OMIM Entry – # 612474 – CHROMOSOME 1q21.1 DELETION SYNDROME, 1.35-MB

TEXT

Een nummerteken (#) wordt gebruikt bij deze entry omdat het een contiguous gene deletion syndrome vertegenwoordigt (chr1: 145.0-146,4 Mb, NCBI36).

Zie 274000 voor een ander aaneengesloten gendeletiesyndroom, het trombocytopenie-absente-radius (TAR)-syndroom, dat voorkomt in een niet-overlappende regio van chromosoom 1q21.1.

Onder 21 patiënten met een 1,35-Mb deletie in chromosoom 1q21.1, vonden Mefford et al. (2008) aanzienlijke variabiliteit in de mate van fenotypische expressie van de microdeletie; fenotypes omvatten milde tot matige mentale retardatie, microcefalie, hartafwijkingen, en cataracten. De meerderheid van de personen met de deletie had een geschiedenis van milde tot matige ontwikkelingsachterstand (16 van 21, 76,2%) en dysmorfe kenmerken (17 van 21, 81%), in overeenstemming met hun ascertainment criteria. Drie ouders waren ook licht aangedaan; maar 5 probanden hadden een normale cognitieve ontwikkeling, en 4 ogenschijnlijk niet aangedane ouders hadden dezelfde deletie. Bovendien hadden 14 van de 21 patiënten (66,7%) en 2 ouders met de deletie microcefalie of relatieve microcefalie. Andere fenotypische kenmerken die bij meer dan 1 patiënt met de deletie werden waargenomen waren ligamenteuze laxiteit of hypermobiliteit van gewrichten bij 5, congenitale hartafwijking bij 6, hypotonie bij 5, epileptische aanvallen bij 3, en cataract bij 3. Aangezichtsafwijkingen waren zeer variabel en over het algemeen mild. Er waren geen opmerkelijke fenotypische verschillen tussen dragers van een deletie met verschillende breekpunten. Interessant is dat dezelfde deletie recent beschreven is bij een volwassen patiënt met schizofrenie (Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) brachten het breekpunt in deze patiënt in kaart en vonden dat het identiek was aan dat gevonden in hun steekproef van patiënten. Mefford et al. (2008) merkten op dat zij deze deletie vonden bij 0,5% van de onderzochte patiënten met ontwikkelingsafwijkingen.

Brunetti-Pierri et al. (2008) rapporteerden nog eens 21 probanden met een 1q21 microdeletie. Vijftien hadden de 1,35-Mb deletie en nog eens 6 hadden een deletie die de 1,35 en de TAR kritische regio betrof, in totaal uitlopend tot ongeveer 2 Mb (274000). De meerderheid van de microdeleties waren erfelijk, en onvolledige penetrantie werd waargenomen. Onder de probanden en hun aangedane ouders werd microcefalie beschreven in de meerderheid. De gemiddelde frontale occipitale omtrek (FOC) Z score voor gevallen van microdeletie (probands, ouders, en broers en zussen die de microdeletie dragen) was -2,53 (95% betrouwbaarheidsinterval = -2,96; -2,11). Statistische analyse van alleen de probanden leverde een Z-score op van -2,55 (95% CI -3,12; -1,98). De auteurs merkten op dat macrocefalie wordt gezien bij de meerderheid van de patiënten met de wederkerige microduplicatie (612475). Patiënten met een 1q21 microdeletie hadden frontale bossing, diepliggende ogen, en een bolle neus als de meest frequente dysmorfe gelaatskenmerken. Talrijke andere aangeboren afwijkingen werden ontdekt in sommige, maar niet alle, gevallen. Aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD), agressief gedrag en epileptische aanvallen werden bij sommigen vastgesteld. Veel van de patiënten waren te jong om volledige cognitieve en gedragsafwijkingen te kunnen vaststellen. Leerstoornissen werden gemeld bij verschillende van de getroffen ouders.

Bernier et al. (2016) vergeleken het fenotype van 19 patiënten met een 1q21.1 deletie en 19 patiënten met een 1q21.1 duplicatie (612475) die werden vastgesteld via klinisch genetisch onderzoek. Deletie- en duplicatiedragers deelden verschillende kenmerken, waaronder borderline cognitief functioneren, verminderde fijne en grove motoriek, articulatieafwijkingen, en hypotonie. Bij deletie gevallen, waren de meest voorkomende psychiatrische stoornissen internaliserende stoornissen, zoals stemmings- en angststoornissen (26%). De meest gemelde niet-neurologische medische problemen waren korte gestalte (50%), cataract (33%), en hartproblemen (33%). Bij duplicatiedragers, waren de meest voorkomende psychiatrische/ontwikkelingsstoornissen autisme spectrum stoornis (41%), ADHD (29%), en verstandelijke handicap (29%). De meest gemelde niet-neurologische medische problemen waren scoliose (36%), korte gestalte (27%), en maagzweren (27%). Terwijl microcefalie veel voorkwam bij deletie dragers, was macrocefalie veel voorkomend bij duplicatie dragers.

