Abstract
Objectives. De auteurs rapporteerden een retrospectieve studie over myxoïde liposarcomen (MLs), waarbij factoren werden geëvalueerd die de algemene overleving (OS), de lokale recidiefvrije overleving (LRFS), de metastasevrije overleving (MFS) kunnen beïnvloeden, en waarbij het metastatische patroon werd geanalyseerd. Methoden. 148 MLs werden geanalyseerd. De plaatsen van metastasen werden onderzocht. Resultaten. Marges ( = 0,002), gradering ( = 0,0479), en metastase ( < 0,0001) waren significante risicofactoren die de algehele overleving (OS) beïnvloedden. Type presentatie ( = 0,0243), gradering ( = 0,0055), marge ( = 0,0001), en lokaal recidief (0,0437) waren risicofactoren op metastase-vrije overleving (MFS). Auteurs observeerden geen statistisch significante risicofactoren voor lokale recidiefvrije overleving (LRFS) en rapporteerden 55% extrapulmonaire metastasen en 45% pulmonaire metastasen. Conclusie. Marges, gradering, presentatie, lokaal recidief, en metastasen waren prognostische factoren. Extrapulmonaire metastasen kwamen frequenter voor bij myxoïde liposarcomen.
1. Inleiding
Liposarcoom is een van de meest voorkomende sarcomen bij volwassenen en kan worden gedefinieerd als een mesenchymale maligniteit die wordt gekenmerkt door adipocytdifferentiatie. Er worden verschillende vormen van liposarcomen beschreven: atypisch lipomateus tumor/goed gedifferentieerd (ALT/WD), gededifferentieerd liposarcoom (DDLs), myxoïd liposarcoom (MLs), en pleomorf liposarcoom (PLs) .
Myxoïd liposarcoom is het tweede meest voorkomende subtype (MLs). Het maakt 15-20% van de liposarcomen uit en vertegenwoordigt ongeveer 5% van alle weke delen sarcomen bij volwassenen. Histologisch vertonen MLs een continu spectrum van laesies met laaggradige vormen en andere slecht gedifferentieerde ronde cel vormen.
MLs vertoont de recurrente translocatie (12;16)(q13;p11) die resulteert in FUS-DDIT3 genfusie, aanwezig in >95% van de gevallen. In de overige gevallen is een variant (12;22)(q13;q12) aanwezig waarbij DDIT3 (ook bekend als CHOP) in plaats daarvan fuseert met EWSR1, een gen dat sterk verwant is aan FUS. Zij hebben een piekincidentie in het vierde en vijfde decennium van het leven, in het bijzonder op de onderste ledematen en de bil.
Een ander kenmerk dat ML’s onderscheidt van andere liposarcomen is de neiging tot metastasering in ongebruikelijke regio’s die gecorreleerd zijn met de slechtste prognose en meer bepaald waar vetweefsel aanwezig is zoals de romp, de ledematen, het bot, de retroperitoneale plaats, de borstwand, het borstvlies en het pericardium.
Factoren die de prognose bij MLs beïnvloeden zijn leeftijd bij diagnose, tumorgrootte, tumorgraad, diepte van de tumor, en chirurgische marges . Differentiatie, necrose, mitotische snelheid, proliferatie index (MIB-1, Ki-67 immunokleuring), en overexpressie van P53 vertegenwoordigen morfologische prognostische factoren in MLs . Chirurgische excisie met of zonder bestraling is de behandeling van keuze bij gelokaliseerde MLs. Chemotherapie is over het algemeen gereserveerd voor patiënten met hoog-risico ziekte zoals hooggradige, diep gelegen tumor, tumorgrootte > 5 cm, en positieve chirurgische marges.
Het doel van onze retrospectieve studie was om factoren te evalueren die de algehele overleving (OS), lokale recidief-vrije overleving (LRFS), en metastase-vrije overleving (MFS) kunnen beïnvloeden in een serie van 148 patiënten met MLs behandeld in één enkel centrum. We analyseerden het metastatische patroon van MLs en de neiging om extrapulmonale metastasen te geven om een goed klinisch en beeldvormingspad te definiëren.
