OMIM Entry – # 605899 – GLYCINE ENCEPHALOPATHY; GCE

TEXT

Een nummerteken (#) wordt bij dit item gebruikt omdat mutaties in verschillende genen in het mitochondriale glycinesplitsingssysteem glycine-encefalopathie (GCE) blijken te veroorzaken, ook bekend als niet-ketotische hyperglycinemie (NKH). Deze omvatten de genen die coderen voor P-proteïne (GLDC; 238300), T-proteïne (AMT; 238310), en, bij 1 patiënt, het H-proteïne (GCSH; 238330). De meeste patiënten met GCE hebben een defect in het GLDC-gen.

Klassieke neonatale vorm

De meeste patiënten met GCE hebben het neonatale fenotype, dat zich in de eerste levensdagen presenteert met lethargie, hypotonie en myoclonische schokken, en overgaat in apneu, en vaak tot de dood. Degenen die weer spontaan gaan ademen ontwikkelen hardnekkige toevallen en een ernstige mentale retardatie. In de infantiele vorm van GCE presenteren patiënten zich met aanvallen en hebben verschillende gradaties van mentale retardatie na een symptoomvrij interval en een schijnbaar normale ontwikkeling gedurende maximaal 6 maanden. In de mild-episodische vorm presenteren patiënten zich in de kindertijd met milde mentale retardatie en episoden van delirium, chorea en verticale blikverlamming tijdens koortsachtige ziekte. Bij de laat ontstane vorm vertonen de patiënten op de kinderleeftijd een progressieve spastische diplegie en optische atrofie, maar de intellectuele functie blijft behouden en epileptische aanvallen zijn niet gemeld (Hamosh en Johnston, 2001). Zie bespreking door Tada en Hayasaka (1987).

In tegenstelling tot glycinemie met ketoacidose en leukopenie, ook bekend als propionzuurremie (606054), komt episodische ketoacidose met braken, neutropenie, en trombocytopenie niet voor bij niet-ketotische hyperglycinemie. Glycine is het enige aminozuur dat in serum en urine verhoogd is en het enige aminozuur dat schadelijk is voor deze patiënten. Sommigen zijn in de pasgeboren periode gestorven na een verloop dat gekenmerkt wordt door lethargie, zwak huilen, gegeneraliseerde hypotonie, afwezige reflexen, en periodieke myoclonische schokken (Balfe et al., 1965). De weinigen die een oudere leeftijd bereiken, vertonen ernstige mentale retardatie (Mabry en Karam, 1963; Gerritsen et al., 1965).

Hayasaka et al. (1983) bestudeerden het glycine-kloofsysteem in de lever en de hersenen, verkregen bij autopsie van 2 mannelijke zuigelingen met de typische vorm van nonketotische hyperglycinemie. Bij de ene werd een defect in het P-proteïne gevonden; bij de tweede was het T-proteïne defect. Het kind met het P-proteïnedefect was geboren uit niet-verwante ouders, was vanaf de geboorte lethargisch met een slechte zuigfunctie, ontwikkelde een duidelijke hypotonie, intermitterende apneu en een slechte respons op stimuli, had licht verhoogde bloedammoniak en sterk verhoogde glycine in bloed en cerebrospinaal vocht, en overleed op de leeftijd van 12 dagen. Immunochemische analyse wees op afwezigheid van het enzym P-eiwit zelf. Het tweede kind leek goed bij de geboorte en gaf de eerste dag goede voeding. Hij werd op de derde dag in het ziekenhuis opgenomen met ‘lethargie, grenzend aan coma’. Ondanks beademingsondersteuning, 7 wisseltransfusies om het bloedglycine te verlagen, en behandeling met natriumbenzoaat en strychnine, overleed hij op de twintigste dag. T-proteïne was niet aantoonbaar in de hersenen en extreem laag in de lever. Autopsie in het eerste geval, met P eiwit deficiëntie, toonde afwezigheid van het corpus callosum en ruggenmerg hydromelia. De auteurs verklaarden dat zij een soortgelijke structurele afwijking hadden gezien bij deficiëntie van het pyruvaat dehydrogenase complex (zie 312170).

Schutgens et al. (1986) meldden een geval met T-proteïne-deficiëntie.

