Pediatric Asthma and Viral Infection | Archivos de Bronconeumología

Studies die globale analyses rapporteren van alle patiënten met een geschiedenis van bronchiolitis, ongeacht het oorzakelijke agens, onthullen een prevalentie van recurrente piepende ademhaling die varieert van 75% in de eerste 2 levensjaren, 47%-59% tussen de leeftijd van 2 en 4 jaar, en 25%-43% tussen 4 en 6 jaar,13-16 met een duidelijke trend om af te nemen met de leeftijd. Slechts 2 prospectieve studies omvatten een follow-up op lange termijn van kinderen die in het ziekenhuis werden opgenomen voor bronchiolitis, ongeacht het oorzakelijke virus. Zij vonden een prevalentie van astma op de leeftijd van 17-20 jaar van 41%-43% bij patiënten met een voorgeschiedenis van bronchiolitis, vergeleken met een percentage van 11%-15% bij controles; tussen 25 en 30 jaar was de prevalentie 35%, met een significante impact op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.17,18 Deze gegevens suggereren dat recidiverende piepende ademhaling vaak voorkomt bij kinderen na een episode van bronchiolitis, en ook dat ademhalingssymptomen vaak terugkeren bij jongvolwassenen na een lange symptoomvrije periode tijdens de kindertijd en de adolescentie. Dit verandert de tot nu toe heersende opvatting van een relatief goede prognose voor wheezing in de vroege kinderjaren, en geeft aan dat het risico op astma en longfunctieveranderingen kan aanhouden tot in de volwassenheid.19,20

RSV was het eerste virus dat in verband werd gebracht met de ontwikkeling van astma bij kinderen, hoewel de laatste jaren ook andere virussen, zoals het rhinovirus of de meer recent beschreven HMPB en HBoV, in deze context zijn bestudeerd.

Respiratoir Syncytieel Virus

RSV is een RNA-virus uit de Paramyxoviridae-familie dat vaak infecties van de onderste luchtwegen veroorzaakt bij zuigelingen en kleine kinderen.21

In 1959 beschreven Wittig en Glaser22 voor het eerst de epidemiologische associatie tussen virale bronchiolitis op kinderleeftijd en de daaropvolgende ontwikkeling van recurrente piepende ademhaling en/of astma. Sindsdien hebben talrijke studies dit verband geëvalueerd, hoewel de verschillende gebruikte methodologieën het moeilijk maakten om conclusies te trekken die dit verband definitief bewezen. Meer recent echter toonden verschillende prospectieve studies, die nu als baanbrekend worden beschouwd,23-27 aan dat een geschiedenis van bronchiolitis veroorzaakt door RSV een onafhankelijke risicofactor is voor de ontwikkeling van recurrente piepende ademhaling en medisch gediagnosticeerde astma. Van deze auteurs voerden Sigurs et al.27 de langste follow-up tot op heden uit, waarbij de proefpersonen de leeftijd van 18 jaar bereikten op het laatste follow-up tijdstip. Het oorspronkelijke cohort bestond uit 47 zuigelingen van 1

, FEV1/FVC) dan de controlegroep, ongeacht of zij al dan niet gelijktijdig astma hadden. Zij hadden ook meer prevalente bronchiale hyperresponsiviteit en bronchodilatatorrespons. Ten slotte meldden de auteurs dat de enige 2 risicofactoren die onafhankelijk verband hielden met de diagnose astma op 18-jarige leeftijd, een voorgeschiedenis van ernstige RSV-bronchiolitis en de aanwezigheid van allergische rhinoconjunctivitis waren. Deze resultaten tonen aan dat ernstige RSV bronchiolitis in de eerste levensmaanden geassocieerd is met de ontwikkeling van astma, bronchiale hyperresponsiviteit en allergische sensibilisatie, en suggereren dat deze associatie aanhoudt tot op volwassen leeftijd.

De resultaten van een andere referentie follow-up studie, Tucson Children’s Respiratory Study, tonen aan dat RSV bronchiolitis een onafhankelijke risicofactor is voor de ontwikkeling van astma tot de leeftijd van 11 jaar, maar dat de associatie verdwijnt na de leeftijd van 13 jaar.24 Dit verschil in de lange-termijn prognose kan verband houden met de variërende ernst van de acute episode, aangezien in de Sigurs studie alle patiënten in het ziekenhuis moesten worden opgenomen, terwijl het Tucson cohort voornamelijk poliklinische patiënten omvatte. De auteurs observeerden ook een groter risico op astma bij kinderen die meer gezondheidszorg gebruikten tijdens de acute bronchiolitis episode.28

De RSV Bronchiolitis in Early Life (RBEL) studie ondersteunt ook het verband tussen ernstige RSV bronchiolitis en de daaropvolgende ontwikkeling van astma29: van de 206 zuigelingen die werden opgenomen voor RSV bronchiolitis, had ongeveer 50% de diagnose astma gekregen tegen de leeftijd van 7 jaar.

