NASAL DELIVERY – A Promising Route of Drug Delivery to the Brain: Wetenschappelijke Beschouwingen

ABSTRACT

Een van de factoren die het vermogen van de meeste geneesmiddelen om aandoeningen van het centrale zenuwstelsel (CZS) te behandelen, beperken, heeft te maken met de hoeveelheid geneesmiddel die in staat is de bloed-hersenbarrière (BBB) te passeren. De endotheelcellen van de bloedvaten naar de hersenen bevatten tight junctions die als barrière fungeren voor de meeste geneesmiddelen en het vermogen van geneesmiddelen en oplosmiddelen om deze barrière te passeren afremmen. De BBB beperkt effectief de overdracht van hydrofiele verbindingen van het vasculaire compartiment naar het hersenweefsel. In tegenstelling tot andere weefsels vindt er geen bulkstroom plaats over de capillaire wanden als gevolg van de tight junctions tussen de cellen. In de afgelopen decennia zijn er een aantal innovatieve benaderingen voor de toediening van geneesmiddelen geweest die de uitdagingen kunnen overwinnen die gepaard gaan met geneesmiddelen die de BBB moeten passeren.

Een van deze benaderingen omvat de toediening van geneesmiddelen via de nasale route. Er zijn steeds meer wetenschappelijke aanwijzingen dat toediening van geneesmiddelen via de neus kan leiden tot hogere concentraties van geneesmiddelen die de BBB kunnen passeren. Deze aanpak heeft echter aanzienlijke beperkingen die een zorgvuldige afweging vereisen van de fysisch-chemische en farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel, de mogelijke CNS-toxiciteit ervan, alsmede de dosis en de toedieningsinstrumenten die kunnen worden gebruikt. Uit de eindbeoordeling na uitvoering van het onderzoek over dit onderwerp blijkt dat er aanzienlijke verschillen zijn in de anatomie en fysiologie van de neus bij verschillende diersoorten en bij de mens, waardoor het zeer moeilijk is een directe correlatie tussen beide te verkrijgen. De gepubliceerde experimentele gegevens in wetenschappelijke tijdschriften ondersteunen wel dat verschillende formuleringsbenaderingen waarbij mucoadhesive verbindingen, absorptieverhogers en gespecialiseerde reagentia worden gebruikt, de doeltreffendheid van de toediening van geneesmiddelen aan de hersenen via de nasale route kunnen verhogen. Verdere experimenten zijn nodig om een robuuste correlatie vast te stellen tussen de eigenschappen van de verbinding die wordt onderzocht, de fysiologie van de neusholte, en de impact van gespecialiseerde geneesmiddelentoedieningstechnieken waarvan bekend is dat ze de geneesmiddelentoediening aan de hersenen via de nasale toedieningsroute beïnvloeden.

INLEIDING & ACHTERGROND

Geneesmiddelen worden via verschillende routes in de systemische circulatie gebracht, zoals oraal, parenteraal (intraveneus, intramusculair), en in de meeste gevallen stuiten geneesmiddelen die via deze routes worden toegediend op zure of enzymatische afbraak en kunnen zij na toediening een overmatig first-pass effect (levermetabolisme) ondergaan. Als gevolg van deze factoren bereiken effectieve doses van geneesmiddelen soms niet de systemische circulatie, hetgeen resulteert in een ineffectieve behandeling. Daarom moet worden gezocht naar alternatieve routes of gespecialiseerde toedieningstechnologieën die kunnen leiden tot betere en doeltreffendere toedieningsmogelijkheden van geneesmiddelen. De nasale route van geneesmiddelentoediening is zo’n alternatieve route die toegang biedt tot sterk gevasculariseerd slijmvlies, dat kan worden geëxploiteerd als een interessante plaats voor lokale geneesmiddelentoediening, systemische geneesmiddelentoediening en gerichte geneesmiddelentoediening (CZS).

De anatomie en fysiologie van het reukgebied is zodanig dat het een directe weg naar het CZS kan bieden, wat resulteert in een hogere concentratie van geneesmiddelen in verschillende gebieden van de hersenen. Het bijkomende voordeel van dit gebied is dat het zowel intracellulaire als extracellulaire drugstransportwegen naar het CZS biedt. Om een bepaald geneesmiddel via een van deze twee wegen te transporteren, is het ook afhankelijk van andere factoren die verband houden met de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel en de specifieke receptoren die aanwezig zijn op de reukneuronen.