Cataltepe et al. (2000) meldden 4 patiënten met nonketotische hyperglycinemie die pulmonale hypertensie ontwikkelden. Twee patiënten hadden klassieke neonatale GCE en ontwikkelden pulmonale hypertensie in de pasgeboren periode; beiden overleden aan pulmonale hypertensie. De andere 2 patiënten waren broers en zussen uit Bangladesh met atypische GCE, van wie de eerste zich presenteerde met pulmonale hypertensie op de leeftijd van 6. Zijn broer had gedocumenteerde pulmonale op de leeftijd van 4 jaar, die spontaan oploste en vervolgens terugkeerde in associatie met thiaminedeficiëntie toen hij 21 jaar oud was.

Van Hove et al. (2000) rapporteerden 4 patiënten met typisch neonataal-ontstaan NKH die hydrocephalus ontwikkelden waarvoor shunting nodig was in de vroege kindertijd. Beeldvorming van de hersenen toonde acute hydrocefalie, een megacisterna magna of fossa posterior cyste, uitgesproken atrofie van de witte stof, en een extreem dun corpus callosum bij allen. De 3 oudere patiënten hadden ernstige ontwikkelingsstoornissen. Van Hove et al. (2000) concludeerden dat de ontwikkeling van hydrocefalie bij NKH een extra slecht prognostisch teken is.

In cellen afkomstig van een overleden jongen, geboren uit onverwante Servische ouders, met GCE, identificeerden Swanson et al. (2017) een homozygote missense mutatie in het AMT-gen (S117L; 238310.0009). In vitro functionele expressiestudies toonden aan dat het gemuteerde AMT-eiwit instabiel was en slechts 9% residuele enzymatische activiteit had in vergelijking met controles. De patiënt was ongebruikelijk omdat hij oorspronkelijk was gerapporteerd als iemand met D-glycerine acidurie (220120) veroorzaakt door een homozygote frameshift mutatie in het GLYCTK gen (610516.0001) (Brandt et al., 1974; Sass et al., 2010). Verhoogd glycine in de patiënt was gedacht secundair te zijn aan het GLYCTK defect; de moleculaire bevindingen bevestigden echter dat de patiënt de ongebruikelijke coccurrence van 2 aangeboren fouten van het metabolisme had. Swanson et al. (2017) concludeerden dat D-glycerinezuururie geen deficiënte glycine splitsingsenzymactiviteit of nonketotische hyperglycinemie veroorzaakt.

Atypische milde vorm

In tegenstelling tot de klassieke neonatale vorm van de aandoening, is atypische of milde glycine encefalopathie fenotypisch heterogeen en niet-specifiek, waardoor de diagnose moeilijk is (Flusser et al., 2005).

Cole en Meek (1985) benadrukten het optreden van een expressief spraakgebrek en neurologische afwijkingen tijdens intercurrente infecties als opvallende kenmerken van de mildere vorm van de ziekte. De gevallen van Ando et al. (1978), Frazier et al. (1978), en Flannery et al. (1983) vallen ook in deze categorie. Hayasaka et al. (1987) noemden één patiënt met atypische GCE en kenmerken van progressieve degeneratie van het centrale zenuwstelsel.

Dinopoulos et al. (2005) rapporteerden 3 niet-verwante volwassenen met een milde vorm van glycine encefalopathie bevestigd door genetische analyse (238300.0008; 238300.0009). Alle 3 de patiënten vertoonden hypotonie als zuigeling en hadden een ontwikkelingsachterstand. Eén patiënt vertoonde appendiculaire ataxie en choreoathetoïde bewegingen op de leeftijd van 4 jaar. Tussen de leeftijd van 5 en 12 jaar, had hij frequente uitbarstingen van agressiviteit. Hij volgde lessen in het speciaal onderwijs en slaagde voor de middelbare school. De tweede patiënt was hypotoon bij de geboorte en ontwikkelde aanvallen tijdens de eerste week van zijn leven. Agressief gedrag werd vastgesteld op de leeftijd van 12 jaar; hij was volledig afhankelijk van zijn familie. De derde patiënt ontwikkelde hypotonie op de leeftijd van 6 maanden. Hij werd gediagnosticeerd met aandachtstekort-hyperactiviteitstoornis (ADHD) en had uitbarstingen van agressie en impulsiviteit. Behandeling met dextromethorphan was niet effectief. Hij studeerde af op school in het speciaal onderwijs. Biochemische analyse toonde residuele GLDC activiteit variërend van 6 tot 8%, wat volgens Dinopoulos et al. (2005) het mildere klinische fenotype kan verklaren. De auteurs benadrukten de klinische heterogeniteit van de milde vorm van GCE.

