INLEIDING
Diabetes mellitus is een chronische stofwisselingsstoornis die wordt gekenmerkt door abnormaal hoge urine- en bloedglucosewaarden (d.w.z. hyperglykemie) als gevolg van een ontoereikend insulinegehalte. Volgens de statistieken van de American Diabetes Association (ADA) lijden in de VS ongeveer 23,6 miljoen mensen, ofwel 7,8% van de bevolking, aan deze ziekte. Terwijl bij naar schatting 17,9 miljoen mensen diabetes is vastgesteld, zijn helaas 5,7 miljoen mensen (of bijna een kwart) zich er niet van bewust dat zij deze ziekte hebben. De totale jaarlijkse economische kosten van diabetes werden in 2007 geschat op 174 miljard dollar. Diabetes kan ernstige gezondheidscomplicaties veroorzaken, waaronder blindheid, hartaandoeningen, nierfalen, beroertes, zenuwbeschadigingen en amputaties van onderste ledematen. Volgens het statistische rapport van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) is diabetes de zesde belangrijkste doodsoorzaak in de VS. Bijgevolg zijn diagnose, behandeling, controle en preventie van diabetes in het huidige medische tijdperk uiterst kritiek.
In een normaal persoon geven de bètacellen (β-cellen) in de alvleesklier insuline af als reactie op stijgingen van het glucosegehalte in het bloed, wat resulteert in de opslag van deze energiebron als glycogeen in de lever. Type I-diabetes, ook wel juveniele of insulineafhankelijke diabetes mellitus (IDDM) genoemd, manifesteert zich vaak in de kindertijd en kan het gevolg zijn van auto-immuun vernietiging van de insuline-producerende β-cellen van de alvleesklier. Daardoor kan geen insulinehormoon meer worden geproduceerd. Deze vorm van diabetes is fataal als de patiënt niet wordt behandeld met exogene insuline om het ontbrekende hormoon te vervangen of een functionele vervanging krijgt voor de vernietigde β-bètacellen van de alvleesklier, bijvoorbeeld door transplantatie van alvleesklier- of eilandjescellen. Type II-diabetes (vroeger niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus, NIDDM, of ouderdomsdiabetes genoemd), een meer verspreide stofwisselingsstoornis, wordt hoofdzakelijk gekenmerkt door insulineresistentie, een relatief insulinetekort en hyperglykemie. Sommige gevallen van type II-diabetes lijken ook een auto-immuunziekte te zijn waarbij het immuunsysteem de β-cellen aanvalt, waardoor de functie van het produceren van insuline afneemt, terwijl andere gevallen van type II-diabetes gewoon het gevolg kunnen zijn van een overmatig lichaamsgewicht dat het vermogen van de β-cellen om voldoende insuline te produceren, onder druk zet. Zowel bij type I als type II verliest het menselijk lichaam echter zijn vermogen om de bloedsuikerspiegel te reguleren, wat een aanzienlijk negatief effect heeft op de kwaliteit van leven van de patiënt of zelfs potentieel fataal kan zijn.