2. Materialen en methoden
We bekeken retrospectief de histologische en klinische dossiers van 148 patiënten die tussen 1994 en 2015 werden behandeld. De gemiddelde leeftijd was 49 jaar (16-82), 142 (96%) liposarcomen gelokaliseerd in de ledematen en 6 (4%) in de romp.
Alle verzamelde gegevens omvatten patiëntkenmerken (leeftijd, geslacht), tumorkenmerken (plaats, grootte, klinische symptomen, stadium en histologie), de diagnostische en therapeutische procedures (type biopsie, type chirurgie, marges, neoadjuvante en adjuvante therapie), en klinische uitkomst.
De gegevens werden verkregen uit de medische dossiers van de patiënt. Lokaal recidief en verre metastase na behandeling werden geregistreerd. Elke patiënt onderging een anamnese van zijn medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, en routine bloedtesten; elektrocardiogram en röntgenfoto’s van de borst werden verkregen. Aangezien röntgenfoto’s of CT niet bruikbaar waren om de kenmerken en de randen van de primaire tumor vast te stellen, werd bij de meeste patiënten MRI verricht. MRI was bijzonder nuttig voor het vaststellen van bepaalde kenmerken zoals homogeniteit, necrose, hemorragische gebieden, de lokale verspreiding van de ziekte (grootte), en tumorstadia. CT-scan van de borst, botscan, of PET (vanaf 2009) werd preoperatief uitgevoerd.
Bij de diagnose hadden alle patiënten een gelokaliseerd weke delen sarcoom in afwezigheid van metastasen.
Histologische diagnose werd bevestigd door open incisiebiopsie, echografische naaldbiopsie, of eerdere onbedoelde excisie uitgevoerd in andere centra. Alle beschikbare histologische dia’s werden beoordeeld en de tumoren werden gegradeerd volgens de WHO 2013 classificatie van weke delen sarcomen. Hooggradige (“ronde cel”) gebieden werden gekenmerkt door solide vellen van rug-aan-rug primitieve ronde cellen met een hoge nucleaire/cytoplasmatische ratio, zonder tussenliggend myxoid stroma. Als deze gebieden meer dan 5% van de tumor uitmaakten, werd dit als hooggradig beschouwd. FISH voor DDIT3 werd uitgevoerd bij twijfelachtige vormen van hooggradige MLs voor de differentiaaldiagnose met andere weke delen sarcomen.
Na de initiële work-up was de chirurgische benadering de voornaamste behandeling waarbij getracht werd brede marges te verkrijgen. Wanneer de tumor grensde aan kritieke structuren zoals zenuwen, bloedvaten of beenderen, werd een geplande marginale chirurgie aanvaard.
Radiotherapie (RT) in preoperatieve of postoperatieve setting werd uitgevoerd bij patiënten met hooggradige ziekte of tumorgrootte > 5 cm en diep gelegen tumoren of in geval van nauwe/positieve marges.
Externe bundel radiotherapie werd toegediend met 6-10 MeV fotonen; Gtv (Gross Tumor Volume) werd verkregen door contouren te maken van het operatiebed of de bruto tumor in geval van preoperatieve RT op T1 gewogen MRI beelden, CTV (clinical target Volume) afgeleid van een uitbreiding van 1,5 cm radiaal, en 4 cm longitudinaal van de GTV, en tenslotte werd 0,5 cm toegevoegd aan de CTV om het PTV (planning target volume) te verkrijgen. Er was een totale dosis van 50 Gy en 60 Gy in respectievelijk preoperatieve en postoperatieve setting.
Er werd een standaard fractieschema gebruikt: 2 Gy per fractie, 5 dagen per week.
Chemotherapie werd uitgevoerd bij patiënten met meer dan twee van deze ongunstige prognostische factoren: hooggradige ziekte, tumorgrootte > 5 cm, diep gelegen tumoren, en positieve chirurgische marges. De chemotherapie bestond uit drie of vijf cycli van epirubicine (60 mg/m2, dagen 1-2) en ifosfamide (3 g/m2, dagen 1-3) die om de 21 dagen werden toegediend.