Flusser et al. (2005) rapporteerden een groot consanguine Israëlisch Bedoeïenengeslacht waarin 9 leden atypische GCE hadden, bevestigd door genetische analyse (238300.0010). De meeste patiënten presenteerden zich gedurende de eerste levensmaanden met abnormale bewegingen, waaronder milde tot matige gegeneraliseerde hypotonie, lateraal hoofdknikken, choreoathetoïde handbewegingen, en het rollen van pillen. Zeven patiënten hadden aanvallen met gegeneraliseerde spike en slow wave afwijkingen in het EEG; 2 hadden infantiele spasmen met hypsarrhythmia. Allen hadden een vertraagde motorische ontwikkeling, een matige mentale retardatie en een beperkte expressieve taal. De patiënten vertoonden ook prikkelbaarheid en rusteloosheid als zuigelingen en vertoonden later agressief en destructief gedrag. De behandeling was niet effectief.

Yu et al. (2013) beschreven 3 kinderen uit een consanguine familie die autismespectrumstoornis hadden en die een homozygote mutatie in het AMT-gen droegen. Hoewel individueel niet diagnostisch, vertoonden de 3 aangedane kinderen een scala aan neurologische symptomen die in totaal sterk suggereerden voor NKH. Het oudste kind was 12 jaar oud en had, naast een diagnose van autisme spectrum stoornis, een geschiedenis van ernstige epilepsie, waarbij de eerste aanvallen zich voordeden toen het kind 10 maanden oud was. Het tweede kind was 9 jaar oud en leed aan autisme en epilepsie, maar haar aanvallen waren milder. Het derde kind was 2 jaar oud en had een taal- en motorische achterstand en een diagnose van pervasieve ontwikkelingsstoornis (PDD), maar had slechts 1 koortsaanval gehad. Directe biochemische analyse van de mutatie (ile308 naar phe, I308F) toonde verminderde activiteit aan. Vergeleken met de klassieke NKH-geassocieerde waarden, was de glycinesplitsingsactiviteit van het gemuteerde allel aan de milde kant van het bereik van gerapporteerde waarden, wat suggereert dat de getroffen kinderen in deze familie leden aan ongediagnosticeerde atypische NKH die zich presenteert als autismespectrumstoornis en toevallen. Plasma aminozuur screening was normaal bij de 2 oudere kinderen, een resultaat dat typisch wordt gezien bij mildere vormen van NKH.

Transient Neonatal Hyperglycinemia

Transient neonatal hyperglycinemia (TNH) wordt gekenmerkt door verhoogde plasma en CSF glycine niveaus bij de geboorte die binnen 2 tot 8 weken genormaliseerd zijn. TNH is klinisch en biochemisch niet te onderscheiden van typische niet-ketotische hyperglycinemie bij aanvang. Applegarth en Toone (2001) bespraken 7 gevallen van voorbijgaande NKH.

Korman et al. (2004) rapporteerden 3 broers en zussen uit een consanguine moslim Palestijnse familie die een ongebruikelijk NKH fenotype hadden. Alle 3 broers en zussen werden gediagnosticeerd met NKH binnen de eerste 3 dagen van hun leven met karakteristieke verhoogde CSF en plasma glycine niveaus en verhoogde CSF-to-plasma glycine ratio’s. Geen van hen ontwikkelde echter neurologische symptomen, en allen vertoonden een goede ontwikkeling, inclusief goede schoolprestaties bij de 2 kinderen in de schoolgaande leeftijd. De 2 oudere kinderen vertoonden persisterende hyperglycinemie. Een patiënt uit een tweede niet-verwante familie gediagnosticeerd met NKH had milde neurologische sequelae. Bij alle 4 de patiënten identificeerden Korman et al. (2004) een homozygote mutatie in het GLDC gen (238300.0006), waarvan werd aangetoond dat 32% residuele enzymactiviteit in vitro behouden bleef. De auteurs suggereerden dat deze patiënten een nieuw fenotype van NKH vertoonden.

Nonketotische hyperglycinemie wordt als een autosomaal recessieve eigenschap overgeërfd.

Gerritsen et al. (1965) beschreven een abnormaal lage oxalaatuitscheiding in de urine en postuleerden een defect in glycine oxidase. Ando et al. (1968) situeerden het defect in glycine formiminotransferase. Tada et al. (1969) concludeerden dat de primaire laesie in hyperglycinemie van de niet-ketotische variëteit zich in de glycine splitsingsreactie bevindt. Baumgartner et al. (1969) toonden aan dat de niet-ketotische variant een fulminant vroeg begin kan hebben. Het defect betreft het enzym dat betrokken is bij de omzetting van glycine in CO2, NH3 en hydroxymethyltetrahydrofolinezuur. De Groot et al. (1970) beschreven 2 aangetaste zusters met consanguine ouders en presenteerden bewijs dat erop wijst dat het defect ligt in glycine decarboxylase, eerder dan in glycine oxidase.