Het is algemeen bekend dat de bloedglucoseconcentratie bij normale mensen binnen een nauwkeurig en stabiel bereik wordt gehouden. Vele externe en interne factoren beïnvloeden het bloedglucosegehalte, zoals de voedselinname, de verteringssnelheid, de uitscheiding, lichaamsbeweging, slaap en de psychologische toestand. Deze individuele of gecombineerde invloeden veranderen voortdurend de fysiologische processen die het plasmaglucosegehalte reguleren. Als bijvoorbeeld de bloedglucose na een gewone maaltijd (d.w.z. post-prandiaal) verhoogd is, zullen bepaalde cellen in de pancreaseilandjes van Langerhans, β-cellen genaamd, het hormoon insuline vrijgeven. De afgescheiden insuline leidt vervolgens tot de opname van glucose uit het bloed in de lever en andere cellen, zoals spiercellen. Zo zal de bloedglucosespiegel uiteindelijk dalen tot het normale bereik. Anderzijds kan de bloedglucosespiegel onmiddellijk dalen als gevolg van spieractiviteit, met name wanneer de voedselinname beperkt is. Dit verlaagde bloedglucosegehalte wordt onmiddellijk herkend door andere gevoelige alvleeskliercellen, de alfacellen (α-cellen). Deze cellen geven vervolgens glucagon af dat op de levercellen inwerkt om de afgifte van glucose op gang te brengen. Dit resulteert in een stijging van de bloedglucosespiegel tot het normale bereik. In het kort kan men stellen dat het vermogen om de bloedglucose te verlagen afhankelijk is van de glucosegevoeligheid van de pancreas-bètacellen en van de gevoeligheid van de door de weefsels gebruikte glucose voor de afgegeven insuline. Zowel de responsiviteit van de pancreatische β-cellen als de gevoeligheid voor insuline dragen dus bij tot de glucosetolerantie. Lage glucosetolerantie bij magere mensen zou in verband kunnen worden gebracht met een verminderde β-celrespons op glucose, terwijl lage glucosetolerantie bij zwaarlijvige mensen in verband zou kunnen worden gebracht met een verminderde insulinegevoeligheid. Voorts zullen een tekort aan plasma-insuline en een lage glucosetolerantie, die leiden tot een ernstig onvermogen om de bloedglucose te verlagen, insulineresistentie veroorzaken, het belangrijkste symptoom dat ten grondslag ligt aan de mogelijke ontwikkeling van diabetes. Om de problemen in verband met diabetes en zwaarlijvigheid aan te pakken, wenden clinici en onderzoekers zich thans tot op mechanismen gebaseerde mathematische modellen om tot kwantitatieve diagnoses van glucose-intolerantie en insulineresistentie te komen, en ook om de waarschijnlijke resultaten van therapeutische ingrepen te voorspellen. Hun uiteindelijke doel is een wiskundig model te ontwikkelen waarmee de uitkomsten en de meest succesvolle behandelingsopties voor mensen met diabetes nauwkeurig kunnen worden voorspeld.
Sprekend over theoretische oplossingen voor diabetische problemen, moeten we de term, “wiskundig model” noemen, dat een representatieve weergave is van een reëel systeem met behulp van wiskundige hulpmiddelen in de gouden jaren van deze medicijnen. Een goed wiskundig model moet fundamenteel eenvoudig van opzet zijn en de basiseigenschappen vertonen van het reële systeem dat wij trachten te simuleren en te begrijpen. Alle goed ontwikkelde modellen moeten worden gevalideerd en getoetst aan empirische gegevens. In praktische zin moeten de kwantitatieve vergelijkingen van het model met het reële systeem leiden tot een verbeterd wiskundig model. Het succesvolle model kan worden toegepast om het overeenkomstige experiment voor te stellen om een bepaald aspect van de zwakte of het probleem te belichten, waardoor de methode van gegevensverzameling of de procedure van experimentele processen kan worden verbeterd. Het modelleren zelf is dus een evolutionair proces, een evoluerende procedure waarbij iets verandert in een andere maar betere vorm. Op dezelfde manier zal de ontwikkeling en het gebruik van een succesvol wiskundig model ons leiden om meer te leren over bepaalde simulerende of bestaande processen in plaats van het vinden van een volledig actuele toestand van het systeem.
