DISCUSSION
In deze analyse van volwassen patiënten die een laaddosis fosfenytoïne kregen, werden vergelijkbare uitkomsten waargenomen tussen obese en niet-obese patiënten. De incidentie van AEs was vergelijkbaar in beide groepen, met uitzondering van nystagmus, die vaker voorkwam in de niet-obese groep. Omdat de Vd bij obese patiënten toeneemt, wordt fosfenytoïne bij deze patiënten in een groter volume gedistribueerd wanneer het in gelijke doseringen op basis van gewicht wordt toegediend. Fosfenytoïne is hydrofieler dan fenytoïne, waardoor het gemakkelijker in het serum wordt gedistribueerd. Wij veronderstellen dat deze verschillen hebben geleid tot meer waargenomen nystagmus in de niet-obese groep. De behoefte aan extra AED-belastingsdoses was in beide groepen vergelijkbaar.
Bradycardie, ataxie en nystagmus zijn AE’s die kunnen worden waargenomen na toediening van fosfenytoïne.12,24 Hypotensie kan optreden na toediening van AED-belastingsdoses en kan een negatieve invloed hebben op patiënten. In één onderzoek werden fosfenytoïne laaddoses geassocieerd met een significante verlaging van de systolische bloeddruk (BP), diastolische BP, en gemiddelde arteriële druk in vergelijking met patiënten die IV levetiracetam laaddoses kregen.25 Hypotensie was de meest voorkomende AE in ons onderzoek.
De door de fabrikant aanbevolen toedieningssnelheid van fosfenytoïne is 150 mg fenytoïne-equivalenten per minuut.23,26 De toedieningssnelheid kan van invloed zijn op de frequentie van AEs, waarbij de snellere infusiesnelheden geassocieerd zijn met frequentere AEs, vooral bij patiënten met lever- of nierziekten, en bij patiënten met hypoalbuminemie.23 De toedieningssnelheid kon bij de meerderheid van de patiënten in ons onderzoek niet worden bepaald. De meeste patiënten kregen fosfenytoïne als een langzame IV-infusie in plaats van IV-push. Voorbijgaande paresthesieën en pruritus zijn vaker gemeld bij het innemen van fosfenytoïne dan bij het innemen van fenytoïne, onafhankelijk van de snelheid van toediening.14,26,27 Wij hebben geen paresthesieën of gevallen van tromboflebitis geconstateerd na toediening van het geneesmiddel in onze patiëntenpopulatie. Er waren geen meldingen van het paarse handschoensyndroom, een ernstige maar zeldzame bijwerking die werd waargenomen bij de toediening van IV-fenytoïne.17 Over het algemeen zijn de bijwerkingen die in onze studie werden gemeld, vergelijkbaar met die in andere studies.14,23,25,-29
Meer dan de helft van onze patiënten kreeg de fosfenytoïne laaddosis op een intensive care-afdeling (ICU) of op de spoedeisende hulpafdeling. Kritiek zieke patiënten kunnen vatbaarder zijn voor medicatie-bijwerkingen, mede door fysieke veranderingen in nierfunctie, vochtstatus, albuminevoorraad, en andere hemodynamische parameters. Kritiek zieke patiënten worden doorgaans blootgesteld aan een groter aantal geneesmiddelen die op zichzelf effecten hebben op hemodynamische parameters. Vanwege deze fysiologische en farmaceutische effecten is therapeutische medicatiebewaking essentieel voor medicijnen met een smalle therapeutische index, vooral bij IC-patiënten.30,31
Het metabolisme en de eliminatie van medicijnen die een uitgebreid CYP1A2-, 2C9-, 2C19- en 2D6-metabolisme ondergaan, kunnen een verhoogde eliminatie zien bij de zwaarlijvige patiënt. In één onderzoek was de eliminatie van fenytoïne verhoogd bij patiënten met obesitas in vergelijking met patiënten zonder obesitas.19 Van fosfenytoïne is aangetoond dat de klaringsgraad verschilt tussen mensen met obesitas en mensen zonder obesitas, omdat het grotendeels wordt gemetaboliseerd door CYP2C9 en 2C19.32,33
De klaring van geneesmiddelen wordt vaak bepaald door de menselijke fysiologie en niet door obesitas. Omdat obesitas geassocieerd is met meerdere medische comorbiditeiten, waaronder hypertensie en diabetes mellitus type 2, die de nierfunctie negatief kunnen beïnvloeden, zijn de veranderingen in de geneesmiddelklaring onvoorspelbaar. De berekening van de nierfunctie met behulp van standaardformules geeft vaak een overschatting van de CrCl bij obesitas.