Toone et al. (2003) voerden een retrospectieve analyse uit van een groep NKH-patiënten en ontdekten dat meer dan 50% T-proteïne (238310) mutaties had. De onderzochte patiënten hadden 1 of meer ongebruikelijke biochemische bevindingen: residuele glycine kloofsysteem activiteit in de lever, residuele glycine kloofsysteem activiteit in lymfoblasten, en/of verhoogde amnionvocht glycine-naar-serine ratio met een normaal amnionvocht glycine niveau in prenatale diagnose. De geselecteerde patiënten hadden een veel hogere incidentie van T-eiwitdefecten dan verwacht in de algemene NKH-patiëntenpopulatie. Toone et al. (2003) meldden 3 nieuwe mutaties en 5 polymorfismen van het T-proteïnegen, PCR/restrictie-enzymmethoden voor 1 mutatie en 2 polymorfismen, en een schatting van hun frequentie bij normale controles.

Een hoge frequentie van glycine encefalopathie is gevonden in Finland; de incidentie is geschat op 1 op 55.000 pasgeborenen in het algemeen, en 1 op 12.000 in Noord-Finland (von Wendt en Simila, 1980; Boneh et al., 2005). Hoge incidenties zijn ook gemeld in British Columbia en in kleine Arabische dorpen in Israël (Boneh et al., 2005).

Applegarth en Toone (2001) hebben de laboratoriumdiagnose van glycine encefalopathie herzien en bevestigden 9 mutaties in het T-eiwit en 8 mutaties in het P-eiwit.

Tan et al. (2007) meldden dat zij 733.527 baby’s gedurende 8 jaar screenden als onderdeel van het New South Wales Newborn Screening Program en vervolgens 9 baby’s diagnosticeerden met niet-ketotische hyperglycinemie. Twee hadden pasgeboren glycinespiegels boven hun cutoff en presenteerden zich binnen 72 uur. De overige patiënten konden niet worden gediagnosticeerd door screening van pasgeborenen zonder een onaanvaardbaar hoog recall-percentage. Tan et al. (2007) concludeerden dat baby’s met niet-ketotische hyperglycinemie gewoonlijk niet konden worden geïdentificeerd door op dat moment beschikbare screeningstrategieën voor pasgeborenen.

Prenatale diagnose

Hayasaka et al. (1990) beschreven prenatale diagnose van nonketotische hyperglycinemie door enzymatische analyse van het glycine splitsysteem in chorion villi. Toone et al. (1994) beschreven hun ervaring met directe bepaling van glycine klievenzym in chorion villus monsters in 50 risico zwangerschappen.

Applegarth et al. (2000) rapporteerden 3 vals-negatieve prenatale diagnostische resultaten met behulp van directe meting van glycine cleavage enzymactiviteit in ongekweekte chorion villus weefsel van 290 zwangerschappen met een risico op glycine encephalopathie. Vanwege deze vals-negatieven, adviseerden Applegarth et al. (2000) dat er een grijze zone van oninterpreteerbare activiteit is waar aangetaste en normale enzymenwaarden elkaar overlappen, en suggereerden dat er een kans van ongeveer 1% is dat een zwangerschap met een normale chorion villus monsteractiviteit resulteert in een aangetast kind.

Kure et al. (1999) voerden prenatale diagnose voor NKH uit door enzymatische analyse van chorion villus monsters in 28 families en door DNA-analyse in 2 families. In 26 families leverde enzymatische analyse van het glycine klieven systeem (GCS) een ondubbelzinnige diagnose op; onduidelijke resultaten in 2 families waren te wijten aan borderline GCS activiteit. In beide families werd een tweede chorionmonster geanalyseerd. In één geval was de GCS activiteit normaal in het tweede monster en had de baby geen NKH. In het andere geval vonden Kure et al. (1999) opnieuw extreem lage GCS activiteit in een tweede monster, maar er werd een gezonde baby geboren. De oorzaak van dit vals-positieve resultaat was onbekend. Kure et al. (1999) meldden ook de mogelijkheid om ondubbelzinnige prenatale diagnose te verkrijgen in zowel Finse als Israëlische Arabische families als gevolg van prevalente mutaties in deze populaties. De H42R-mutatie in het T-eiwit (238310.0003) kan leiden tot dubbelzinnige enzymactiviteit, wat een voordeel voor DNA-analyse suggereert.

