Abstract
In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de literatuur met betrekking tot de gevolgen van zwangerschapsvergiftiging, niet alleen voor de moeder, maar vooral voor de kinderen. Het overzicht wijst op de hogere bloeddruk bij kinderen geboren uit preeclampsie moeders in vergelijking met controles, hun verhoogde neiging om beroertes te krijgen, de vermindering van hun cognitieve vermogens, en hun kwetsbaarheid voor depressie. De nadruk wordt gelegd op mechanismen die deze veranderingen kunnen veroorzaken, met name de vasculaire insufficiëntie van de placenta en de daaruit voortvloeiende hypoxische en proinflammatoire omgeving waarin de foetus zich ontwikkelt. De voorgestelde hypothese is dat deze veranderingen in het foetaal-placentale milieu resulteren in epigenetische programmering van het kind met het oog op een grotere neiging tot vaatziekten. De belangrijkste aanbeveling van het onderzoek is dat, binnen de ethische grenzen, de medische dossiers van personen die geboren zijn uit preeclamptische moeders deze gebeurtenis duidelijk moeten vermelden en beschikbaar moeten worden gesteld aan de getroffen personen, zodat preventieve maatregelen tegen vasculaire complicaties en veranderingen in de levensstijl die deze laatste kunnen verminderen, kunnen worden ingesteld.
1. Inleiding
Zwangerschap is een voorbijgaande toestand, maar wanneer deze wordt gecompliceerd door zwangerschapsvergiftiging heeft dit blijvende gevolgen voor zowel de moeder als het kind. Dit artikel beschrijft de korte- en langetermijngevolgen van zwangerschapsvergiftiging voor zowel de moeder als het kind, met de nadruk op de kwetsbaarheid van de kinderen voor vaatziekten en cognitieve stoornissen, en geeft een overzicht van de mogelijke pathofysiologische mechanismen die hierbij een rol spelen. Het beoogt ook de noodzaak aan het licht te brengen om personen van wie de moeder preeclamptisch was gemakkelijker te identificeren, zodat preventiemaatregelen kunnen worden ingesteld om de vasculaire ziektecomplicaties te vermijden.
De paper is het resultaat van meerdere literatuurzoekopdrachten via PubMed en andere zoekmachines over de periode van 2000 tot 2012. De voorkeur werd gegeven aan meta-analyses en grote gezondheidsonderzoeken. De artikelen waarnaar in dit artikel wordt verwezen, werden geselecteerd omdat ze bijdroegen aan het begrip van het bredere beeld dat ontstaat over het belang van zwangerschapsvergiftiging als een bedreiging op lange termijn voor de gezondheid van de moeder en het kind.
2. Definitie en prevalentie van zwangerschapsvergiftiging
Het American College of Obstetricians and Gynecologists definieert zwangerschapsvergiftiging als hypertensie met een systolische bloeddruk van 140 mm/Hg of hoger of een diastolische bloeddruk van 90 mm/Hg of hoger die optreedt na 20 weken zwangerschap bij een vrouw met voorheen normale bloeddruk. De hypertensie moet gepaard gaan met proteïnurie, gedefinieerd als een urinaire uitscheiding van 0,3 g proteïne of meer in een 24 uur durende urineverzameling. Het wordt echter steeds duidelijker dat zwangerschapsvergiftiging een systemische ziekte is die zowel op korte als op lange termijn gevolgen heeft voor moeder en kind. Ook is er bezorgdheid dat de incidentie en prevalentie van zwangerschapsvergiftiging in de samenleving toenemen met de toename van enkele van de bekende risicofactoren voor deze aandoening.
Wereldwijd varieert de prevalentie van zwangerschapsvergiftiging van 3 tot 8% van alle zwangerschappen. De prevalentie blijkt echter te variëren per locatie en per etnische achtergrond. In een groot onderzoek onder bijna een miljoen vrouwen uit New York City was de prevalentie van zwangerschapsvergiftiging 3,2%. Koppeling van deze gebeurtenis aan etniciteit toonde aan dat Oost-Indiase vrouwen het laagste risico op zwangerschapsvergiftiging hadden (1,4%) en Mexicaanse vrouwen het hoogste risico (5,0%) . Uit de ECLAXIR-studie in Frankrijk bleek dat Afrikaanse afkomst een risicofactor was voor zwangerschapsvergiftiging.