Nasale toepassingen van topische decongestiva of ontstekingsremmende geneesmiddelen zijn de meest populaire topische nasale geneesmiddelafgiftes. Voor sommige verbindingen biedt toediening van geneesmiddelen via de neus directe toegang tot systemische absorptie. Absorptie van geneesmiddelen via de neusholte kan worden beschreven als diffusie van geneesmiddelen in de circulatie via het neusslijmvlies. Slijmvliesabsorptie via de neusholte volgt gewoonlijk: vrijgave van het geneesmiddel, penetratie (binnendringen van een laag), permeatie (overgang van een laag), en absorptie (opname in het vaatstelsel). Ervan uitgaande dat er een olfactorische route naar de hersenen bestaat bij de mens, blijft het een gebied om te onderzoeken en te begrijpen in welke mate deze bijdraagt tot de beschikbaarheid van geneesmiddelen voor het centrale zenuwstelsel die via de neus worden toegediend.

DE NASALE ANATOMIE

Het neustussenschot verdeelt de menselijke neus in twee gelijke symmetrische helften. Het achterste deel van de neusholte wordt de nasopharynx genoemd, en elke symmetrische helft opent zich naar de omgeving. Beide helften van de neusholte bestaan uit de volgende vier gebieden:1,2

Vestibule: is weinig gevasculariseerd en de permeabiliteit van de geneesmiddelen via dit gebied is zeer gering.

Atrium: de vascularisatie in dit deel van de neusholte is gering, wat resulteert in een matige permeabiliteit van de geneesmiddelen.

Respiratoire regio: dit deel van de neusholte is sterk gevasculariseerd, waardoor de permeabiliteit van geneesmiddelen vanuit deze regio goed is.

Olfactorische regio: is sterk gevasculariseerd, wat resulteert in een hoge permeabiliteit van geneesmiddelen. Deze regio is ook gemeld als een potentiële locatie voor neus-hersentransport van geneesmiddelen.

BARRIERS VOOR DRUG TRANSPORT VAN NOSE NAAR HERSEN

Fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel

Moleculair gewicht, lipofiliteit, en de mate van dissociatie zijn de primaire eigenschappen van het geneesmiddel die dicteren in welke snelheid en mate geneesmiddelen zullen transporteren van het neusslijmvlies naar de hersenen.

Met betrekking tot het relatieve molecuulgewicht zijn er studies geweest waarin het effect van het molecuulgewicht werd bestudeerd, en er werd waargenomen dat naarmate het molecuulgewicht van via de neus toegediende geneesmiddelen toenam, de concentratie van de geneesmiddelen in de hersenen afnam. Verschillende moleculaire gewichten van fluorescent gelabelde dextranen FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da), en FD40 (40500 Da) werden via de neus en intraveneus toegediend. De concentratie van het geneesmiddel in de cerebrospinale vloeistof (CF) werd na iv toediening geëvalueerd, en er werd geconstateerd dat er geen fluorescent gelabelde dextrans in de CSF werden gedetecteerd. Hoewel FD4, FD20 en FD40 na nasale toediening in de CSF werden gedetecteerd, nam de concentratie af naarmate het molecuulgewicht van de dextrans toenam. De meeste moleculen met een klein molecuulgewicht (<400 Da) worden gemakkelijk geabsorbeerd en zijn goede kandidaten om via het neusslijmvlies naar de hersenen te worden getransporteerd.3 Molecuulgewichten van meer dan 1000 Da zijn slecht in staat om via het neusslijmvlies in de hersenen te worden geabsorbeerd. Grote moleculen, zoals peptiden en proteïnen, zijn ook geëvalueerd op hun vermogen om via de neusholte te worden geabsorbeerd.3

Met betrekking tot lipofiliteit is bekend dat lipofiele geneesmiddelen een hoge absorptie via het neusslijmvlies vertonen. Het is bekend dat het neusepitheel zich gedraagt als een lipidenzeef, waardoor de lipofiele geneesmiddelen het neusslijmvlies binnendringen. Er is ook vastgesteld dat er een lineaire correlatie bestaat tussen de olie-waterverdelingscoëfficiënt van het geneesmiddel en zijn absorptiesnelheidsconstante.4 Lipofiele geneesmiddelen, zoals sulfonamiden, zijn getest in diermodellen waarbij de geneesmiddelconcentratie in de CSF toenam als gevolg van direct transport van neus naar hersenen na nasale toediening. Lipofiele geneesmiddelen, zoals alprenolol en propranolol, werden goed geabsorbeerd uit het neusslijmvlies in vergelijking met het hydrofiele geneesmiddel metoprolol.5