De patiënten werden om de 3 maanden gevolgd gedurende de eerste 2 jaar, om de 4 maanden gedurende het 3e jaar, om de 6 maanden gedurende het 4e-5e jaar, en jaarlijks van het 6e tot het 10e jaar.
De statistische analyse werd uitgevoerd met MedCalc software versie 16.8.4. Waarden van 0,05 werden als statistisch significant beschouwd. Alle variabelen werden geanalyseerd op hun invloed op de algehele overleving, de lokale recidiefvrije overleving en de metastasevrije overleving met een follow-up van 5 en 10 jaar. Bij de univariate analyse van de totale overleving werden de lokale recidiefvrije overleving en de metastasevrije overleving berekend volgens de methode van Kaplan-Meier.
De vergelijking van de berekende overlevingskrommen werd uitgevoerd door de log-rank test media. De hazard ratio’s en betrouwbaarheidsintervallen (95%) werden berekend met behulp van de Cox hazard test.
3. Resultaten
Onze gegevens omvatten 103 (70%) primitieve liposarcomen, 26 (17%) lokale recidieven van primitief liposarcoom, en 19 (13%) radicalisaties van elders behandeld liposarcoom. De lokalisaties waren de onderste ledematen in 129 (87%) gevallen, de bovenste ledematen in 13 (9%) gevallen, en de romp in 6 (4%) gevallen. Specifiek waren 5 (3%) liposarcomen gelokaliseerd in de spieren van de schouder, 3 in de arm, 5 in de elleboog en distaal van de elleboog, 10 in de bekkenspieren, 76 in de dij, en 43 in de knie en distaal van de knie. Zes liposarcomen waren gelokaliseerd in de spier van de romp. De preoperatieve MRI toonde grootte > tot 10 cm bij 47 (32%) patiënten, tussen 5 en 10 cm bij 67 (45%) patiënten, en <5 cm bij 34 (23%) patiënten (Tabel 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68%) tumoren werden geclassificeerd als laaggradig (<5% ronde cellen) en 48 (32%) hooggradig (>5% ronde cellen).
Bij de uiteindelijke histologie werden 105 (71%) ML’s behandeld met radicale of brede chirurgie, 41 (28%) met marginale chirurgie, en 2 (1%) met intralesionale excisie. De preoperatieve radiotherapie werd uitgevoerd bij 41 MLs (14 gevallen met afmeting > 10 cm, 18 gevallen tussen 5 en 10 cm, en 9 gevallen met afmeting < 5); de postoperatieve radiotherapie werd uitgevoerd bij 63 patiënten (14 < 5 cm, 32 tussen 5 en 10 cm, en 17 > 10 cm) waarvan 17 patiënten marginale of gecompromitteerde marges hadden bij histologisch onderzoek en bij 30 patiënten met hooggradige MLs (Tabel 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chemotherapie werd toegediend bij 45 MLs-patiënten met een agressief histologisch type, 25 neoadjuvante chemotherapie en 29 postoperatieve chemotherapie (tabel 2).
De gemiddelde follow-up was 73 maanden (range 6-257); 76 patiënten hadden een follow-up van meer dan 5 jaar.
4. Lokaal recidief
We observeerden 15 (10%) lokale recidieven met een gemiddeld vrij interval van 29 maanden (range 1-81 maanden).
Echte ML’s die werden behandeld met radicale of brede excisie ontwikkelden een lokaal recidief, 3 met grootte > 10 cm, 3 met grootte > 5 cm, en slechts 2 met grootte < 5 cm. Een patiënt met lokaal recidief onderging amputatie wegens betrokkenheid van neurovasculaire bundel, zes patiënten werden behandeld met excisie, en één patiënt ging verloren.
Zeven ML’s behandeld met marginale excisie ontwikkelden lokaal recidief, 4 met grootte > 10 cm, 2 met grootte > 5 cm, en 1 met grootte < 5 cm. Vijf lokale recidieven werden behandeld met excisie en 2 met amputatie wegens betrokkenheid van de neurovasculaire bundel.
Geen van de patiënten behandeld met intralesionale chirurgie ontwikkelde een lokaal recidief.
We observeerden geen statistisch significante risicofactoren voor de lokale recidiefvrije overleving (LRFS) (tabel 4).