3. Risicofactoren en predisposities voor zwangerschapsvergiftiging
Vrouwen van gevorderde moederleeftijd vertonen meer zwangerschapsvergiftiging dan jongere vrouwen. Uit een op registers gebaseerde studie uit Finland bleek dat het percentage zwangerschapsvergiftiging onder de 35 jaar 6,4% bedroeg, maar bij vrouwen ouder dan 35 steeg dit percentage tot 9,4%. In deze studie werden bovendien andere associaties met zwangerschapsvergiftiging vastgesteld, zoals een body mass index (BMI) van meer dan 25 en een hogere incidentie van diabetes en chronische hypertensie bij de moeder. Dit werd bevestigd door twee recente studies, een die 220 patiënten uit Saoedi-Arabië omvatte en aantoonde dat patiënten met zwangerschapsdiabetes mellitus een significant hogere incidentie van zwangerschapsvergiftiging en vroeggeboorte hadden, en een studie van 2.056 zwangerschappen uit Qatar waaruit bleek dat de incidentie van zwangerschapsvergiftiging 7,3% was bij vrouwen met, en 3,8% bij vrouwen zonder zwangerschapsdiabetes . Daarentegen bleek uit een groot Noors onderzoek, dat meer dan 200 vrouwen omvatte die van 1967 tot 2008 waren bevallen, dat het percentage zwangerschapsvergiftiging in de loop der tijd meer toenam bij jongere dan bij oudere vrouwen. Een andere studie uit de VS toonde aan dat zwangerschapshypertensie, zwangerschapsvergiftiging tijdens een eerdere zwangerschap, een BMI van meer dan 30, en Afrikaans-Amerikaans ras allemaal voorspellend waren voor late postpartum zwangerschapsvergiftiging , en een studie uit Taiwan bevestigde dat een verhoogde BMI het risico op zwangerschapsdiabetes mellitus, zwangerschapsvergiftiging en vroeggeboorte verhoogde . Bij tienerzwangerschappen, gedefinieerd als moeders ≤18 jaar, ontwikkelde 8,9% zwangerschapsvergiftiging, en de sterkste associaties waren met een BMI van meer dan 40 en een verhoogde gewichtstoename tijdens de zwangerschap. Dus, een verhoogde BMI en zwangerschapsdiabetes blijken consequent als risicofactoren voor zwangerschapsvergiftiging bij de moeder.
4. Gevolgen van zwangerschapsvergiftiging voor de moeder
Hoewel zwangerschapsvergiftiging een voorbijgaand fenomeen is, zijn er zowel acute als lange termijn gevolgen voor de moeder die door deze aandoening getroffen wordt. De aandoening gaat gepaard met een aanzienlijk sterftecijfer, en zwarte vrouwen hadden 3,1 maal meer kans om aan deze aandoening te overlijden dan blanke vrouwen. Bij moeders die overleven, zijn er een aantal korte- en langetermijngevolgen van zwangerschapsvergiftiging.
4.1. Korte-termijn Maternale Gevolgen van Pre-eclampsie
4.1.1. Vaat
Vrouwen die een zwangerschap hebben doorgemaakt die werd gecompliceerd door zwangerschapsvergiftiging, hebben een verhoogd risico op een prenatale beroerte. Deze ernstige complicatie van de zwangerschap werd geassocieerd met een voorgeschiedenis van migraine en zwangerschapsdiabetes . Enig inzicht in de pathofysiologie van het verhoogde risico op een beroerte werd verkregen uit een studie van 40 vrouwen met onbehandelde zwangerschapsvergiftiging die werden vergeleken met 40 gematchte gezonde zwangere vrouwen. Degenen met onbehandelde pre-eclampsie vertoonden een verhoogde cardiale output en cardiaal slagvolume, evenals een verhoogde systemische vasculaire weerstand, waaruit de auteurs concludeerden dat de hypertensie geassocieerd met onbehandelde pre-eclampsie te wijten is aan een verhoogde cardiale output en milde vasoconstrictie met verminderde diastolische functie. Dit werd bevestigd door een recente echocardiografische studie. Khalil en collega’s toonden in een screeningstudie aan dat vrouwen die zwangerschapsvergiftiging ontwikkelen een hogere aortasynstolische bloeddruk en arteriële stijfheid hebben, die duidelijk zijn vanaf het eerste trimester van de zwangerschap . Bovendien is het risico op een beroerte groter wanneer de zwangerschap gepaard gaat met acute microalbuminurie in afwezigheid van reeds bestaande nieraandoeningen, en de associatie blijft bestaan, zelfs na correctie voor gevestigde cardiovasculaire risicofactoren .