Wat de dissociatiegraad betreft, is de geneesmiddelconcentratie in de CF omgekeerd evenredig met de dissociatiegraad. Het is daarom belangrijk te begrijpen dat de ionisatiegraad van een geneesmiddel dat via de neus wordt toegediend, van invloed kan zijn op het vermogen van het geneesmiddel om in het neusslijmvlies te worden opgenomen en op de concentraties in de CSF. Diltiazem HCl en paracetamol zijn gebruikt als modelgeneesmiddelen om de fysio-chemische eigenschappen van het geneesmiddel in relatie tot de nasale absorptie te bestuderen. De resultaten van deze studie concludeerden dat er een kwantitatieve relatie bestaat tussen de verdelingscoëfficiënt en de nasale absorptieconstante.4

Gedrugsconcentratie, Dosis & Volume van toediening

De concentratie van het geneesmiddel, de dosis en het volume van de toegediende dosis zijn allemaal belangrijke factoren die de nasale toediening van geneesmiddelen aan de hersenen kunnen beïnvloeden. De nasale absorptie van geneesmiddelen neemt toe naarmate de concentratie van het geneesmiddel op de plaats van toediening toeneemt. Dit fenomeen is prominenter bij geneesmiddelen die worden geabsorbeerd door passieve diffusie als primair mechanisme van geneesmiddelenabsorptie. Hogere concentraties van geneesmiddelen die in grote hoeveelheden worden toegediend, kunnen de absorptie van het geneesmiddel negatief beïnvloeden als gevolg van lokale bijwerkingen en kunnen in sommige gevallen leiden tot beschadiging van het neusslijmvlies. Daarom is het belangrijk te beseffen dat de neusholte een beperkte capaciteit heeft en daarom moet de dosering voor nasale toediening relatief laag zijn (25 tot 200 μl).6

Mucociliaire klaring

Een van de belangrijke functies van de neusholte is de verwijdering van stof, allergenen en bacteriën als onderdeel van de normale fysiologische functie. Om ervoor te zorgen dat geneesmiddelen na nasale toediening de gewenste concentratie en het toegediende volume behouden, zodat de therapeutische dosis kan worden geabsorbeerd, is het belangrijk dat de geneesmiddelen een langere verblijftijd in de neusholte hebben. De depositie van geneesmiddelen in het neusslijmvlies kan worden bereikt door verschillende formuleringsmethoden en door de pH van de nasale formulering tussen pH 4,5 en 6,5 te houden.7 Er zijn verschillende doseringsvormen gebruikt om de verblijftijd in de neusholte te verlengen. Deze omvatten gelatine, emulsies, zalven, liposomen, microsferen en nanodeeltjes bereid met ionenwisselaarharsmethoden. Bioadhesieve preparaten, zetmeelmicrosferen en formuleringen op basis van chitosan zijn uitgebreid bestudeerd, wat resulteerde in verbeterde bioadhesieve eigenschappen en een langere verblijftijd op het neusepitheeloppervlak.8,9

Aanwezigheid van enzymatische activiteit

De aanwezigheid van enzymen in de neusholte kan een enzymbarrière vormen waarvan bekend is dat ze de stabiliteit van het geneesmiddel in de neusholte beïnvloedt. Eiwitten en peptiden zijn gevoelig voor afbraak door proteasen en amino-peptidase in de neusholte. Hoewel het niet precies zo is als het first-pass effect dat geneesmiddelen ondergaan na orale toediening, kan de enzymatische activiteit in de neusholte leiden tot een verminderde therapeutische werking. De aanwezigheid van P450 enzymen is veel hoger in het neusslijmvlies in vergelijking met het respiratoire slijmvlies.10

Verschil in diersoorten

Het neusslijmvlies en zijn fysiologie verschillen sterk van soort tot soort. De oppervlakte van het olfactorische slijmvlies varieert bij verschillende dieren. Ratten en muizen zijn veel gebruikt als proefdieren. Bij ratten beslaat het reukorgaan meer dan 50% van de totale oppervlakte van de neusholte, in vergelijking met de mens, waar het reukorgaan slechts 3% tot 5% van de totale neusholte beslaat. Het is daarom zeer belangrijk om rekening te houden met de anatomische en histologische verschillen (tabel 1) bij het extrapoleren van bevindingen uit dierexperimenten naar de mens.11-13

RECOMMANDATIES OM BARRIERS TE OVERLOSSEN VOOR HET TRANSPORT VAN DRUGS VAN DENEUS NAAR DE HERSEN

Er zijn een aantal nieuwe benaderingen geëvalueerd in diermodellen om de barrières te overwinnen voor het toedienen van geneesmiddelen van neus naar hersenen via de nasale route. De inspanningen zijn gericht op het verhogen van de verblijftijd in het neusslijmvlies en het wijzigen van de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel met behulp van functionele excipiënten en innovatieve technologieën voor de toediening van geneesmiddelen. Enkele voorbeelden van deze innovatieve technologieën zijn een combinatie van mucoadhesive polymeren, absorptieverhogers, en toedieningsapparaten gericht op precieze toediening van het geneesmiddel in de neusholte.

