Commentaar Biologische Psychiatrie
Onderzoek naar de relatie tussen depressieve stoornis (MDD) en hippocampusvolume heeft lang geworsteld met de kip en het ei vraag. Vanaf het moment dat het eerste rapport werd gepubliceerd waarin kleinere hippocampusvolumes werden gevonden bij patiënten met MDD in vergelijking met gezonde controles (1), zijn er honderden studies in de literatuur geweest, waarvan de meeste, maar niet allemaal, kleinere hippocampusvolumes vonden bij MDD (2). De richting van een mogelijk oorzakelijk verband blijft echter onduidelijk. Studies die een rol ondersteunen voor MDD-episoden die leiden tot kleinere hippocampusvolumes, hebben aangetoond dat een langere cumulatieve duur van de depressie gedurende het hele leven, het totale aantal recidiverende episoden en de vroegere leeftijd waarop de depressie begon, samenhangen met een verlies van hippocampusvolume (2,3). Aan de andere kant zijn er ook aanwijzingen dat de causaliteitspijl de andere kant op wijst. Studies die de rol van structurele hippocampusafwijkingen in de etiologie van depressie ondersteunen, hebben aangetoond dat een kleinere hippocampus een slechtere klinische uitkomst voorspelt en genetische invloeden op hersenstructuren, waaronder de hippocampus, zijn geïdentificeerd in tweelingstudies (4).
Eén verklaring voor de relatie tussen MDD en kleinere hippocampusvolumes is de neurotoxiciteitshypothese (5), die suggereert dat langdurige blootstelling aan glucocorticoïden de neuronale gevoeligheid voor insulten verhoogt, waardoor de snelheid van schade door toxische uitdagingen of gewone uitputting toeneemt. Volgens deze hypothese is de vermindering van het hippocampusvolume een cumulatief proces van vele jaren depressie, PTSD of chronische stress. Naast afwijkingen aan de HPA-as is onlangs aangetoond dat andere biologische afwijkingen bijdragen tot het verlies van hippocampusvolume: door stress veroorzaakte vermindering van neurotrofe factoren, met name BDNF, en door stress veroorzaakte vermindering van neurogenese. In preklinische studies verminderen verschillende vormen van stress de BDNF-gemedieerde signalering in de hippocampus, terwijl chronische behandeling met antidepressiva de BDNF-signalering verhoogt (6). Vergelijkbare veranderingen worden waargenomen in postmortale hippocampi van mensen met een depressie, evenals in de serum BDNF-concentratie, hoewel dit controversieel blijft. Een andere belangrijke bron van plasticiteit is de inductie of down-regulatie van neuerogenese in de volwassen hippocampus, waarbij neurale progenitors van de subgranulaire zone van de hippocampus zich delen om nieuwe neuronen te vormen die differentiëren en integreren in de dentate gyrus (7). Deze bijkomende mechanismen kunnen additief of synergistisch zijn met de glucocorticoïde neurotoxiciteit en er lijken belangrijke ontwikkelingsvensters te zijn in deze effecten (8). Toen de neurotoxiciteitshypothese werd voorgesteld, waren de effecten van stress op BDNF en neurogenese nog niet beschreven en er blijft in de literatuur een tendens bestaan om het verband tussen stress-geïnduceerde neurotoxiciteit en hippocampaal volumeverlies te simplificeren. Een alternatieve verklaring voor het verband is de kwetsbaarheidshypothese, die, in tegenstelling tot de neurotoxiciteitshypothese, suggereert dat verminderd volwassen hippocampusvolume niet te wijten is aan cumulatieve blootstelling aan MDD, PTSS of chronische stress, maar eerder dat verminderd hippocampusvolume een reeds bestaande risicofactor is voor stressgerelateerde stoornissen, veroorzaakt door genetica en vroege blootstelling aan stress (9).
Het rapport van Gerritsen en collega’s (10) in dit nummer van Biological Psychiatry onderzocht de rol van ontregelde HPA-as functie in de associatie tussen depressie en kleinere hippocampale volumes. Het rapport is opmerkelijk om verschillende redenen. Het gebruikte de grootste steekproef (n = 636) tot op heden om zowel hippocampale als entorhinale cortex volumes bij depressie te bestuderen. De steekproef bestond uit goed gekarakteriseerde deelnemers met een late levensfase depressie (LLD), onderverdeeld in deelnemers met een vroege (<50 jaar) (EOD) vs. een late (> 50 jaar) depressie (LOD). De steekproef werd ook onderverdeeld in mensen met een huidige depressie (gedefinieerd als depressief geweest in het afgelopen jaar), remitted depressie en nooit depressief geweest. De uitbreiding van het onderzoek naar structurele verschillen in zowel de hippocampus als de entorhinale cortex is nieuw, omdat deze slechts zelden samen zijn onderzocht in onderzoek naar depressie. Het belangrijkste is dat de studie, gezien de bevindingen bij depressie op latere leeftijd, onthult dat de relatie tussen MDD en hippocampusvolumes nog gecompliceerder is dan uit eerdere studies is gebleken. Uit de studie bleek dat één of meer episoden van depressie geassocieerd waren met kleinere hippocampusvolumes, maar niet met kleinere entorhinale cortexvolumes. Vroege depressie werd geassocieerd met kleinere hippocampusvolumes maar niet met kleinere entorhinale cortexvolumes, terwijl LOD geassocieerd werd met kleinere entorhinale cortexvolumes maar niet met kleinere hippocampusvolumes. Kleiner hippocampusvolume was niet geassocieerd met HPA-afwijkingen.