4.1.2. Niet-vasculaire
Een aantal bijkomende klinisch relevante niet-vasculaire gevolgen voor de moeder kunnen worden vastgesteld tijdens de fase van zwangerschapsvergiftiging, wat bevestigt dat zwangerschapsvergiftiging een syndroom is met multiorganische impact. Er is een verslechtering van de nierfunctie van de moeder met de mogelijkheid van een stijging van het serumcreatinine tot meer dan 0,9 g/L, leverbetrokkenheid met verhoogde leverenzymen, longoedeem (vooral in gevallen van ernstige pre-eclampsie), hematologische stoornissen met inbegrip van trombocytopenie, hemolyse en gedissemineerde intravasculaire stolling, neurologische betrokkenheid met visuele stoornissen, ernstige hoofdpijn en hyperreflexie, en intra-uteriene groeibeperking . Ook vertoonden vrouwen met pre-eclampsie in het 3e trimester significant hogere niveaus van serum procalcitonine, C-reactief proteïne (CRP), en plasma D-dimeer niveaus, en deze hematologische indices waren significant hoger bij patiënten met ernstige in vergelijking met milde pre-eclampsie . Het percentage vroeggeboorte (minder dan 32 weken zwangerschap) was 21,2% bij ongecompliceerde zwangerschapsvergiftiging, vergeleken met 37,2% bij zwangerschapsvergiftiging gecompliceerd door eerdere chronische hypertensie. Gevolgen op lange termijn van zwangerschapsvergiftiging voor de moeder
De meeste gevolgen op lange termijn van zwangerschapsvergiftiging bij de moeder zijn vasculair. Een recent artikel van Smith en collega’s schatte het 10-jaars, 30-jaars en levenslange risico op cardiovasculaire aandoeningen (CVD) na een zwangerschap gecompliceerd door zwangerschapsvergiftiging door CVD-gebeurtenissen te vergelijken bij 118 controlevrouwen en 99 preeclampsievrouwen. In totaal 18,2% van de preeclamptische vrouwen en 1,7% van de controlevrouwen hadden een hoog 10-jaars risico (OR 13,08; 95% betrouwbaarheidsinterval (Cl) 3,38 tot 85,5), 31,3% van de preeclamptische vrouwen en 5,1% van de controlevrouwen hadden een hoog 30-jaars risico.1% van de controlevrouwen had een hoog 30-jaars risico (OR 8,43; 95% Cl 3,48 tot 23,23), en 41,4% van de preeclamptische vrouwen en 17,8% van de controlevrouwen hadden een hoog levenslang risico voor CVD (OR 3,25; 95% Cl 1,76 tot 6,11). Davis en collega’s stellen dat vrouwen die een zwangerschap hebben gehad die werd gecompliceerd door preeclampsie, een 4-voudig verhoogd risico hebben op latere cardiovasculaire aandoeningen.
Er is ook een verhoogd cerebrovasculair risico voor preeclamptische vrouwen later in het leven. Toen 73 voorheen preeclamptische vrouwen werden gematcht voor leeftijd en tijd sinds de zwangerschap met controlevrouwen, toonden MRI-scans bij de voorheen preeclamptische vrouwen significant vaker en ernstiger witte stof hersenletsels . Dit verhoogde cerebrovasculaire risico werd 18 jaar na de zwangerschap gemeten in een prospectieve cohortstudie bij meer dan 3.000 vrouwen. Hieruit bleek dat het berekende 10-jaars risico op cerebrovasculaire aandoeningen bij pre-eclampsie een odds ratio had van 1,31 (95% CI: 1,11, 1,53) in vergelijking met vrouwen zonder pre-eclampsie . De auteurs suggereerden dat zwangerschapsvergiftiging een betere voorspeller kan zijn van toekomstige cerebrovasculaire aandoeningen dan andere zwangerschapsgeassocieerde afwijkingen. Dit wordt bevestigd door een landelijke studie uit Zweden waarbij bijna een miljoen vrouwen zijn onderzocht. De studie toonde aan dat het risico van cerebrovasculaire aandoeningen bij de moeder toenam naarmate de zwangerschapsduur afnam. De hazard ratio van cerebrovasculaire aandoeningen varieerde van 1,39 (95% CI 1,22-1,53) tot 2,57 (95% CI 1,97-3,34) voor moeders met geboorten in de kleine-voor-gestationele-leeftijd .