Prodrug Approach

Zoals eerder besproken, zijn de fysisch-chemische eigenschappen van geneesmiddelen, zoals het molecuulgewicht en de lipofiliteit, kritische parameters die de meeste invloed hebben op de toediening van geneesmiddelen aan de hersenen via het neusepitheel. Een prodrug strategie kan helpen om deze eigenschappen zodanig te wijzigen dat de snelheid en de mate van absorptie van het geneesmiddel in de neusholte toeneemt. Experimentele studies, zowel in vivo als ex vivo, hebben aangetoond dat een snelle en volledige absorptie van het geneesmiddel kan worden toegeschreven aan de mate van lipofiliteit en het kleinere molecuulgewicht van de testverbinding. Verschillende wateroplosbare alkylesterprodrugs van Ldopa werden via de neus toegediend aan ratten, en er werd vastgesteld dat de concentratie van de butylesterprodrug van Ldopa significant hoger was in het CZS van de ratten in vergelijking met het oorspronkelijke geneesmiddel.14 Hoewel deze benadering voor veel kleine moleculen heeft bewezen te werken, stelt deze strategie enkele uitdagingen voor grote moleculen, zoals eiwitten en andere biologische geneesmiddelen. Het is moeilijk gebleken om de lipofiliteit van eiwitten te verhogen, omdat dit een aanzienlijke invloed kan hebben op de ruimtelijke structuur van het eiwit, wat kan leiden tot een verminderde biologische activiteit.14

Innovatieve formuleringsbenadering

Het handhaven van een hoge geneesmiddelconcentratie voor passieve diffusie op het neusepitheel is belangrijk, en om dit te bereiken moeten de precieze geneesmiddelafzetting en de verlengde verblijftijd geoptimaliseerd worden. Er bestaan verschillende nasale formuleringen en hulpmiddelen die zijn ontworpen om deze uitdagingen te overwinnen. Experimentele opzet waarbij N-cyclopentyladenosine (CPA) werd geformuleerd met mannitol-lecithine en chitosan hydrochloride micropartikels werden toegediend aan ratten via nasale toediening toonde een hogere hoeveelheid CPA aanwezig in het CZS van ratten in vergelijking met de vrije CPA. De chitosanhydrochloride formulering resulteerde in een 10-voudige hogere hoeveelheid CPA in de CSF vergeleken met de mannitollecithine micropartikels formulering.16

Absorptieverhogers & Enzymremmers

geneesmiddelen die zeer lipofiel van aard zijn en ook een zeer laag moleculair gewicht hebben, hebben misschien geen gespecialiseerde formuleringsaanpak nodig, inclusief het gebruik van absorptieverhogers. Absorptieversterkers kunnen worden gebruikt wanneer het geneesmiddel een slechte membraanpermeabiliteit heeft, een grote molecuulgrootte heeft en gevoelig is voor enzymatische afbraak door aminopeptiden.17,19,20 Geneesmiddelen die zijn geformuleerd met behulp van absorptieversterkers kunnen de volgende eigenschappen hebben die resulteren in een verhoogde biologische beschikbaarheid van het geneesmiddel na nasale toediening:

– Verbeteren van de oplosbaarheid van het geneesmiddel

– Verlagen van de oppervlaktespanning van het slijm

– Verlagen van de enzymactiviteit die het geneesmiddel in zijn stabiele vorm kan houden

Instrumenten voor de toediening van geneesmiddelen via de neus

Instrumenten voor de toediening van geneesmiddelen blijken een belangrijke rol te spelen bij het verzekeren dat het volledige geneesmiddel wordt afgeleverd op de doelplaats in de neusholte. Het is moeilijk om het geneesmiddel precies in het olfactorische gebied van de menselijke neusholte af te leveren, omdat dit gebied hoog in de neusholte ligt, boven de superieure hoornvliezen. Dit gebied wordt blootgesteld aan een zeer klein volume van de lucht die de neusholte binnendringt, hetgeen ertoe kan leiden dat lagere doses van het geneesmiddel de olfactorische regio bereiken. Enkele van de nieuwe eigen apparaten die significante verschillen hebben aangetoond na toediening van het geneesmiddel via de neusroute, zijn vermeld in tabel 2.18-21

Hoewel de eerste “proof-of-concept”-studies met deze nieuwe hulpmiddelen voor toediening van geneesmiddelen via de neus veelbelovende resultaten opleveren, moeten zij nog verder worden getest met verschillende soorten moleculen die bedoeld zijn om via de neusholte/route van toediening van het geneesmiddel aan het CZS/de hersenen te worden toegediend.

