Molecular and Clinical Oncology

Introduction

Colorectale kanker (CRC) wordt frequent aangetroffen in de medische praktijk (1). De meerderheid van de CRC’s ontwikkelt zich langzaam uit darmpoliepen, door de volgordeadenoom-carcinoom (2). Om de prognose van patiënten met CRC te verbeteren is een snelle en accurate diagnose van cruciaal belang. CRC wordt gescreend met fecaal occult bloedonderzoek en gediagnosticeerd met colonoscopie (3). Fecaal occult bloedonderzoek is echter niet geheel betrouwbaar, hoewel geen andere modaliteiten de test overtreffen wat betreft praktische uitvoerbaarheid en betaalbaarheid (4). Colonoscopie is de gouden standaard van diagnostische methoden voor CRC. Een colonoscopie is echter niet voor alle patiënten beschikbaar, omdat niet veel artsen voldoende bekwaam zijn om deze procedure uit te voeren (5).

Echografie van de buik (US) is nuttig voor een veilige en gemakkelijke diagnose van CRC-patiënten (6-9). CRC wordt soms gediagnosticeerd met abdominale US tijdens onderzoek van patiënten met abdominale symptomen of anemie (9). Een verdikte wand van de dikke darm is een aanwijzing voor de diagnose van CRC (10). De drempelwaarde voor de diagnose van CRC is echter nog niet vastgesteld. Stratificatie en contour die met abdominalUS worden geïllustreerd, zijn geassocieerd met de diepte van de invasie, hetzij tot in de subserosa (SS), hetzij tot in de subserosa (SE) (11). Als stratificatie en contour geassocieerd zijn met de morfologie van CRC, zoals wanddikte (W) of massa (M), kan morfologie de diepte van invasie aanduiden(11).

Wij onderzochten retrospectief patiëntendossiers om de kenmerken te bepalen van CRC gediagnosticeerd met screeningabdominaal US. Bloedtestvariabelen werden ook geanalyseerd om de achtergrond van de patiënt te beoordelen.

Patiënten en methoden

Ethische verklaring

Deze studie werd goedgekeurd door de National HospitalOrganization Shimoshizu Hospital Ethics Committee. Dit werd niet beschouwd als een klinische proef, aangezien de procedures werden uitgevoerd als onderdeel van de klinische routinepraktijk. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van de patiënten om colonoscopieën uit te voeren. Er werd geïnformeerde toestemming verkregen voor het uitvoeren van abdominale US, maar er werd afgezien van schriftelijke formulieren. Er werd afgezien van schriftelijke geïnformeerde toestemming voor inclusie in de studie, omdat patiëntendossiers werden geanonimiseerd en retrospectief geanalyseerd.

Patiënten

De medische dossiers van patiënten die van maart 2010 tot januari 2015 werden behandeld in het Shimoshizu-ziekenhuis van de National Hospital Organization, werden retrospectief geanalyseerd. De ingeschreven patiënten moesten aan de volgende inclusiecriteria voldoen: ze ondergingen abdominale US voorafgaand aan colonoscopie, computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming; ze ondergingen een operatie in het National Hospital Organization Shimoshisu Hospital; en de diagnose werd pathologisch bevestigd. De patiënten ondergingen abdominale US voor bloedarmoede, abdominale pijn en darmobstructie. Bepaalde patiënten werden onderworpen aan abdominale US voor screening. Na de diagnose van CRC met abdominaal US, werd bij alle patiënten een colonoscopie verricht.De exclusiecriteria waren als volgt: onderworpen aan abdominale US na de diagnose van CRC met colonoscopie; onderworpen aan abdominale US met de verdenking van CRC met CT of magnetische resonantie beeldvorming;en niet onderworpen aan chirurgie. De ingeschreven patiënten werden beperkt tot degenen van wie chirurgische monsters beschikbaar waren om de invasiediepte te onderzoeken. Onder de ingeschreven patiënten bevonden zich 5 mannen (leeftijd 74,0±0,8 jaar) en 10 vrouwen (leeftijd 73,0±12,0 jaar).

Abdominale US

Abdominale US werd uitgevoerd door Senior Fellows van deJapan Society of Ultrasonics in Medicine (M.T. en F.S) met behulp van hetSSA-700A diagnostisch US-systeem (Toshiba Medical Systems Corporation,Ohtawara, Japan) met een 3,75-MHz gebogen-array probe (PVT-375BT;Toshiba Medical Systems) of een 8,0-MHz lineaire-array probe (PLT-805AT; Toshiba Medical Systems) in de US-unit. De dunne en dikke darm werden gescand na routine abdominale US wanneer darmziekten, zoals ileus, werden vermoed, of wanneer de patiënten anemie hadden.

Criteria voor de diagnose van CRC

Het diagnostische criterium voor CRC was gelokaliseerdeirregulaire wandverdikking (Fig. 1A) of een hypoechoïsche massa met een hyperechoïsche massa (pseudokidney sign;Fig. 1B) (10). De eerste is een veel voorkomende bevinding bij patiënten met CRC (12), terwijl de laatste staat voor tumorweefsel en lucht in het residuele lumen (13).