Vijf tot acht jaar postpartum, Kvehaugen en collega’s in Noorwegen vergeleken 26 moeder en kind paren van zwangerschappen gecompliceerd door zwangerschapsvergiftiging met paren van ongecompliceerde zwangerschappen en toonden aan dat de endotheelfunctie significant was verminderd bij zowel moeders als kinderen na zwangerschapsvergiftiging, vooral in combinatie met baby’s met een kleine-voor-gestationele leeftijd. Dit omvatte metingen van fMS-achtig tyrosinekinase en CRP die verhoogd waren in de pre-eclampsiegroep vergeleken met controles. Deze veranderingen werden ook gevonden bij de zuigelingen. CRP is gecorreleerd met vasculaire complicaties en wordt nu aanvaard en gebruikt als een marker voor vasculaire kwetsbaarheid. Een andere studie heeft onlangs het verband bevestigd tussen antiangiogene proteïnen in het 2e trimester en preeclampsie .
Deze studies tonen onomstotelijk aan dat moeders die werden blootgesteld aan preeclamptische zwangerschappen een hogere incidentie hebben van cerebrovasculaire en cardiovasculaire aandoeningen. Hoewel er geen studies zijn gedaan naar mogelijke cognitieve stoornissen bij vrouwen die bevallen zijn in verband met zwangerschapsvergiftiging, zijn het verhoogde cerebrovasculaire risico en de aanwezigheid van witte stof laesies op MRI scans in verband gebracht met deze uitkomst in verschillende andere studies .
5. Korte- en langetermijngevolgen van pre-eclampsie voor het nageslacht
Er zijn een aantal cardiovasculaire en andere complicaties gerapporteerd bij kinderen geboren uit preeclamptische moeders.
5.1. Cardiovasculaire, cerebrovasculaire, cognitieve en psychiatrische
Een systematische review en meta-analyse van studies die traditionele cardiovasculaire risicofactoren rapporteerden bij kinderen blootgesteld aan preeclampsie in vergelijking met controles toonde een 2,39 mm/Hg (95% CI: 1,74-3,05; ) hogere systolische en een 1,35 mm/Hg hogere diastolische bloeddruk (95% CI: 0,90-1,80; ) tijdens de kindertijd en jongvolwassenheid. Ook was de BMI van deze kinderen significant hoger, maar er was onvoldoende bewijs om consistente variatie in het lipidenprofiel of het glucosemetabolisme vast te stellen. Een Australische studie daarentegen toonde aan dat nakomelingen van vrouwen met hypertensieve zwangerschapsstoornissen op de leeftijd van 21 jaar een 3,46 mm/Hg hogere systolische bloeddruk en een 3,02 mm/Hg hogere diastolische bloeddruk hadden. In een groot cohort in het Verenigd Koninkrijk, dat op de leeftijd van 9-12 jaar na de zwangerschap werd onderzocht en paren van moeder en nakomelingen omvatte, meldden Lawlor en collega’s dat nakomelingen van vrouwen met zwangerschapsvergiftiging een 2,04 mm/Hg hogere systolische bloeddruk hadden, zelfs wanneer de analyses werden gecorrigeerd voor BMI van de moeder en de nakomelingen, natriuminname en andere potentiële verwarrende factoren. Hoewel deze bloeddrukverhogingen bescheiden lijken, is het belangrijk om in gedachten te houden dat hypertensie bij kinderen, ongeacht de etiologie, kan leiden tot aanzienlijke schade aan de eindorganen.
Wetende dat hypertensie het risico op beroerte verhoogt, is het misschien niet verrassend dat Kajantie en collega’s hebben gemeld dat pre-eclampsie geassocieerd is met een verhoogd risico op beroerte bij de volwassen nakomelingen. De ruwe hazard ratio voor alle vormen van beroerte bij personen van wie de moeder pre-eclampsie had, was 1,9 (1,2 tot 3,0; ), en bij mensen van wie de moeder zwangerschapshypertensie had, was het 1,4 (1,0 tot 1,8: ).
Fugelseth et al. rapporteerden dat 45 kinderen die waren geboren uit zwangerschappen gecompliceerd door pre-eclampsie significant kleinere harten hadden, een verhoogde hartslag en een verhoogde late diastolische snelheid (A-golf, bij aanhechting van de mitralisklep), wat de conclusie ondersteunt dat het cardiovasculaire fenotype van nakomelingen van moeders met pre-eclampsie is veranderd.
