Neuroblastoma cellijnen zijn uitvoerig gebruikt om nieuwe verbindingen te screenen op neurotoxische eigenschappen en bijbehorende mechanismen. Dergelijke getransformeerde cellijnen vertonen vaak morfologische, ontwikkelings- en signaleringskenmerken die wezenlijk verschillen van het ouderlijke celtype. Bijgevolg kan de respons van neuroblastoomcellen op blootstelling aan toxines verschillen van die van neuronen. Een appreciatie van de farmacologische en functionele verschillen tussen neuronen en neuron-achtige cellijnen is daarom essentieel bij de interpretatie van gegevens afkomstig van neuroblastoma-gebaseerde assays. Wij hebben de effecten van verschillende neurotoxinen op Ca2+ homeostase en levensvatbaarheid van cellen in cerebellaire granule neuronen (CGN) en een neuroblastoma cellijn (Neuro-2a) vergeleken. Om de mechanismen te onderzoeken die aan de basis liggen van de differentiële gevoeligheid van intacte neuronen en neuroblastoma cellen voor neurotoxinen, vergeleken we ook CGN en Neuro-2a cellen voor expressie van voltage-gated natrium kanalen (VGSC) en N-methyl-D-aspartaat receptoren (NMDAR). De cytotoxische potentie in neuronen was verscheidene orden van grootte groter voor Caribisch-ciguatoxine-1 (C-CTX-1) dan voor domoaat (Dom) of brevetoxine-2 (PbTx-2). Bovendien was het cytotoxisch vermogen van C-CTX-1 in CGN-cellen twee orden van grootte groter dan in Neuro-2a-cellen. Het effect van C-CTX-1 en Dom op de calciumhomeostase werd vergeleken in neuronen die met fluo-3 waren geladen. Dom veroorzaakte een verhoging van het intracellulaire calcium (i) bij concentraties die parallel liepen met de concentratie/respons-relatie voor cytotoxiciteit in CGN. C-CTX-1 daarentegen verhoogde de i niet binnen het dynamische concentratiebereik voor celdood. De discordantie van de concentratie/respons-relaties voor door C-CTX-1 geïnduceerde cytotoxiciteit en i-verhoging suggereert dat bij acute cytotoxiciteit door C-CTX-1 andere mechanismen dan Ca2+-belasting betrokken kunnen zijn. C-CTX-1-geïnduceerde verhoging van de i in neuronen was afhankelijk van activering van NMDAR en de omgekeerde werkingswijze van de Na+/Ca2+-wisselaar. Deze gegevens tonen aan dat, hoewel C-CTX-1, domoaat en PbTx-2 het vermogen delen om neurotoxiciteit te veroorzaken en calcium te mobiliseren, hun respectievelijke moleculaire doelen en mechanismen van neurotoxiciteit verschillen. Neuro-2a cellen die niet werden voorbehandeld met veratridine en ouabain waren ongevoelig voor C-CTX-1 en glutamaterge agonisten. De expressie van VGSC was 20-maal lager in Neuro-2a cellen dan in CGN, terwijl NMDARs niet tot expressie kwamen in deze neuroblastoma cellen. Het is daarom waarschijnlijk dat de verhoogde gevoeligheid van CGN, in vergelijking met Neuro-2a cellen, voor neurotoxinen een gevolg is van uitgesproken verschillen in VGSC en NMDAR expressie. Deze resultaten onderstrepen de noodzaak om voorzichtig te zijn met het interpreteren van negatieve cytotoxiciteitsgegevens afgeleid van het gebruik van neuroblastoma cellijnen.