypothyreoïdie die werd behandeld met thyroxinevervangingstherapie.
3. Discussie
Dit zijn drie zeer interessante patiënten die zich presenteerden met 3 fasen van thyrotoxicose, aanvankelijk met zowel biochemische als klinische thyrotoxicose te wijten aan GD, gevolgd door off MMI therapie door recidief van biochemische thyrotoxicose enkel te wijten aan Hashitoxicose, en dan opnieuw met zowel biochemische als klinische thyrotoxicose te wijten aan GD.
De exacte relatie tussen HT en GD blijft ter discussie staan. Er is gesuggereerd dat het 2 afzonderlijke ziekteprocessen zijn, gedeeltelijk gebaseerd op whole-genome scanning studies bij de mens die unieke verschillen aan het licht brachten tussen loci geassocieerd met HT en GD. Een andere mogelijkheid is dat ze worden beschouwd als 2 uiteinden van hetzelfde spectrum. Dit is gebaseerd op rapporten die het voorkomen beschrijven van HT in één en GD in de tweede van monozygote tweelingen , het voorkomen van HT en GD in dezelfde familie , en HT volgend op GD bij dezelfde patiënt .
Het kan niet worden betoogd dat Hashitoxicose en niet GD de oorzaak was van de initiële thyrotoxicose bij alle 3 de patiënten. Op basis van de ernst van de thyrotoxicose, de aanwezigheid van klinische symptomen en tekens, de nood aan farmacologische therapie, de duur van de thyrotoxicose, en de aanwezigheid van positieve TSIG en TBII antilichamen, is het redelijk om te concluderen dat de etiologie van de initiële thyrotoxicose GD was.
Het recidief van thyrotoxicose, geassocieerd met de aanwezigheid van HT-antilichamen wanneer GD-antilichamen negatief bleven, en het milde beloop geassocieerd met de afwezigheid van klinische symptomen en tekens waren allemaal suggestief voor Hashitoxicose en niet voor GD. Bovendien toonden herhaalde I123-opname en scans een opname aan die indicatief was voor een inflammatoire thyroïditis geassocieerd met HT en geen verhoogde opname die kenmerkend is voor GD.
Een andere mogelijke maar onwaarschijnlijke verklaring, althans voor de overgang van thyrotoxicose naar uiteindelijke hypothyreoïdie bij de patiënten, zou kunnen zijn het optreden van TSHR autoantilichamen bij GD die de binding van TSH aan TSHR remmen (TSHR blokkerende antilichamen of TSH stimulatie blokkerende immunoglobulinen) met daaropvolgende hypothyreoïdie. Echter, niet alleen is de aanwezigheid van deze antilichamen een uiterst zeldzaam biochemisch fenomeen, maar ook negatieve TBII-testen op dat moment suggereerden afwezigheid van deze en andere TSHR-autoantilichamen.
Wij geloven dat dit rapport belangrijk is omdat het niet alleen het eerste is dat melding maakt van thyrotoxicose als gevolg van GD, dan als gevolg van Hashitoxicose, en dan als gevolg van GD bij dezelfde personen, maar ook het samen voorkomen van deze 2 auto-immuunprocessen benadrukt het concept dat dit geen afzonderlijke processen zijn maar delen van hetzelfde auto-immuun spectrum.
Competing Interests
De auteurs verklaren dat zij geen concurrerende belangen hebben.