Een leeftijdsgerelateerde verandering in cognitief vermogen bij de nakomelingen van moeders die hypertensief waren tijdens de zwangerschap werd bestudeerd door een groep in Finland. Zij toonden aan dat mannen geboren na zwangerschappen gecompliceerd door een hypertensieve stoornis 4,36 punten lager scoorden op totale cognitieve vaardigheid op 68,5 jaar (95% CI, 1,17-7,55). Zij vertoonden ook een grotere afname in totale cognitieve vaardigheid. Omdat dit een studie onder militairen was, werden vrouwen niet geïncludeerd. Onlangs werd dit verband bevestigd door een studie uit Australië. Op de leeftijd van 10 jaar werd de verbale vaardigheid beoordeeld met de Peabody Picture Vocabulary Test-Revised (PPVT-R) en de niet-verbale vaardigheid met de gekleurde progressieve matrices (CPM) van Raven. Nakomelingen van zwangerschappen gecompliceerd door hypertensie of pre-eclampsie van de moeder hadden een gemiddelde PPVT-R score die 1 was.83 () punt trager dan kinderen uit normotensieve zwangerschappen , en er was geen significant verband tussen het geslacht van de nakomelingen en de PPVT-R of CPM scores. De auteurs concluderen dat hypertensieve zwangerschapsziekten bij de moeder een risicofactor zijn voor een kleine vermindering van de verbale vaardigheid van de nakomelingen.
Kinderen van preeclamptische moeders lijden ook aan psychiatrische stoornissen. Een andere studie van Tuovinen en collega’s in Finland toonde aan dat vrouwelijke nakomelingen van zwangerschappen gecompliceerd door hypertensie zonder proteïnurie een 1,19-voudig hoger risico liepen op psychische stoornissen (CI: 1,01-1,41, ) en evenzo een significante toename vertoonden van het risico op stemmings- en angststoornissen (CI: 1,11-1,88, ) . Daarentegen was zwangerschapsvergiftiging geassocieerd met een lager risico op psychische stoornissen bij de mannelijke nakomelingen. Dezelfde groep had eerder gemeld dat primipare zwangerschappen gecompliceerd door pre-eclampsie geassocieerd waren met latere depressieve symptomen bij het nageslacht, ongeacht het geslacht van de kinderen. Andere Complicaties van Preeclampsie bij het nageslacht
Ozkan en collega’s hebben gerapporteerd dat de incidentie van bronchopulmonale dysplasie bij premature kinderen geboren uit een groep preeclamptische moeders 38,5% was, en significant hoger dan bij die geboren uit normotensieve moeders, gerapporteerd op 19,5% . Er zijn ook aanwijzingen dat als de zwangerschap gepaard gaat met chronische hypertensie bij de moeder, er een aantal bijkomende structurele geboorteafwijkingen kunnen optreden. Pre-eclampsie kan dus aanzienlijk meer gevolgen hebben voor kinderen geboren uit moeders met eerdere cardiovasculaire aandoeningen.
Intrigerend, Wikström en collega’s bleek dat er een intergenerationele herhaling van placenta dysfunctie stoornissen, zodanig dat moeders die werden geboren small-for-gestational age (SGA) leed onevenredig en significant van zwangerschapsvergiftiging, placenta-abruptie, spontane vroeggeboorte en doodgeboorte . In vergelijking met ouders die niet met een kleine zwangerschapsduur geboren waren, was het risico op zwangerschapsvergiftiging meer dan driemaal zo hoog als bij beide ouders met een kleine zwangerschapsduur, terwijl het risico met 50% was verhoogd als alleen de moeder met een kleine zwangerschapsduur geboren was. Het percentage baby’s met een te kleine zwangerschapsduur steeg tot 50,7% bij zwangerschapsvergiftiging tegenover 5% bij de controles.
6. Vermoedelijke mechanismen voor de overdracht van moeder op kind
De belangrijkste mechanismen waardoor zwangerschapsvergiftiging het vasculaire risico wijzigt, lijken hypoxie, antiangiogenese, endotheeldisfunctie en immuunmodificaties te zijn. Deze pathways blijken individueel, synergetisch of cumulatief het epigenetisch potentieel van nakomelingen te veranderen die in utero aan een pre-eclampsie omgeving zijn blootgesteld, wat leidt tot een veranderd vasculair fenotype na de geboorte.