In de afgelopen decennia is een enorm scala aan wiskundige modellen, computeralgoritmen en statistische methoden voorgesteld om verschillende aspecten van diabetes te begrijpen, zoals glucosemetabolisme, insulinekinetiek, β-celmassa, en het glucose-insuline regulatiesysteem. Er zijn verschillende overzichtsartikelen gewijd aan wiskundige modellen en diabetische ziekten, die de moeite waard zijn om naar te verwijzen. Afgezien van deze overzichtsartikelen is een baanbrekend werk over de modellering van het glucose-insuline regulerende systeem en de ultradiane insuline secretorische oscillaties terug te voeren op Bolie. In deze baanbrekende studie werd een systeem van glucose-insulineregulering in termen van gekoppelde differentiaalvergelijkingen van terugkoppeling geanalyseerd met de zogenaamde kritische dempingscriteria van een zelfregulerend terugkoppelingssysteem (d.w.z., servomechanismetheorie). De secretie van insuline in het glucose-insuline endocriene metabolische systeem gebeurt op een oscillerende manier over een bereik van 50-150 min en wordt gewoonlijk aangeduid als ultradiane oscillaties. In 1965 en 1969 verrichtten Ackerman e.a. pionierswerk voor de regulerende reactie van de bloedsuikerspiegel op de glucosetolerantietest (GTT), die werd beheerst door twee gekoppelde differentiaalvergelijkingen. In de volgende secties zullen we hun conceptueel verhelderende model in meer detail introduceren, en ook ons computationele model ontwikkelen, dat zal worden gevalideerd met behulp van hun modelvergelijkingen en andere gepubliceerde experimentele gegevens en resultaten.
Om vast te stellen of een patiënt al dan niet pre-diabetes of diabetes heeft, voeren zorgverleners gewoonlijk een nuchtere plasmaglucose (FPG)-test of een GTT uit. De ADA beveelt de FPG-test aan omdat deze gemakkelijker, sneller en minder duur is. Daarom worden hieronder kort verschillende kwantitatieve beoordelingsmethoden geïntroduceerd. Het staat buiten kijf dat de nuchtere plasmaglucosewaarde eenvoudiger en sneller te meten is, omdat de GTT-procedure kan worden overgeslagen, en dat de meting ervan voor de patiënten acceptabeler is dan een glucosetolerantietest.
Het homeostasemodel assessment (HOMA) is een index van insulineresistentie (IR). Hij is ontwikkeld door Matthews e.a. en afgeleid van het product van FPG en nuchtere plasma-insuline (FPI), gedeeld door een constante, 22,5.
waarbij glucose wordt gegeven in mg/dL en insuline wordt gegeven in µU/mL. In deze vergelijking moet de constante 405 worden vervangen door 22,5 als de glucose wordt opgegeven in mmol/L.
Omdat de leverglucoseproductie (HGP) de belangrijkste determinant van de FPG-concentratie is, en de FPI-concentratie de belangrijkste regulator van HGP, is de HOMA-IR-index praktisch een maat voor het lever-IR. Voor een gemakkelijke interpretatie wijzen lagere HOMA-IR-waarden op een grotere insulinegevoeligheid, terwijl hogere HOMA-IR-waarden op een lagere insulinegevoeligheid (d.w.z, IR).
Een andere manier om deze HOMA-indexfunctie te zien, is een andere index, insulinegevoeligheid (IS), gedefinieerd als
Door dezelfde nuchtere waarden toe te passen, kan de pancreatische β-celfunctie (HOMA β-cel) worden geschat met de evaluatievorm:
waarbij de eenheid van FPI µU/mL is, en de eenheid van FPG mmol/L is.
Daarnaast wordt een vermeldenswaardige index, Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI), afgeleid door het berekenen van het omgekeerde van de som van de logaritmisch uitgedrukte waarden van nuchtere glucose en nuchtere insuline:
waarin G0 de nuchtere glucosespiegel is en I0 de nuchtere insulinewaarde. Veel onderzoekers en onderzoekers zijn van mening dat QUICKI superieur is aan HOMA bij het bepalen van de insulinegevoeligheid, hoewel deze twee waarden goed correleren.