LRFS was 89% bij 5 jaar en 86% bij 10 jaar.
5. Metastasen
Twintig ML’s (14%), 7 ML’s behandeld met brede resectie en 13 met marginale chirurgie, ontwikkelden metastasen. De plaatsen van metastasen waren 9 long, 2 lever, 5 wervelkolom, 1 borstwand, 1 peritoneum, 1 nier, en 1 dorsale weke delen
Eén patiënt behandeld met intralesionale excisie overleed na 3 maanden, terwijl één patiënt met ML’s (grootte > 5 cm) behandeld met intralesionale excisie en postoperatieve bestraling geen lokaal recidief en metastasen heeft ontwikkeld na 142 maanden follow-up.
Vijf MLs met lokale recidieven ontwikkelden verre metastasen.
MFS was 85% op 5 jaar en 82% 10 jaar.
6. Algehele overleving
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
OS was 90% bij 5 jaar en 85%, respectievelijk, bij 10 jaar.
7. Multivariate analyse
In de multivariate analyse voor MFS waren alleen de marges () statistisch significant, in tegenstelling tot het type presentatie () en de gebeurtenis lokaal recidief (). In de multivariate analyse voor OS was alleen metastase statistisch significant (), in tegenstelling tot marges ().
8. Discussie
De studie rapporteert de uitkomst in termen van recidiefvrije overleving, metastasevrije overleving, en algehele overleving, in een serie van 148 patiënten met MLs gediagnosticeerd en behandeld in één centrum gedurende de laatste 21 jaar.
Limb salvage met ruime marge is de belangrijkste behandeling in de chirurgie van weke delen sarcoma’s. Amputatie wordt alleen voorbehouden wanneer de neurovasculaire bundel betrokken is, in gevallen van ernstige weefselbeschadiging veroorzaakt door radiotherapie en tenslotte bij onoplosbare postchirurgische infectieuze complicaties. Onze resultaten toonden aan dat chirurgische marges een invloed hadden op de metastasevrije overleving (MFS) en de algemene overleving (OS), terwijl de lokale recidiefvrije overleving (LRFS) niet gecorreleerd was met de marges. Inadequate chirurgische marges verhoogden het risico op het ontwikkelen van metastasen () en beïnvloedden de OS negatief (), volgens andere gerapporteerde series. Chirurgische excisie moet zorgvuldig worden gepland door ervaren chirurgen rekening houdend met de gebieden in de nabijheid van vasculaire structuren, zenuwen, en bot . De behandeling van MLs in instellingen die niet gespecialiseerd zijn in kankerzorg is een belangrijke risicofactor voor lokaal recidief. Lemeur meldde 23% lokaal recidief in een serie met zes patiënten die aanvankelijk in niet-gespecialiseerde centra werden behandeld, waaronder 4 die werden behandeld met intralesionale excisie; slechts één patiënt had een preoperatieve MRI en geen enkele patiënt onderging een preoperatieve biopsie , wat het belang van chirurgische planning onderstreept in overeenstemming met andere auteurs. Engström et al. meldden een recidief van 47% voor tumoren die in een niet-gespecialiseerde omgeving werden geopereerd. Chandrasekhar et al. meldden 59% lokale recidieven in 363 gevallen die inadequaat waren behandeld. Deze bevinding wordt ook bevestigd door onze gegevens: lokaal recidief van tumoren behandeld in een niet-gespecialiseerd centrum in de kankerzorg had een hoger risico om verre metastasen te ontwikkelen () (Tabel 5). In onze serie observeerden wij 15 recidieven (10,1%) in 8 MLs behandeld met brede en in 7 met marginale chirurgie. Het lokale recidiefpercentage was lager vergeleken met 14% waargenomen door de Mayo Clinic groep en 21,7% na 5 jaar waargenomen door Fiore et al. Het lage percentage van lokaal recidief in onze serie kan worden verklaard door het feit dat 70,2% van de patiënten voorafgaande postoperatieve radiotherapie kregen. Dienovereenkomstig constateerden Guadagnolo et al. 3% lokale recidieven bij 127 ML’s die met preoperatieve of postoperatieve bestralingstherapie werden behandeld. Er werd gesteld dat de doeltreffendheid van bestralingstherapie bij myxoïde liposarcomen verband houdt met de stralingsgevoeligheid van de delicate bloedtoevoer, kenmerkend voor deze tumor. Hannibal et al. constateerden een zeer laag lokaal recidiefpercentage (4%) bij patiënten met een zuiver myxoïd liposarcoom (lage graad) dat met ruime marges werd behandeld. Voor deze patiënten lijkt de rol van bestralingstherapie twijfelachtiger.