6.1. Verminderde baarmoederperfusie en hypoxie
Een belangrijk kenmerk van de in utero preeclampsie omgeving is verminderde baarmoederperfusie van de foetus-placentale eenheid wat leidt tot hypoxie en placentale afgifte van reactieve zuurstofspecies (ROS) en cytokines. De progressie naar een systemische oxidatieve en inflammatoire toestand ontstaat doordat de placenta antiangiogene factoren overexpresseert die de normale zwangerschapsgerelateerde angiogenese remmen en bijdragen tot systemische endotheliale disfunctie. Zo ontwikkelen nakomelingen van preeclamptische moeders zich in een omgeving van placentaire insufficiëntie en hypoxie met blootstelling aan circulerende inflammatoire en antiangiogene factoren. Deze veranderen op lange termijn het risico op vasculaire aandoeningen, waarschijnlijk door mechanismen te activeren die de transcriptionele activiteit in het endotheel verminderen of de vasculaire genexpressie veranderen. Aldus wordt abnormale placentatie in de vroege zwangerschap beschouwd als de belangrijkste pathologische insult die leidt tot de daaropvolgende ontwikkeling van het zwangerschapsvergiftigingssyndroom.
In dierstudies induceert mechanische verlaging van de baarmoederslagader perfusiedruk (RUPP) en bloedstroom bij ratten tussen 14 en 19 dagen zwangerschap een volledig preeclampsie-achtig fenotype, inclusief verhoging van de bloeddruk, veranderingen in de nierslagaderstroom , en disfunctie van endotheel-afhankelijke ontspanning . Ook komen er vervolgens endotheliale micropartikels vrij die resulteren in de binding van de proangiogene factoren placentale groeifactor (PIGF) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Variaties in het tijdstip van RUPP (vroege versus late zwangerschap) hebben aangetoond dat vroege blootstelling aan perfusieafwijkingen van cruciaal belang lijkt te zijn voor het veranderen van de bloeddrukprogrammering in het nageslacht. Een overzicht van de voor- en nadelen van dit model werd onlangs gepubliceerd.
De vroege placenta-insufficiëntie die bij pre-eclampsie blijft bestaan, leidt tot een omgeving van aanzienlijke hypoxie. Lai en collega’s hebben aangetoond dat muizen met normale placentatie die worden blootgesteld aan aanzienlijke hypoxie, in combinatie met het tekort aan interleukine IL-10 uit de vroege zwangerschap, zwangerschapsvergiftiging zoals hypertensie, proteïnurie, nierpathologie en intra-uteriene groeibeperking zullen ontwikkelen. Omdat de nakomelingen van deze zwangerschappen, die gecompliceerd werden door op zwangerschapsvergiftiging gelijkende symptomen, geen bloeddrukverhogingen vertoonden, wordt gedacht dat hypoxie alleen onvoldoende is om bij de nakomelingen bloeddrukveranderingen te veroorzaken, maar kan fungeren als een trigger voor wat nu de “cascade van zwangerschapsvergiftiging” wordt genoemd. Samen met vroege placenta-insufficiëntie en hypoxie, is endotheeldisfunctie een belangrijk pathofysiologisch mechanisme dat leidt tot de ontwikkeling van het zwangerschapsvergiftigingssyndroom. Ook blijft de endotheelfunctie, wanneer deze eenmaal is vastgesteld, verstoord bij vrouwen met eerdere zwangerschapsvergiftiging. De invloed van systemische endotheeldisfunctie op de ontwikkeling in utero kan worden aangetoond in muismodellen die genetisch gemanipuleerd zijn om systemische remming van endotheliaal stikstofmonoxide synthase (eNOS) te ontwikkelen. Wanneer deze muizen met wild-type mannetjes worden gefokt om eNOS-heterozygote nakomelingen te produceren, hebben deze nakomelingen een hogere bloeddruk tijdens de volwassenheid dan genetisch vergelijkbare nakomelingen van wild-type moeders en eNOS-knockout vaders. Dit onderscheid benadrukt de invloed van endotheliale disfunctie van de moeder op de in utero ontwikkeling van latere onregelmatigheden in de bloeddruk van de nakomelingen.