Hamosh et al. (1992) meldden klinische en elektrofysiologische verbetering bij een kind met GCE dat vanaf de twaalfde levensdag werd behandeld met dextromethorfan en natriumbenzoaat. Dextromethorfan is een niet-concurrerende antagonist van het NMDA type van glutamaat receptor, die gestimuleerd kan worden door glycine. Zammarchi et al. (1994) meldden slechts een voorbijgaande verbetering bij dezelfde behandeling, toen de behandeling werd ingesteld op 65 uur van het leven. Het kind overleed op de leeftijd van 5 maanden en 7 dagen, ondanks toenemende doses dextromethorfan tot 40 mg per kilogram per dag. De enzymatische basis voor de GCE bij de met succes of niet met succes behandelde zuigeling werd niet gespecificeerd. De auteurs speculeerden dat de verschillende reacties genetische heterogeniteit kunnen weerspiegelen.

Behandeling van patiënten met GCE met hoge doses benzoaat kan resulteren in verlaagde CSF glycine niveaus en zal de controle over aanvallen en waakzaamheid verbeteren (Hamosh e.a., 1992), waardoor de kwaliteit van leven van overlevende zuigelingen wordt verbeterd, maar zelfs wanneer vroeg begonnen, kan de ontwikkeling van mentale retardatie niet worden voorkomen (Zammarchi e.a., 1994). Episoden van lethargie, coma en toegenomen toevallen kunnen zowel worden veroorzaakt door hyperglycinemie als gevolg van onderdosering van benzoaat, als door toxiciteit als gevolg van overdosering. Van Hove e.a. (1995) vonden een tekort aan plasmacarnitine bij 3 van de 4 patiënten met GCE die behandeld werden met natriumbenzoaat, en benzoylcarnitine werd geïdentificeerd in plasma, urine en CSF. Behandeling met L-carnitine normaliseerde de plasma-vrije carnitine. Het is raadzaam de glycine-, benzoaat- en carnitinespiegels nauwkeurig te controleren bij patiënten die benzoaat krijgen.

Neuberger e.a. (2000) meldden een 6 maanden oud meisje met hypotonie en een milde psychomotorische retardatie, bij wie vervolgens NKH werd vastgesteld, bevestigd door een verminderde activiteit van het glycinesplitsingssysteem in de lever. Nadat de patiënt hypsaritmie had ontwikkeld en een enkele aanval had gehad, werd behandeling met zowel natriumbenzoaat als dextromethorfan gestart. Gedurende het volgende jaar was het meisje vrij van aanvallen met verbetering van de EEG-activiteit en vertoonde ze een vertraagde maar gestaag vorderende psychomotorische ontwikkeling. Op de leeftijd van 20 maanden begon ze vrij te lopen, maar ze had gegeneraliseerde musculaire hypotonie en matige mentale retardatie. Stopzetting van de dextromethorphan na een jaar veranderde de klinische of EEG status niet. Echter, na stopzetting van natriumbenzoaat, traden epileptische activiteit in het EEG en gedragsveranderingen op. Deze veranderingen verdwenen onmiddellijk nadat de behandeling met natriumbenzoaat werd hervat.

Korman et al. (2006) meldden een patiënt met NKH veroorzaakt door een homozygote mutatie in het GLDC-gen. Hij werd geboren uit Palestijnse Arabieren van de eerste familie. De patiënt werd prenataal gediagnosticeerd en vanaf de geboorte behandeld met oraal natriumbenzoaat en de NMDA-receptorantagonist ketamine. Hoewel neonatale hypotonie en apneu niet optraden, was het resultaat op lange termijn op de leeftijd van 11 maanden slecht, met hardnekkige aanvallen en ernstige psychomotorische retardatie. Korman et al. (2006) merkten op dat de plasma glycine spiegel bij dit kind normaal was bij de geboorte, vermoedelijk als gevolg van placentale klaring, terwijl de CSF glycine spiegel duidelijk verhoogd was, wat suggereert dat de zich ontwikkelende hersenen prenataal waren blootgesteld aan de potentiële toxiciteit van glycine.

Nonketotische hyperglycinemie werd oorspronkelijk zo genoemd om het te onderscheiden van ketotische hyperglycinemie, waarvan nu bekend is dat het propionzuurremie is (606054). Aangezien dit onderscheid niet langer nodig is en klinische verwarring tussen hyperglycinemie en hyperglycemie optreedt, is een meer geschikte naam voor deze aandoening glycine-encefalopathie (Hamosh, 2001).