Rhinovirus

Hoewel RSV ongetwijfeld het meest voorkomende virus is in de etiologie van acute infantiele bronchiolitis, heeft het gebruik van moleculaire diagnostische technieken – hoofdzakelijk polymerase kettingreactie (PCR) – vastgesteld dat andere respiratoire virussen, zoals rhinovirus, ook geassocieerd worden met bronchiolitis, en waarschijnlijk met de ontwikkeling van astma.30,31 Verschillende recente studies hebben inderdaad aangetoond dat het risico dat kinderen die voor bronchiolitis in het ziekenhuis worden opgenomen, op 6 en 11 jaar astma ontwikkelen, hoger is bij kinderen die RSV-negatief waren dan bij kinderen die RSV-positief waren.32,33

Rhinovirus is een RNA-virus van de Picornaviridae-familie, dat voor het eerst geïsoleerd werd in 1950. Het omvat een grote RNA-familie van meer dan 100 serotypes, oorspronkelijk onderverdeeld in 2 soorten, A en B, en nu met de recente toevoeging van het C-type.34

In de afgelopen jaren gepubliceerde studies suggereren dat rhinovirusinfecties een groter risico inhouden voor de ontwikkeling van astma dan RSV-geassocieerde infecties. In de Childhood Origins of Asthma (COAST)-studie, die een cohort van 289 pasgeborenen volgde met een hoog risico op het ontwikkelen van astma, was een infectie van de lagere luchtwegen geassocieerd met rhinovirus de belangrijkste risicofactor voor het presenteren van recurrente piepende ademhaling op 3 en 6 levensjaren, met een odds ratio van 10 voor rhinovirusbronchiolitis vergeleken met 2,6 voor RSV-bronchiolitis.35,36 Bovendien hadden kinderen met rhinovirus-geassocieerde piepende ademhaling in de eerste 3 levensjaren slechtere longfunctiewaarden (FEV1, FEV0,5, FEF25-75) dan kinderen met andere virussen of kinderen die nooit een piepende ademhaling hadden.37 Midulla et al.38 bevestigden de rol van bronchiolitis door rhinovirus als een van de belangrijkste risicofactoren voor de ontwikkeling van astma op de leeftijd van 6 jaar.

De COAST-studie toonde ook aan dat, in het geval van rhinovirus, het risico op het ontwikkelen van astma niet beperkt is tot ernstige infectie. In feite moest slechts 1% van de kinderen met rhinovirusbronchiolitis in de studie in het ziekenhuis worden opgenomen, wat aantoont dat zelfs milde rhinovirusinfecties geassocieerd zijn met een groter langetermijnrisico op astma.

Ten slotte toonde een andere cohortstudie met een follow-up van 15-18 jaar aan dat het risico op astma in de adolescentie groter is bij kinderen die werden opgenomen in het ziekenhuis als gevolg van rhinovirusbronchiolitis, in vergelijking met RSV-bronchiolitis. Uit deze studie bleek ook dat het risico op astma groter is bij kinderen bij wie de eerste episode van bronchiolitis optrad in andere seizoenen dan de winter, wanneer het overheersende virus niet RSV is.39

Human Metapneumovirus

HMPV is een paramyxovirus, ontdekt in 2001 en over de hele wereld geïdentificeerd als een veel voorkomende oorzaak van acute respiratoire infectie, vooral bij zuigelingen en kleine kinderen.40 De klinische kenmerken van acute HMPV-infectie zijn vergelijkbaar met die veroorzaakt door RSV, en kunnen zich uiten als milde infecties van de bovenste luchtwegen, longontsteking of ernstige bronchiolitis die ziekenhuisopname vereist. De gelijkenis van de klinische symptomen met die van RSV heeft geleid tot speculaties dat HMPV-infecties ook in verband kunnen worden gebracht met de ontwikkeling van astma op de lange termijn. Tot nu toe is het middellange-termijnverloop van kinderen die zijn opgenomen voor bronchiolitis met HMPV slechts in één studie onderzocht, die een vergelijkbaar percentage recurrente piepende ademhaling meldde als bij kinderen die zijn opgenomen voor bronchiolitis met RSV: 5 keer zoveel als in de controlegroep in beide gevallen.41