Direct gerelateerd aan verminderde beschikbaarheid van stikstofmonoxide en de daaropvolgende endotheliale disfunctie zijn veranderingen in angiogene factoren. Verhoogingen in circulerende antiangiogene factoren worden beschouwd als een belangrijke stap in de progressie naar zwangerschapsvergiftiging na de initiërende gebeurtenis van placentale insufficiëntie. Aanhoudende angiogene afwijkingen in het nageslacht zouden ook leiden tot aanhoudende endotheeldisfunctie later in het leven. In diermodellen ontwikkelden Maynard en collega’s een Sprague-Dawley rattenmodel van pre-eclampsie gebaseerd op adenovirustoediening van sFlt-1, een concurrerende binder van placentale groeifactor, op dag 8-9 van de zwangerschap. Deze getransfecteerde ratten ontwikkelden hypertensie, zware proteïnurie, en glomerulaire endotheliosis. Lu en collega’s toonden ook aan dat mannelijke nakomelingen van muizen getransfecteerd met sFlt-1 een aanhoudende stijging van de bloeddruk vertoonden vanaf dag 1 van het leven. Petrozella en collega’s impliceren sFlt-1 evenals oplosbare endoglin (sEng) proteïnen in menselijke zwangerschapsvergiftiging. Deze factoren komen vrij uit de placenta als reactie op diffuse endotheelschade en hebben belangrijke effecten op de vasculatuur van de moeder. Hoewel de placenta normaal sFlt-1 en sEng produceert, worden deze factoren in grotere hoeveelheden geproduceerd uit hypoxische placenta’s in zwangerschappen met zwangerschapsvergiftiging en interageren ze met PIGF en VEGF bij vrouwen die voorbestemd zijn om zwangerschapsvergiftiging te ontwikkelen. De auteurs suggereren dat de antiangiogene omgeving het best wordt weerspiegeld door de sFlt1 : PIGF ratio die volgens hen een momentopname geeft van de antiangiogene onevenwichtigheid. LaMarca en collega’s hebben onlangs gemeld dat RUPP een stimulans is voor angiotensine II type I receptor tijdens de zwangerschap en hebben de belangrijke rol benadrukt die het stimuleren van deze receptor speelt in zwangerschapsvergiftiging.
6.3. The Role of Microparticles
Om het niveau van endotheelschade rechtstreeks te beoordelen, kan kwantificering van endotheelmicropartikels (EMP’s) noodzakelijk zijn. Dit zijn submicroscopische membraneuze deeltjes die bij verstoring van de endotheelcelwand vrijkomen en in het plasma kunnen worden geïdentificeerd door fluorescente antilichaamlabeling en gekwantificeerd met flowcytometrie. Een hoger totaal aantal micropartikels werd waargenomen bij vrouwen met ernstige preeclampsie in vergelijking met normotensieve zwangere vrouwen en niet-zwangere vrouwen. De endotheliale micropartikels CD31+/42, CD105, en CD62E+ zijn alle verhoogd bij vrouwen met pre-eclampsie, en de eerste twee zijn geassocieerd met celapoptose. Er is ook aangetoond dat zij een positieve correlatie hebben met de sFlt1 : PIGF ratio, wat suggereert dat de antiangiogenese verband houdt met apoptose van de endotheelcellen. Op functioneel gebied hebben González-Quintero en collega’s bij vrouwen met pre-eclampsie aangetoond dat de niveaus van CD31+/42 en CD62E+ EMP significant gecorreleerd waren met de gemiddelde arteriële druk en de verslechtering van de proteïnurie. Anderen hebben een vertraagde klaring van deze EMP’s gerapporteerd tot 1 week na de bevalling, wat de theorie ondersteunt dat endotheelschade blijft bestaan bij vrouwen met pre-eclampsie en gerelateerd kan zijn aan de lange-termijn gevolgen ervan.