Anders dan de bovengenoemde nuchtere-waardemethoden is de eenvoudigste en veelgebruikte test voor de detectie van diabetes de GTT. Bij deze test vast een proefpersoon 12 uur en krijgt vervolgens een grote hoeveelheid glucose toegediend. Gedurende de volgende paar uur worden bloedmonsters genomen en de glucosespiegels gemeten en geregistreerd. Door de GTT-gegevens aan een door Ackerman e.a. voorgesteld wiskundig model aan te passen, kan de diagnose-informatie uit het model worden gebruikt om aan te geven welke proefpersoon diabetes heeft. Dit model wordt beschreven door een stelsel van differentiaalvergelijkingen waarin de variabelen afwijkingen van de glucosespiegel ten opzichte van de basiswaarde in het bloed van de proefpersoon zijn (’s morgens na een nacht vasten) en de overeenkomstige afwijking van de insulineconcentratie. Het differentiaalvergelijkingssysteem voor dit GTT-model wordt als volgt uitgedrukt:
waarbij pi (i=1, 2, 3, 4), positieve constanten zijn, J de snelheid is van de glucose-infusie vanuit de darmen (of intraveneus), g(t) het verschil is tussen de bloedglucoseconcentratie G(t) en de uitgangswaarde G0, en i(t) het verschil tussen de plasma-insulineconcentratie I(t) en de uitgangswaarde I0, zoals weergegeven in de volgende vergelijkingen.
De reden voor deze variabele transformatie is dat we gewoonlijk meer geïnteresseerd zijn in de verschilwaarden (d.w.z, schommelingen of excursies) van glucose en insuline (d.w.z., de relatieve waarden, niet de absolute waarden). Het diagram van dit twee-compartimentenmodel is weergegeven in Fig. 1.
De constructie van de modelvergelijkingen (1.5) en (1.6) is gebaseerd op de volgende hypothesen:
1) Elke variabele, g en i, heeft verschillende invloeden op de juiste veranderingssnelheid met een negatief terugkoppelings (d.w.z, gebruik of klaring) proces, dat wordt weergegeven als de parameters -p1 en -p4 in beide vergelijkingen.
2) Een toename van het gluose-niveau in het bloed veroorzaakt een toename van de insulinesecretie, die wordt uitgedrukt als de positieve feedback (d.w.z, stimulatie) parameter +p3 in de tweede vergelijking.
3) Een toename van de hormooninsulinesecretie leidt tot een verlaging van de bloedglucosespiegel, die wordt geformuleerd als de negatieve feedback (d.w.z. benutting) parameter-p2 in de eerste vergelijking.
De differentiaalterm dg/dt wordt gedefinieerd als de verandering van het bloedglucoseverschil ten opzichte van de verandering van de tijd. Evenzo is de uitdrukking di/dt gedefinieerd als de verandering in het verschil in plasma-insuline ten opzichte van de verandering in tijd. Ter illustratie van deze methode hebben wij in het hoofdstuk Resultaten het glucose-insulinedynamische systeem gesimuleerd voor zowel normale als diabetische personen. Ten behoeve van de algoritme-integratie zal in het hoofdstuk “Rekenmethoden en theorie” de wiskundige formulering meer in detail worden beschreven. Hier moet worden opgemerkt dat de analytische demonstratie van een geschikt kwalitatief en kwantitatief gedrag voor dit wiskundig model het grote vertrekpunt is voor de daaropvolgende experimenteel klinische en theoretisch numerieke bepaling van een optimale sleutelparameter voor de diagnose van de ziekte.
Er is gemeld dat de glykemische variabiliteit (of broosheid) kan worden beoordeeld door zowel de Lability Index (LI), als de Mean Amplitude of Glycemic Excursions (MAGE)-methoden.