Door 5.218 patiënten met onverklaarde mentale retardatie, autisme of aangeboren anomalieën te screenen op de aanwezigheid van microdeleties of microduplicaties in chromosoom 1q21.1, identificeerden Mefford et al. (2008) 25 personen met een recurrente deletie van 1,35 Mb. Van de 21 proefpersonen zonder secundaire karyotype afwijkingen was de 1q21.1 deletie de novo in 7 (3 met maternale oorsprong, 1 met vaderlijke oorsprong, en 3 met onbepaalde ouderlijke oorsprong), maternaal overgeërfd in 3, vaderlijk overgeërfd in 4, en van onbekende overerving (omdat de ouders niet beschikbaar waren voor studie) in 7. Drie ouders met de deletie waren blijkbaar niet aangedaan, en 4 waren licht aangedaan. De deletie was afwezig in een serie van 4.737 controle personen (p = 1.1 x 10(-7)). Dezelfde deletie werd geïdentificeerd bij 3 personen uit een onafhankelijke steekproef van 788 patiënten met mentale retardatie en congenitale anomalieën. De minimaal verwijderde regio beslaat ongeveer 1,35 Mb op chromosoom 1, 143,65 tot 145 Mb (volgens NCBI build 35), of 145 tot 146,35 Mb (volgens NCBI build 36) en omvat ten minste 7 genen. De reciproke duplicatie (612475) was aanwezig in 9 kinderen met mentale retardatie of autisme spectrum stoornis (ASS) en andere variabele kenmerken (p = 0,02). Omdat mutaties in de GJA5 (121013) en GJA8 (600897) genen respectievelijk hart- en oogfenotypen veroorzaken, hebben Mefford et al. (2008) de resterende allelen van deze genen in deletiedragers gesequeneerd, maar geen mutaties gevonden. Er was geen significant verschil in epigenetische markeringen tussen getroffen en niet getroffen dragers van de deletie. Deze deletie was gemeld bij patiënten met geïsoleerde hartafwijkingen (Christiansen et al., 2004), cataract (Redon et al., 2006), mullerian aplasia (Cheroki et al., 2008), autisme (Autism Genome Project Consortium, 2007), en schizofrenie (Stefansson et al., 2008, International Schizophrenia Consortium, 2008, en Walsh et al., 2008). Mefford et al. (2008) stelden dat, terwijl zij verschillende niet getroffen deletie dragers identificeerden, het mogelijk is dat ogenschijnlijk niet getroffen ouders die een 1q21 deletie hebben, subtiele fenotypische kenmerken kunnen hebben die consistent zijn met de deletie en die bij verdere klinische evaluatie duidelijk zouden worden. Bij een van hun patiënten werden subtiele cataracten en patent ductus arteriosus pas ontdekt nadat richtlijnstudies werden uitgevoerd na ontdekking van de 1q21 deletie.

Brunetti-Pierri et al. (2008) suggereerden dat de HYDIN paraloog gelegen in het 1q21 interval (HYDIN2; 610813) een dosage-gevoelig gen is en dat deletie van 1 kopie verantwoordelijk is voor de microcefalie gezien in hun groep van 21 probanden met een 1q21 microdeletie. Het HYDIN2 gen komt uitsluitend tot expressie in de hersenen.

Om grote copy number varianten (CNVs) te onderzoeken die segregeren bij zeldzame frequenties (0,1 tot 1,0%) in de algemene bevolking als kandidaat neurologische ziekte loci, vergeleken Itsara et al. (2009) grote CNVs gevonden in hun studie van 2.500 individuen met gepubliceerde gegevens van getroffen individuen in 9 genoombrede studies van schizofrenie, autisme, en mentale retardatie. Zij vonden bewijs voor de associatie van een deletie in chromosoom 1q21 met autisme en schizofrenie (CNV p = 1,67 x 10(-4)). Zij identificeerden 27 CNV’s in deze regio; 24 daarvan waren ziekte-geassocieerd.