CONCLUSIE

Toediening van geneesmiddelen via de neusroute is waarschijnlijk een van de meest niet-invasieve methoden om de BBB te omzeilen voor het afleveren van geneesmiddelen gericht op aandoeningen van het CZS. Na bestudering van de klinische experimenten die op dit gebied zijn gepubliceerd, is het duidelijk dat formuleringsontwerp, wijziging van de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel, toevoeging van absorptieverhogers en mucoadhesive polymeren hebben geleid tot een hogere biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen in diermodellen via de nasale route in vergelijking met parenterale toediening van hetzelfde geneesmiddel. Figuur 1 toont een combinatie van ideale parameters om de toediening van geneesmiddelen via de neus naar de hersenen te maximaliseren.

Omdat het uiteindelijke doel van studies in diermodellen is gegevens en parameters te verzamelen die kunnen worden vertaald naar studies bij de mens, bestaat er nog steeds een lacune in het vaststellen van zinvolle correlaties. De verschillen in anatomie en fysiologie van de dierenneus en de menselijke neus zijn zeer aanzienlijk en maken het moeilijk om de resultaten van de studies te correleren. Bovendien bestaat er geen correlatie tussen de hoeveelheid dosis die via de neus wordt toegediend en de hoeveelheid dosis die biologisch beschikbaar is in het CZS van diersoorten. Dit is te wijten aan de reden dat hoge volumes doses worden gebruikt in de klinische studies met diermodellen, en deze doses zijn praktisch niet mogelijk voor toediening bij de mens.

ACKNOWLEDGEMENTS

De auteur wil graag Drs. Pankaj Desai, William Siebel, en Giovanni Pauletti van het James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, bedanken voor hun begeleiding en ondersteuning.

1. Temsamani J. Delivering drugs to the brain-beating the blood brain barrier. Eur Biopharm Rev Autumn. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Kinetics and specificity of insulin uptake from plasma intoocerebrospinal fluid. Am J Physiol. 1990:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Nasal deposition en in man: comparison of a bidirectional powder device and a traditional liquid spray pump. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S, et al. The transport of a drug to the cerebrospinal fluid directly from the nasal cavity: the relation to the lipophilicity of the drug. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Studies over de octanol-water verdelingscoëfficiënt en de nasale absorptie van geneesmiddelen. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. Intranasale toediening van interferon beta bypasses the blood brain barrier to target the central nervous system and cervical lymph nodes: a non-invasive treatment strategy for multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2004;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Permeability issues in nasal drug delivery. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Nasal drug delivery compositions containing nicotine. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Pilot study of nasal morphinechitosan for the relief of breakthrough pain in patients with cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Intranasal drug delivery for brain targeting. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomy, physiology and function of the nasal cavities in health and disease. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Intranasale toediening van biologische geneesmiddelen aan het centrale zenuwstelsel. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Anatomical and histological factors affecting intranasal drug and vaccine delivery. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Brain uptake of a Zidovudine prodrug after nasal administration of solid lipid microparticles. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formulation and device design to increase nose to brain drug delivery. J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Frey WH II. Trigeminale paden leveren een laag moleculair gewicht geneesmiddel van de neus naar de hersenen en orofaciale structuren. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. Lysosomaal enzym kan de bloed-hersenbarrière passeren en het CZS bereiken na intranasale toediening. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Intranasale toediening: fysiochemische en therapeutische aspecten. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Rapid intranasal delivery of chloramphenicol acetyltransferase in the active form to different brain regions as a model for enzyme therapy in the CNS. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Permeatiestudies en histologisch onderzoek van schapen-neusslijmvlies na toediening van verschillende nasale formuleringen met of zonder absorptieversterkers. Drug Delivery Technology. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Nasal drug delivery devices: characteristics and performance in a clinical perspective – a review. Drug Deliv Transl Res. 2013;3:42-62.

22. Lisbeth I. Intranasale toediening aan het centraal zenuwstelsel: Book Chapter

25. (Bloed-hersenbarrière bij het ontdekken van geneesmiddelen: Optimizing Brain Exposure of CNS Drugs and Minimising Brain Side Effects for Peripheral Drugs, First Edition. Edited by Li Di and Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Gepubliceerd 2015 door John Wiley & Sons, Inc.).

Om dit nummer en alle oude nummers online te bekijken, ga naar www.drug-dev.com