Human Bocavirus

HBoV is een DNA-virus dat behoort tot de familie van de Parvoviridae. Het werd voor het eerst geïdentificeerd in 2005 in ademhalingsmonsters van kinderen met infecties van de lagere luchtwegen.42 Sindsdien hebben talrijke studies de prevalentie en de rol ervan bij luchtweginfecties onderzocht, maar tot op heden heeft slechts 1 studie de mogelijke rol ervan bij de ontwikkeling van astma onderzocht: de studie in kwestie meldde dat 50% van de kinderen opgenomen voor HBoV-bronchiolitis astma hadden op de leeftijd van 5-7 jaar.43

De hoge graad van HBoV co-infectie met andere respiratoire virussen, en de neiging om oudere kinderen te infecteren, bemoeilijkt het onderzoek naar de werkelijke rol van vroege HBoV infecties in de ontwikkeling van astma.

The Bronchiolitis-Asthma Relationship: Cause or Coincidence?

Zoals hierboven besproken, is er veel bewijs dat virale luchtweginfecties in verband brengt met de daaropvolgende ontwikkeling van astma, maar het blijft onduidelijk of ernstige bronchiolitis de werkelijke oorzaak is van astma, of dat het een marker van vatbaarheid is, die kinderen identificeert met een predispositie voor het ontwikkelen van astma.

Een prospectieve, multicenter studie die onlangs werd uitgevoerd in Europa, de Verenigde Staten en Canada,44 lijkt de oorzakelijke rol van RSV te ondersteunen, nadat een vermindering van 80% werd waargenomen in recurrente piepende ademhaling op middellange termijn bij premature baby’s met een familiegeschiedenis van astma en/of atopie die profylaxe kregen met palivizumab, een monoklonaal antilichaam dat wordt gebruikt om RSV-infectie te voorkomen. Vreemd genoeg werd het beschermende effect alleen waargenomen bij kinderen met een voorgeschiedenis van atopie, wat suggereert dat RSV een oorzakelijke rol kan spelen in de pathogenese van recurrente piepende ademhaling, maar alleen bij patiënten zonder genetische aanleg voor atopie.

De mogelijke oorzakelijke rol van virale bronchiolitis werd in twijfel getrokken door een epidemiologische studie uitgevoerd bij monozygote tweelingen, discordant voor ernstige RSV-bronchiolitis in de kindertijd. De auteurs vonden geen verschil in de frequentie van astma, longfunctie of stikstofoxideniveaus op de leeftijd van 7 jaar tussen tweelingbroers en -zussen met wel of geen voorgeschiedenis van ziekenhuisopname wegens bronchiolitis.45

Ten slotte ondersteunen nog 2 recente studies de hypothese dat vroege virale infecties markers zijn van atopische predispositie, eerder dan de oorzaak van astma. Een van deze studies was de Deense Copenhagen Prospective Study of Asthma in Childhood, die een cohort van pasgeborenen met astmatische moeders volgde. De onderzoekers maten de longfunctie en de respons op methacholine bij zuigelingen toen ze 1 maand oud waren, nog voordat er ademhalingssymptomen waren waargenomen. Zij vonden op dit tijdstip dat kinderen die later ernstige bronchiolitis ontwikkelden, reeds bronchiale hyperresponsiviteit hadden als voorloper van bronchiolitis.46 Deze resultaten worden ondersteund door de recente COAST-studie, die allergische sensibilisatie in het eerste levensjaar identificeerde als een significante risicofactor voor virus-geassocieerde piepende ademhaling, terwijl piepende ademhaling geassocieerd met een luchtweginfectie het risico op het ontwikkelen van allergische sensibilisatie niet verhoogt.47

Het lijkt waarschijnlijk dat de 2 hypothesen – bronchiolitis als oorzaak of als een marker van astma – elkaar niet uitsluiten, en dat de pathogene mechanismen van rhinovirus- en RSV-infecties verschillen. RSV veroorzaakt typisch een cytopathisch effect in de luchtwegen, treft kinderen jonger dan 3 maanden, vereist vaak ziekenhuisopname en komt voor in epidemische uitbraken tijdens de wintermaanden.48 Rhinovirusuitbraken daarentegen komen het hele jaar door voor en treffen oudere kinderen die over het algemeen poliklinisch worden behandeld en vaak een familieanamnese van astma of atopie hebben.7,49 Deze verschillen hebben geleid tot de hypothese van 2 verschillende mechanismen: bronchiolitis door het rhinovirus kan meer een marker zijn van aanleg voor astma en atopie, terwijl bronchiolitis door RSV een grotere oorzakelijke rol kan hebben, vooral in ernstige gevallen die ziekenhuisopname vereisen.50,51