De bevinding dat deelnemers met één of meer episoden van depressie en die met EOD kleinere hippocampusvolumes hadden, is consistent met het grote aantal onderzoeken dat afwijkingen in hippocampusvolume bij MDD heeft vastgesteld, met name bij deelnemers met een groter aantal depressieve episoden, zoals zou worden verwacht bij oudere mensen met EOD die meerdere depressieve episoden zouden hebben doorgemaakt. De bevinding dat de LOD groep kleinere entorhinale cortex volumes had is fascinerend omdat deze regio als een van de eerste volumeverlies laat zien bij de preklinische ziekte van Alzheimer (11). De amyloïdhypothese stelt dat de ophoping van amyloïd in de hersenen een cascade van downstream gebeurtenissen in gang zet die uiteindelijk leidt tot celdood en hersenatrofie. Bij cognitief normale personen is er een leeftijdsgebonden toename van het risico op abnormale amyloïdbinding: 19% van de proefpersonen heeft abnormaal amyloïd op de leeftijd van 60-69 jaar, 25% op de leeftijd van 70-79 jaar en 30% op de leeftijd van 80-89 jaar (12). Gezien de gemiddelde leeftijd van de steekproef (62 ± 9 jaar) kan worden verwacht dat ongeveer 20% een verhoogde amyloïdbinding heeft, wat waarschijnlijk wijst op de preklinische ziekte van Alzheimer (12). Bij sommige deelnemers zouden de kleinere entorhinale cortexvolumes in de huidige studie dus het gevolg kunnen zijn van door amyloïd veroorzaakte neurotoxiciteit, naast of in plaats van MDD-geassocieerd volumeverlies.
Verder is in sommige studies bij oudere patiënten met depressie een verhoogd risico op AD gevonden en is er in het veld een aanzienlijke discussie geweest over de mogelijkheid dat depressie een risicofactor voor AD is. Bijna al deze studies waren echter transversaal. Onlangs zijn er twee prospectieve onderzoeken met een grote steekproef verricht waarin MDD een significante risicofactor bleek te zijn voor latere AD (13,14). In deze studies werden de deelnemers gedurende tien jaar gevolgd, waarbij zowel de depressieve episodes als de incidentie van dementie werden vastgesteld, zodat een oorzakelijk verband kon worden vastgesteld. De studie van Gerritsen e.a. omvat waarschijnlijk een deel van de deelnemers die een volumeverlies van de entorhinale cortex hadden door het feit dat zij, naast een depressie in het verleden of op dit moment, ook preklinische AD hadden. Van beginnende en milde AD is bekend dat het de cortisolspiegel verhoogt, als gevolg van aantasting van de negatieve terugkoppelingslus in de hippocampus die normaal gesproken remmend werkt (5). Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de abnormaal verhoogde cortisolspiegels die alleen in de LOD werden gevonden, terwijl er in de totale steekproef van depressieve patiënten geen verschil was in cortisolspiegels of in de relatie met hippocampale volumes. Opgemerkt moet worden dat de meerderheid van de patiënten met LOD geen preklinische AD pathologie hebben, noch kleinere entorhinale cortex volumes. Vaak hebben deze patiënten vasculaire risicofactoren en/of comorbide medische ziekten en frequente bevindingen omvatten een grotere belasting van witte stof pathologie.
De algemene bevinding van het ontbreken van een relatie tussen HPA-as activiteit en hippocampus volumes bij MDD is, zoals de auteurs aangeven, beperkt door de cross-sectionele opzet van het onderzoek. In het algemeen wordt aangenomen dat HPA-afwijkingen niet blijven bestaan tussen depressieve episoden. Gezien het feit dat veel van de “momenteel depressieve” deelnemers alleen gedefinieerd waren als deelnemers met een depressieve episode tot 12 maanden daarvoor, en zich niet in een acute depressieve episode bevonden, is het niet duidelijk dat verhoogde cortisolniveaus nog steeds aanwezig zouden zijn geweest, noch zouden ze verwacht worden in de remitted depressie subgroep. Zoals de auteurs aangeven, zijn er compromissen gesloten in de opzet van de studie om een grote steekproef te verzamelen. In een toekomstige prospectieve studie zou het dus belangrijk zijn om HPA-as afwijkingen vast te stellen die gelijktijdig optreden met de depressieve episoden, om zo het best het cumulatieve voorkomen en de ernst van HPA-afwijkingen in verband te kunnen brengen met het verlies van hippocampusvolume. Het onderzoek wekt de intrigerende mogelijkheid op dat in een toekomstig onderzoek, waarbij zowel hippocampus- als entorhinale cortexvolumes prospectief worden onderzocht, de richting van causaliteit tussen deze volumes, depressieve episodes en HPA-as functie kan worden bepaald. Bijzonder opwindend zou een prospectieve studie zijn die volumetrische en moleculaire beeldvorming voor amyloïd combineert, met de belofte om de complexe relatie met preklinische AD verder uit elkaar te halen.