In verschillende reeksen vormen het aandeel van de ronde cel en de histologische graad een prognostische factor die de totale overleving beïnvloedt. Dit werd bevestigd door onze gegevens: de totale overleving was 95% bij 5 jaar en 87% bij 10 jaar voor MLs met ronde cellen < 5% en 80% bij 5 jaar en 80% bij 10 jaar voor MLs met ronde cellen > 5%. Fiore et al. meldden 93% algehele overleving voor patiënten met MLs inclusief ronde celvormen . Haniball et al. meldden een dramatisch slechtere 5-jaars overleving van 58% en benadrukten dat ronde cellen > 5% het risico van lokaal recidief met meer dan 3 maal verhogen en concludeerden dat deze subgroep van patiënten in de eerste plaats moet worden behandeld met radiotherapie en chemotherapie. Dalal vond een totale overleving van 92% op 5 jaar voor patiënten met ronde cellen < 5% vergeleken met 74% van de patiënten met ronde cellen > 5% .
De rol van chemotherapie bij patiënten met weke delen sarcomen is uitgebreid onderzocht en verschillende studies benadrukten de potentiële gevoeligheid van liposarcoom voor chemotherapie . Gezien het hoge risico op het ontwikkelen van metastasen, zijn MLs met een hoge graad geschikt voor chemotherapie en voor nieuwe experimentele protocollen.
Tumorale locatie (bovenste lidmaat, onderste lidmaat en romp) resulteerde niet in een significante risicofactor, hoewel het geringe aantal patiënten met romplokalisatie de statistische significantie zou kunnen hebben belemmerd.
Tumorgrootte wordt algemeen beschouwd als een prognostische factor voor weke delen sarcomen. Verschillende studies hebben gerapporteerd dat grotere tumoren > 10 cm geassocieerd zijn met een slechte prognose. Grootte vertegenwoordigde geen significante prognostische factoren in onze serie.
Lokaal recidief in onze serie was geassocieerd met een verhoogd risico op het ontwikkelen van metastasen () en overlijden als gevolg van kanker. Vijf patiënten die een vroeg lokaal recidief ontwikkelden, ontwikkelden gelijktijdig of later metastasen en overleden allen. Vroeg lokaal recidief wordt algemeen beschouwd als een slechte prognostische indicator .
Volgens andere auteurs, observeerden wij een hoog percentage extrapulmonale metastasen bij MLs. Metastatische verspreiding betrof de longen in 45% van de gevallen en extrapulmonale plaatsen in 55% van de gevallen. Estourgie rapporteerde extrapulmonale metastasen in 55% van de patiënten met metastatische ziekte en raadde aan de patiënten te volgen met regelmatige CT scans van het abdomen en het bekken. Guadagnolo et al. meldden 78% van de metastasen gelokaliseerd op extrapulmonale plaatsen, waarvan 48% in de retroperitoneale ruimte. Verscheidene andere auteurs vonden een hoog percentage extrapulmonale metastasen bij MLs, variërend van 41% tot 77% . Uit deze rapporten blijkt dat de meest voorkomende plaatsen van metastasen het retroperitoneum, de abdominale en thoracale wand, en de buikholte waren. Schwab et al. meldde het skelet als de meest frequente plaats van metastasering, waarbij 8 patiënten met skeletlaesies werden geïdentificeerd in een populatie van 184 MLs (4,3%). In deze serie waren meer dan de helft van de metastasen (56%) skeletlaesies, in het bijzonder gelokaliseerd aan de wervelkolom, 70% in afwezigheid van pulmonale lokalisaties.