Respiratoire virussen die astmatische exacerbaties uitlokken

De rol van respiratoire virussen als veroorzakers van astma-aanvallen bij volwassenen en kinderen werd meer dan 30 jaar geleden vastgesteld. In de eerste studies, waarin de virusdiagnose niet op moleculaire methoden was gebaseerd, werd tussen 10% en 25% van de astma-aanvallen door virussen veroorzaakt.52 De laatste jaren daarentegen heeft het gebruik van PCR-technieken aangetoond dat het aandeel van met virussen in verband gebrachte astma-exacerbaties veel groter is, tot 63% volgens Khetsuriani e.a.,53 tot 80%, volgens Johnston e.a.,3 of zelfs tot 95%, volgens Allander e.a..54 Bij 71% van de patiënten in een Spaanse studie van kinderen die voor een astma-exacerbatie in het ziekenhuis werden opgenomen, werd ten minste 1 respiratoir virus geïdentificeerd.5

Hoewel praktisch alle respiratoire virussen, inclusief de recent geïdentificeerde HMPV en HBoV, in verband werden gebracht met astma-exacerbaties, zijn de agentia die het vaakst werden gedetecteerd bij zuigelingen en schoolkinderen het rhinovirus en RSV.5,55 Een recente cohortstudie bij 263 zuigelingen suggereert dat rhinovirus de meest voorkomende ziekteverwekker is in het eerste levensjaar en de belangrijkste oorzaak is van piepende ademhaling bij zuigelingen.56

Bij kinderen in de schoolleeftijd ontdekten Johnston et al.3 dat 80% van de astma-exacerbaties bij astmatische kinderen in de leeftijd van 9-11 jaar in verband werd gebracht met een virale luchtweginfectie, waarvan tweederde werd veroorzaakt door rhinovirus. Astma-exacerbaties bij kinderen in de kleuter- en schoolleeftijd hebben de neiging een seizoensgebonden patroon te volgen, en in gematigde klimaten komt de maximumincidentie voor in de maand september, die samenvalt met het begin van het schooljaar, en in het voorjaar.57 Dit patroon valt bijna precies samen met de pieken van maximale circulatie van rhinovirus in de gemeenschap, wat een oorzakelijk verband suggereert tussen dit virus en astma-exacerbaties.

De frequentie waarmee respiratoire virussen worden gedetecteerd bij volwassenen met astma-exacerbaties varieert tussen 41% en 78%, volgens de resultaten van een recente meta-analyse.58 Hoewel rhinovirus ook in deze leeftijdsgroep het meest voorkomt,59 lijken andere virussen, zoals RSV, HMPV, of influenzavirus in de klinische praktijk een belangrijke rol te spelen bij astma-exacerbaties bij volwassenen.60

Virale infecties kunnen bovendien in synergie met andere stimuli werken, zoals blootstelling aan allergenen bij allergische personen61,62 of blootstelling aan hoge niveaus van milieuverontreinigende stoffen,63 waardoor het risico op astma-exacerbaties toeneemt.

Pathogeen mechanisme van de Virale Respiratoire Infectie-Astma Exacerbatie Associatie

Virale respiratoire infecties tasten de long op vele manieren aan en werken in op epitheelcellen en antigeen-presenterende cellen. Nadat het immuunsysteem de virale infectie heeft herkend, stimuleert het de productie van cytokines, zoals interleukines (IL) IL-25 en IL-33 en thymisch stromaal lymfopoietine (TSLP), in de epitheelcellen van de luchtwegen. Deze cytokinen induceren de TH2-immuunrespons op door de lucht verspreide allergenen in de longen. De productie van bepaalde cytokines, zoals IL4, IL5, en IL13, door de TH2 cellen verhoogt vervolgens de rekrutering van eosinofielen en mestcellen, wat ontsteking van de luchtwegen, celmetaplasie, en bronchoconstrictie veroorzaakt.64

Niet alle personen die een infectie met een respiratoir virus oplopen, krijgen echter een astma-exacerbatie, zodat de mogelijkheid is onderzocht dat bepaalde risicofactoren de gevoeligheid voor het optreden van piepende ademhaling na een virale infectie verhogen. Studies uitgevoerd door Wark et al.65 en Contoli et al.66 suggereren dat de afwezigheid van een efficiënte aangeboren immuunrespons, gemanifesteerd door lage interferon niveaus in de epitheelcellen van astma patiënten, de virale replicatie kan ondersteunen, wat leidt tot een overdreven astmatische respons.

Het lijkt zeer waarschijnlijk dat een veranderde immuunrespons op virale infecties in genetisch voorbeschikte personen de belangrijkste factoren zijn die betrokken zijn bij de virus-astma relatie.

Belangenconflict

De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflict hebben.