6.4. De rol van ontsteking
Hoewel de exacte componenten die het vrijkomen van micropartikels uitlokken als reactie op endotheelschade bij een preeclamptische vrouw onbekend zijn, hebben sommigen pro-inflammatoire cytokines geïmpliceerd, aangezien deze bekend staan als endotheelactiverende stoffen. Cytokines, zoals tumor necrose factor-α (TNF-α) en IL-1, blijken bij preeclampsie verhoogd te zijn. De rol van TNF-α in het mediëren van de toename van SFlt-1 als reactie op placenta-ischemie werd onlangs besproken. Freeman en collega’s hebben deze waarnemingen onlangs bevestigd en meldden bovendien de significante verhoging van de IL-6/IL-10 ratio bij vrouwen die twintig jaar eerder zwangerschapsvergiftiging hadden gehad, waaruit de persistentie van de ontstekingsveranderingen blijkt . Bij het vergelijken van de genexpressie in placentaweefsel van preeclampsie vrouwen met weefsel van vrouwen met een sterke familiegeschiedenis van hartziekten, is aangetoond dat genen die relevant zijn voor immuunfunctie en ontstekingsreacties in deze 2 condities op vergelijkbare wijze tot expressie komen. Omwille van deze bevindingen werd zwangerschapsvergiftiging gekarakteriseerd als een intense systemische ontstekingsomgeving. Aangezien vrouwen die lijden aan auto-immuunziekten een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van het syndroom, kan één van de oorzaken van wijdverspreide endotheeldisfunctie inderdaad de immuun- en ontstekingsmodulaties zijn die optreden bij pre-eclampsie. Interessant is dat neonaten geboren na preeclampsie zwangerschappen ook verhoogde niveaus van IL-8 en natural killer (NK) cellen vertonen met verminderde T-cel functie. Epigenetische Modulatie
Ons begrip van hoe verminderde baarmoederperfusie en hypoxie het vrijkomen van ontstekingsbevorderende cytokines bevorderen en antiangiogene factoren die leiden tot systemische endotheliale en vasculaire disfunctie verstoren is nog beperkt. Een voorgestelde hypothese die de overerfbaarheid van deze vasculaire veranderingen ondersteunt, heeft te maken met epigenetische programmering, waarbij de polymorfismen voor bepaalde genen, zoals die welke coderen voor eNOS of ontstekingsmodulatoren, worden geactiveerd door ongunstige blootstellingen, waaronder vroege placenta-insufficiëntie of hypoxie. Deze activering kan vervolgens leiden tot veranderingen in de transcriptiefunctie van stroomafwaartse cytokinen of antiangiogene eiwitten. Het niveau van endotheelschade kan nu worden gekwantificeerd door middel van EMP’s die kunnen dienen als biomarker voor zowel huidige als toekomstige cardiovasculaire risico’s.
7. Mitigating the Blind Spot in the Healthcare System
De gevolgen van zwangerschapsvergiftiging voor de gezondheid van de moeder zijn zo duidelijk dat een recent overzicht heeft gesuggereerd dat deze aandoening een betere voorspeller kan zijn van toekomstig vasculair risico bij de moeder dan zwangerschapsgeassocieerde hypertensie of diabetes. In dit overzicht wordt bovendien benadrukt dat preeclamptische moeders aanzienlijke gevolgen hebben voor de gezondheid. Gelukkig zijn er nu belangrijke maatregelen die kunnen worden genomen om het risico van vasculaire gebeurtenissen te verminderen als een individu van welke leeftijd dan ook bekend staat als iemand met een verhoogd risico op vasculaire ziekte in organen zoals de hersenen en het hart . Deze maatregelen kunnen bestaan uit proactieve observatie van de bloeddruk, en zo nodig behandeling van hypertensie, en veranderingen in de levensstijl die deze en andere complicaties kunnen verminderen. Uit recente literatuur blijkt bijvoorbeeld dat een hoger niveau van totale dagelijkse lichamelijke activiteit beschermt tegen cognitieve achteruitgang en hersenatrofie. Wij zijn echter niet op de hoogte van enige systematische inspanning om de nakomelingen van preeclamptische moeders te informeren over het feit dat zij een verhoogd risico op vasculaire complicaties hebben en hen pro-actief een nauwgezette follow-up aan te bieden. Het is onze waarneming dat patiënten met vaatziekten gewoonlijk niet op de hoogte zijn van de gezondheidstoestand van hun moeders tijdens de zwangerschap en bij de bevalling. Deze informatie moet hun ter beschikking worden gesteld, maar dit moet gebeuren binnen de aanvaarde ethische grenzen, met inbegrip van de voorafgaande toestemming van de moeder om deze informatie ter beschikking te stellen. Dit veronderstelt ook dat de persoon van wie de moeder preeclamptisch was, deze informatie wenst te kennen. Zodra deze grenzen worden gerespecteerd en geverifieerd, kan de komst van elektronische medische dossiers deze taak vergemakkelijken, hoewel dit niet universeel beschikbaar is. Intussen is het onze aanbeveling dat kinderartsen, huisartsen en andere gezondheidswerkers aan degenen die zij onder hun hoede hebben voorstellen om deze informatie op te zoeken en op te nemen in hun permanent medisch dossier. Eenmaal gekend als product van een preeclamptische zwangerschap, moet de persoon geadviseerd worden om vasculaire risicofactoren in het oog te houden en in contact te blijven met de zorgverstrekkers om voordeel te halen uit preventieve maatregelen. Zoals dit overzicht illustreert, kunnen de gevolgen van dit niet te doen aanzienlijk zijn.
Belangenconflict
Geen van de auteurs heeft belangenconflicten aan te geven.