De reden van de neiging van MLs tot metastatische verspreiding op extrapulmonale plaatsen is niet duidelijk. Ogose et al. speculeerden dat de overvloed aan vetweefsel op metastatische plaatsen, zoals het subcutane weefsel, retroperitoneum, beenmerg, en de epidurale ruimte de metastatische uitzaaiing zouden kunnen bevorderen.
Een belangrijke kwestie is te beoordelen of extrapulmonaire laesies metastatische laesies zijn of verschillende plaatsen van metachrone ziekte. Smith et al., die de genomische herschikking van TLS, CHOP of EWS bij zes patiënten analyseerden, bevestigden de monoklonale oorsprong van myxoïd multifocaal liposarcoom. Zij concludeerden dat dit ongewone klinische fenomeen een patroon van hematogene metastatische verspreiding naar andere weke delen kan vertegenwoordigen, waarbij de cellen niet in staat zijn de longen te koloniseren.
Enkele auteurs benadrukten een invloed op de prognose van sommige factoren zoals adipophiline, een bekende adipogenese marker die vroeg in het differentiatieproces verschijnt , misschien suggererend dat MLs voorbij het beginstadium differentiëren vóór de onderbreking van volledige adipocyte maturatie. Hoffmann et al. constateerden een significant hoger niveau van adipophiline in hooggradige ML’s dan in laaggradige ML’s, hetgeen een rol bij de progressie van de ziekte suggereert. Andere factoren die in het bijzonder tot expressie komen in ML’s zijn de adipogenese regulator PPARγ en CXCR4 (chemokine receptor), die tot overexpressie komen in hooggradige tumoren. Overexpressie van p53 in MLs correleert met een slechte chemotherapeutische respons. De PDGFR-β expressie in de MLs werd het meest frequent gevonden in metastatische vormen (vooral naar bot) dan in gelokaliseerde laesies.
Een kwestie is welk soort beeldvorming te gebruiken tijdens de follow-up van MLs voor een vroege detectie van extrapulmonaire metastasen. Sommige auteurs meldden het falen van zowel PET-scan en botscan om metastasen van myxoid liposarcoom te detecteren. Andere mogelijkheden zijn totale CT en MRI, die de meest betrouwbare screeninginstrumenten blijven. In het bijzonder kan MRI van het gehele lichaam de aanwezigheid van extrapulmonale metastasen in een vroeg stadium aan het licht brengen, wanneer zij nog niet symptomatisch zijn, zonder blootstelling aan straling.
9. Conclusie
Onze studie bevestigde dat inadequate chirurgische marges bij MLs een significante risicofactor vormen voor het ontwikkelen van metastasen () met als gevolg een negatieve invloed op de algehele overleving (). Chirurgische excisie van MLs moet worden uitgevoerd in gespecialiseerde centra door ervaren sarcoom chirurgen. Inadequate primaire behandeling leidt vaker tot lokaal recidief en metastase (). Lokale recidieven verhogen het risico op het ontwikkelen van metastasen () en metastasering heeft een zeer significante invloed op de totale overleving (). Gradering beïnvloedt OS () en MFS (). Een multidisciplinaire aanpak van MLs wordt aanbevolen, waarbij een combinatie van chirurgie met bestralingstherapie en/of chemotherapie in geselecteerde gevallen wordt overwogen. De bewustwording van de hoge incidentie van extrapulmonale metastasen, vooral in vetrijke gebieden, zou moeten leiden tot klinisch en beeldvormend onderzoek, zoals total body MRI, gericht op een vroege diagnose.
Conflicts of Interest
De auteurs verklaren dat zij geen belangenconflicten hebben.
Authors’ Contributions
Francesco Muratori ontwierp, schreef en reviseerde de studie. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli, en Rodolfo Capanna hebben bijgedragen aan de beoordeling van de studie. Lorenzo Livi en Daniela Greto reviseerden de medisch oncologische resultaten. Alessandro Franchi reviseerde histologische en pathologische resultaten. Statistische analyses werden uitgevoerd door Leonardo Bettini en Filippo Frenos. Maurizio Scorianz reviseerde het grafisch formaat van de figuren. Alle auteurs interpreteerden de resultaten, reviseerden het manuscript kritisch en keurden de definitieve versie goed.