De LI-score geeft een maat voor de bloedglucosevariabiliteit bij diabetes en is gebaseerd op het kwadraat van de verandering in bloedglucoseniveaus van de ene meting tot de volgende, gedeeld door het tijdsinterval en gesommeerd voor een week. Een waarde van LI voor elk van 4 w wordt afgeleid op basis van de berekening van de volgende som voor elke week in de periode:
waarbij glucose (mmol/L) de i-de meting van de week is, genomen op het tijdstip Houri. De bovengrens, N, is het totale aantal aflezingen in 1 w. Het minimum- en maximumtijdsinterval zijn respectievelijk 1 uur en 12 uur. Bijgevolg was de mediane LI bij controlepersonen met type I-diabetes (n = 100) 223 m(mol/L)2/(h-week) (25ste tot 75ste interkwartielafstand: 130-329). Patiënten die een eilandjestransplantatie ondergingen (n = 51) hadden een mediane LI-waarde van 497 m(mol/L)2/(h-week) (25e tot 75e interkwartielafstand: 330-692) vóór de transplantatie. Na de transplantatie werden hun mediane LI-waarden 40 m(mol/L)2u-week (25ste tot 75ste interkwartielafstand: 14-83). Het is duidelijk te zien dat er een grote afname is in LI scores na eilandjestransplantatie. Dit wijst erop dat eilandjestransplantatie doeltreffend is voor de genezing van type I-diabetes en ook resulteert in een betere glucosecontrole (d.w.z. kleinere bloedglucoseschommelingen) voor deze patiënten, althans gedurende de eerste paar jaar na hun transplantatie. Er is ook aangetoond dat het LI-scoresysteem een metriek biedt om een kwantitatieve vergelijking tussen patiëntengroepen te maken en tevens een aanvulling vormt op de klinische beoordeling van glucosevariabiliteit bij diabetespatiënten.
De MAGE is een andere meting en een weergave van hoeveel de bloedglucose gedurende een dag stijgt of daalt. Het meet de amplitude van de dagelijkse “grote” bloedglucose-excursies. De vraag is “hoe groot is de amplitude?” Het antwoord is dat de intradagelijkse glycemische excursies met hun amplitudes groter zijn dan één standaarddeviatie (SD). Theoretisch vereist de MAGE ten minste 14 bloedglucosemetingen gedurende opeenvolgende 48 uur vóór en 2 uur na het ontbijt, de lunch en het avondeten, en voor het slapengaan met een optionele meting om 3 uur ’s morgens. Een glykemische excursie wordt dan berekend als het absolute verschil tussen de piek- en de daaropvolgende nadir- (of omgekeerd) glucosewaarden, waarbij de richting (daling – piek tot nadir vs stijging – nadir tot piek) wordt bepaald door de eerste kwantificeerbare excursie in de 48 uur. Alle excursies groter dan één SD van de meer dan 7 glucosemetingen voor de dag werden bij elkaar opgeteld en gedeeld door het aantal gekwalificeerde excursies om de MAGE-score in mg/dL (of mmol/L) glucose te verkrijgen. Om de grote glucoseschommelingen te benadrukken en de kleine te elimineren, worden excursies van minder dan één SD echter buiten beschouwing gelaten. Erkend wordt dat de MAGE-scores bij gezonde onderzoeksdeelnemers lager zijn dan bij onderzoeksdeelnemers met diabetes. Met andere woorden, hoe lager de MAGE-score, hoe minder ernstig de schommelingen van de bloedglucosespiegels. Grofweg bedraagt het gemiddelde van de MAGE-score ongeveer < 90 mg/dL bij gezonde proefpersonen en ongeveer > 150 mg/dL bij diabetespatiënten of proefpersonen met een slechte glycemische controle. Zoals aangetoond in de studie van Ryan e.a., waren de bloedglucose-excursies, uitgedrukt als MAGE-score, aanzienlijk lager na eilandjestransplantatie.