Sahoo e.a. (2011) analyseerden 38.779 personen die naar het diagnostisch laboratorium waren verwezen voor microarray-testen op de aanwezigheid van copy number-varianten die 20 vermeende schizofrenie-gevoeligheidsloci omvatten. Zij analyseerden ook de indicaties voor onderzoek voor individuen met kopieën aantal varianten die overlappen met die gevonden in 6 individuen die doorverwezen werden voor schizofrenie. Na het uitsluiten van grotere winsten of verliezen die bijkomende genen omvatten buiten de kandidaat-loci (bv. winsten/verliezen van de hele arm), identificeerden Sahoo et al. (2011) 1.113 individuen met kopiegetalvarianten die schizofrenie-gevoeligheidsloci omvatten en 37 individuen met kopiegetalvarianten die de varianten overlapten die aanwezig waren in de 6 individuen die doorverwezen werden voor schizofrenie. Hiervan hadden 1.035 een kopiegetalvariant van 1 van de 6 recurrente loci: 1q21.1 (612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458), en 22q11.2 (192430, 608363). Sahoo et al. (2011) identificeerden 18 individuen met een 1q21.1 deletie; 12 waren de novo, 18 maternaal overgeërfd, 15 vaderlijk overgeërfd, en 73 van onbekende overerving. De gemiddelde leeftijd bij diagnose was 7,5 jaar met een leeftijdsbereik van 0,2 tot 41 jaar, en de indicaties voor onderzoek waren ontwikkelingsachterstand, autisme, niet gedijen, dysmorfe kenmerken, toevallen, aangeboren hartafwijkingen, polydactylie, en macrocefalie. Sahoo et al. (2011) onderzochten 107 patiënten met een 1q21.1 microdeletie onder 23.250 gevallen die naar hun laboratorium werden verwezen, voor een incidentie van 0,46%, vergeleken met 3 op 5.674 controles, gerapporteerd door Itsara et al. (2009) (p = minder dan 0,0001). Een eerder gerapporteerde case-control vergelijking bij schizofreniepopulaties constateerde een frequentie van 0,2% tegenover 0,023% (Kirov et al., 2009). De frequentie die werd gerapporteerd in een case-control vergelijking in een populatie met een variabel neurologisch ontwikkelingsdeficit was 0,47%, vergelijkbaar met de frequentie die werd gezien in de populatie van Sahoo et al. (2011), met een controlefrequentie van 0,0% (Vassos et al., 2010). Sahoo et al. (2011) concludeerden dat de resultaten van hun studie, de grootste genotype-eerste analyse van schizofrenie vatbaarheid loci tot op dat moment, suggereerden dat de fenotypische effecten van kopie getal varianten geassocieerd met schizofrenie pleiotroop zijn en impliceerden het bestaan van gedeelde biologische paden tussen meerdere neurologische ontwikkelingsaandoeningen.

Kaminsky et al. (2011) presenteerden de grootste case-control studie met kopieënaantalvarianten tot dan toe, bestaande uit 15.749 gevallen van International Standards for Cytogenomic Arrays en 10.118 gepubliceerde controles, gericht op recurrente deleties en duplicaties waarbij 14 kopieënaantalvariantregio’s betrokken waren. Vergeleken met controles, waren 14 deleties en 7 duplicaties significant oververtegenwoordigd in gevallen, wat een klinische diagnose als pathogeen opleverde. De 1q21.1 deletie werd geïdentificeerd in 55 gevallen en 3 controles voor een p-waarde van 5,38 x 10(-9) en een frequentie van 1 op 286 gevallen.

Dumas et al. (2012) gebruikten gespecialiseerde bio-informatica tools ontwikkeld voor het scoren van hoog gedupliceerde DUF1220 sequenties om gerichte 1q21 array vergelijkende genomische hybridisatie uit te voeren op 42 individuen met 1q21-geassocieerde microcefalie en macrocefalie. Dumas et al. (2012) toonden aan dat van de 53 onderzochte genen in de 1q21-regio, die met DUF1220-sequenties de sterkste associatie vertoonden met de omvang van de hersenen bij individuen met 1q21-geassocieerde microcefalie, in het bijzonder met betrekking tot de 3 evolutionair geconserveerde DUF1220-clades CON1 (p = 0,0079), CON2 (p = 0,0134), en CON3 (p = 0,0116). Interessant is dat alle 1q21 DUF1220-coderende genen die behoren tot de NBPF familie (b.v. 610414) significante correlaties vertoonden met frontale-occipitale omtrek Z scores in de deletie groep. In een soortgelijk onderzoek bij een niet-ziekte populatie, toonden Dumas et al. (2012) aan dat DUF1220 kopiegetal de sterkste correlatie vertoonde met hersenvolume grijze stof (CON1, p = 0.0246 en CON2, p = 0.0334). Opvallend was dat alleen DUF1220 sequenties consistent significant waren in zowel ziekte als niet-ziekte populaties. Dumas et al. (2012) concludeerden dat, alles bij elkaar genomen, hun gegevens het verlies van DUF1220-kopiegetal sterk impliceerden in de etiologie van 1q21-geassocieerde microcefalie en het standpunt ondersteunden dat DUF1220-domeinen functioneren als algemene effectoren van evolutionaire, pathologische en normale variatie in hersengrootte.