Er bestaat onomstotelijk bewijs voor de effecten van obesitas op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. De individuele farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van elk geneesmiddel moeten worden beoordeeld bij het doseren van geneesmiddelen bij mensen met obesitas.20,34,-36 De Vd varieert sterk bij mensen met obesitas en het klinische effect van deze geneesmiddelen is moeilijk te beoordelen.37 De Vd kan klinisch belangrijker zijn voor geneesmiddelen die snel moeten aanslaan en voor geneesmiddelen die meer lipofiel zijn. Het distributievolume wordt ook beïnvloed door weefsel- en eiwitbinding. In de kritisch zieke patiëntenpopulatie zijn dit punten van zorg, aangezien fosfenytoïne in water oplosbaar is en voor 93%-98% gebonden is aan albumine.11,19,35De meerderheid van de patiënten in ons onderzoek had na 24 uur een therapeutische serumspiegel van fosfenytoïne, ongeacht de BMI.
Er zijn een aantal sterke punten aan ons onderzoek. Er zijn weinig gegevens beschikbaar over de veiligheid en werkzaamheid van het laden van fosfenytoïne bij obese patiënten, die beperkt zijn tot een paar case reports. Deze studie geeft aanvullende informatie aan de literatuur over fosfenytoïne bij obese patiënten. Deze studie is een van de weinige die de uitkomsten beoordeelt van een grote heterogene groep volwassen patiënten die fosfenytoïne krijgen en die mensen met verschillende BMI’s vergelijkt. Een soortgelijk onderzoek is uitgevoerd bij een cohort van pediatrische patiënten, leeftijd 2-19 jaar, die fosfenytoïne laaddoseringen kregen.38 In die bevindingen was de lichaamshabitus geen belangrijke factor in het bepalen van de latere serum fosfenytoïne concentratie. De meerderheid van de patiënten in onze studie had een therapeutische fosfenytoïne serumspiegel na 24 uur, ongeacht de BMI. De waargenomen bijwerkingen waren vergelijkbaar met andere studies waarin de veiligheid van fosfenytoïne werd geëvalueerd. De aanbevolen laaddosis fosfenytoïne voor patiënten met SE is 20 mg/kg.13,39 De patiënten in ons onderzoek kregen een mediane laaddosis van 19 mg/kg.
Een van de beperkingen van dit onderzoek is de retrospectieve opzet. De resultaten van deze studie weerspiegelen de klinische praktijk van één instelling met de toediening van fosfenytoïne. Andere instellingen kunnen andere praktijken hebben. Sommige patiënten hadden geen volledig medisch dossier (zoals lengte of gewicht), waardoor ze buiten de studie vielen. Bij andere patiënten ontbraken volledige laboratoriumbepalingen (bijv. bij 251 patiënten ontbrak een serumalbuminewaarde), wat van invloed kan zijn geweest op de incidentie van supratherapeutische niveaus. Wij hebben patiënten (n = 449) uitgesloten die binnen 24 uur na de laaddosis geen serum fenytoïne-spiegel hadden. Hoewel het direct monitoren van lopende aanvallen de meest nauwkeurige indicator voor werkzaamheid zou zijn, waren deze gegevens niet beschikbaar vanwege de retrospectieve aard van de studie; daarom werden herhaalde doses gebruikt als een marker voor werkzaamheid en niet de serumspiegel van het geneesmiddel. Het gebruik van herhaalde doses AED’s als een surrogaatmarker voor werkzaamheid weerspiegelt direct de patiënten met SE en is waarschijnlijk minder representatief voor de werkzaamheid in de gehele onderzoeksgroep; maar we hebben mogelijk patiënten uitgesloten die de uitkomst van het onderzoek hadden kunnen beïnvloeden. Het is ook mogelijk dat nystagmus en ataxie over het hoofd zijn gezien of gewoon niet zijn gedocumenteerd, waardoor de incidentie van deze bijwerkingen mogelijk is onderschat.
Nadat het percentage obesitas wereldwijd blijft toenemen, hebben clinici de verantwoordelijkheid om te weten en te begrijpen hoe het lichaam medicijnen metaboliseert in alle leeftijden en lichaamstypen. Hoewel er weinig gegevens beschikbaar zijn over het doseren van medicatie bij zwaarlijvige mensen, vonden wij dat ons huidige beheer van het toedienen van fosfenytoïne met behulp van standaard dosering op basis van gewicht zonder empirische dosisaanpassing om rekening te houden met de verdelingseffecten van het geneesmiddel, geen invloed had op klinisch relevante AE’s of uitkomsten.