Een bekende bloedglucosemeter, het continue glucosecontrolesysteem (CGMS), is een door de FDA goedgekeurd apparaat dat de bloedglucosespiegels van proefpersonen gedurende de dag en nacht registreert. Met andere woorden, CGMS wordt gebruikt om continue “real-time” aflezingen te geven over trends in bloedglucosespiegels. Hierdoor kunnen gebruikers weten hoe hoog hun glucoseniveaus zijn en of ze stijgen of dalen, en kunnen ze ingrijpen door voedsel te eten of insuline te nemen om te voorkomen dat ze te hoog of te laag worden. Klinisch kan de bloedglucoseregulatie worden geëvalueerd op basis van het CGMS-apparaat. De DirecNet-studiegroep heeft erop gewezen dat er momenteel geen eenvoudige test bestaat om de glycemische variabiliteit bij patiënten met diabetes te beoordelen. Zij hebben het eerste verslag opgesteld waarin achtpuntentests worden vergeleken met CGMS als middel om de glycemische controle te evalueren. Ondanks het veel grotere aantal metingen met CGMS dan met achtpuntentests, waren de algemene gemiddelde glucosespiegels bijna identiek. Deze apparaten met weinig meetpunten en CGMS zijn echter de essentiële instrumenten voor het meten van de bloedglucosespiegels, en de geregistreerde gegevens worden gebruikt voor fysiologische analyse om de glucosevariantie te controleren.
Nu is het Minimal Model (MM), voorgesteld door het team van Bergman en Cobelli-, een van de meest informatieve computationele methoden voor het bestuderen van glucose- en insulinekinetiek in het metabolisme. Het MM voor glucosekinetiek wordt geïllustreerd in fig. 2.
In deze figuur is I(t) het plasma-insulineniveau, en Ib staat voor het basale niveau; G(t) is het plasmaglucosegehalte, en het basale niveau wordt aangeduid als Gb. De gekoppelde differentiaalvergelijkingen die overeenkomen met het glucose-minimummodel worden uitgedrukt als
met G(0)=G0 en X(0)=0. In deze vergelijkingen is X(t) de interstitiële insuline op tijdstip t. Er zijn in totaal vier onbekende parameters in dit model: G0, p1, p2, en p3, die ook met de eenheden zijn gedefinieerd en hieronder kort worden beschreven:
| p1 | , glucose-effectiviteit, p1=SG, de snelheid van het netto glucosegebruik zonder dynamische insulinerespons (d.w.z, insuline-onafhankelijk). |
| p2 | , snelheidsconstante die de spontane afname van het vermogen van het weefsel om glucose op te nemen uitdrukt. |
| p3 | , insuline-afhankelijke toename van het vermogen van het weefsel om glucose op te nemen. |
| G0 | , theoretische glycemie op tijdstip 0 na de ogenblikkelijke glucosebolus. |
De MM beschrijft het tijdsverloop van glucoseplasmaconcentraties, afhankelijk van insulineconcentraties en de nieuwe intermediaire variabele X, die de “insulineactiviteit in een afgelegen compartiment” vertegenwoordigt. Deze synthetisch bedachte en fysiologisch ontoegankelijke variabele X speelt een transitieve rol tussen bloedglucose en plasma-insuline. Duidelijk wordt aangetoond dat deze virtuele variabele in vergelijking (1.11) de plaats van de insulinevariabele in vergelijking (1.6) heeft ingenomen.
Het is algemeen bekend dat MM een bekend en succesvol wiskundig model is voor de simulatie van het glucosemetabolisme en de insulinekinetiek. Dit is ook de reden waarom we de introductie van het model niet kunnen overslaan. In onze huidige studie hebben we ons echter vooral gericht op het presenteren van een nieuwe benadering van de parameterschatting van het glucose-insuline reguleringssysteem. Aangezien MM door vele clinici en onderzoekers uitvoerig is bestudeerd, hebben wij ons beperkt tot de gekoppelde gewone differentiaalvergelijkingen op basis van het model van Ackerman. Ongetwijfeld zal de toepassing van MM met gebruikmaking van de door ons voorgestelde aanpak in toekomstige trials worden uitgevoerd.