Wanddikte, vorm, gelaagdheid en contour van CRC

De wanddikte werd gemeten met abdominale US tussen de mucosa en serosa grenzen. De wanddikte werd geanalyseerd om onderscheid te maken tussen CRC en de omringende normale colonwand. De US bevindingen werden geëvalueerd in termen van vorm, gelaagdheid en contour. De vorm werd onderverdeeld in wandverdikking (W; Fig. 1A) en massa (M; Fig. 1B). Stratificatie werd waargenomen als gevolg van de verschillende lagen van de colonwand (12) en de patiënten werden verdeeld in twee groepen, namelijk behouden (Fig. 1C) of verloren stratificatie (Fig. 1D).Onregelmatige contour wordt beschouwd als een US kenmerk van CRC(10). Een deel van de patiënten had een gladde contour (Fig. 1E), terwijl de meerderheid een onregelmatige contour vertoonde (Fig. 1F).

Pathologische analyse

De diepte van de invasie werd bepaald door twee pathologen (K.F. en T.K). De geanalyseerde specimens werden verkregen via chirurgische resectie. Patiënten die naar andere ziekenhuizen werden verwezen voor pathologisch onderzoek en patiënten die conservatief werden behandeld, werden uitgesloten van de analyse.

Bloedtestvariabelen

De geanalyseerde bloedtestvariabelen waren het aantal witte bloedcellen, hemoglobine (Hb), C-reactief proteïne (CRP), carcino-embryonaal antigeen (CEA) en carbohydraat antigeen 19-9 (CA19-9).

Statistische analyse

De gemiddelde wanddikte werd vergeleken tussen CRC en de omliggende normale colonwand met one-way variantieanalyse. De Chi-kwadraat test werd toegepast om de correlatie tussen de vorm van CRC (W of M) en stratificatie ofcontour te analyseren. De Chi-kwadraat toets werd ook toegepast om de correlatie te analyseren tussen de diepte van de invasie en de vorm van CRC (W of M), stratificatie of contour. De drempelwaarde van wanddikte om CRC te diagnosticeren werd onderzocht met receiver operatingcharacteristic (ROC) curve analyse. Een P-waarde van <0,05 duidde op statistisch significante verschillen. JMP 10.0.2software (SAS Institute, Cary, NC) werd gebruikt voor alle statistische analyses.

Resultaten

Vergelijking van wanddikte tussenCRC en normaal colon

De wanddikte in CRC en in de omliggende normale colonwand werd gemeten en uitgezet in Fig. 2A. De gemiddelde wanddikte bedroeg2,8±0,4 mm in het omringende normale weefsel en 12,7±5,2 mm in CRC.De wand was significant dikker in CRC vergeleken met de normalecolonwand (P<0,0001). De dikte van de normale colonwand was <3,0 mm, terwijl deze bij CRC >4,3 mm was. Zoals aangetoond in Fig. 2A, kan er een drempelwaarde zijn voor de diagnose van CRC op basis van de wanddikte. Er werd een ROC-curve-analyse uitgevoerd om de drempelwaarde voor de diagnose van CRC met behulp van abdominale US te onderzoeken. De berekende drempelwaarde was 4,3 mm. De sensitiviteit en specificiteit bij deze waarde waren beide 100%.

Correlatie van stratificatie en contour met vorm in CRC

Om te bepalen of er een associatie is tussen de vorm van CRC en stratificatie of contour, werd een Chi-kwadraat test uitgevoerd (Tabel I). Stratificatie bleef behouden in W, terwijl het verloren ging in M (P=0.0196). De correlatie tussen vorm en contour was niet significant (P=0.4356).

Correlatie van invasiediepte met vorm, stratificatie en contour in CRC

Om het verband tussen de invasiediepte en de vorm, stratificatie of contour te analyseren, werd een Chi-kwadraat toets uitgevoerd (Tabel II). Er werd geen significant verband waargenomen tussen de variabelen.

Laboratoriumbevindingen bij patiënten met colorectale kanker

Om de achtergrond van patiënten bij wie met behulp van abdominaal USCRC werd gediagnosticeerd te beoordelen, werden variabelen van het bloedonderzoek geanalyseerd(tabel III). Het Hb-gehalte lag onder het normale bereik, terwijl het CRP-, CEA- en CA 19-9-gehalte boven het normale bereik lagen.

Discussie

De drempelwaarde van de colonwanddikte op abdominaal US kan nuttig zijn voor de diagnose van CRC. De bovengrens van de normale colonwand is 3 mm op CT (14). Stermer et al voerden colonoscopie uit bij patiënten bij wie de wand verdikt was tot >3 mm(15). Van de 46 patiënten hadden er 30 een wand dikker dan 3 mm, maar vertoonden geen afwijkingen, wat suggereert dat vals-positieve resultaten kunnen worden gevonden bij patiënten met een wand dikker dan 3 mm; de drempelwaarde kan dus >3 mm zijn. In onze studie was de dikte van de normale colonwand <3 mm. Onze gegevens waren consistent met eerdere resultaten (15). Een drempelwaarde voor de dikte van de wand van het colon is niet vastgesteld voor de diagnose van CRC. Onze gegevens toonden duidelijk een drempelwaarde van 4,3 mm aan. De wanddikte in CRC is gerapporteerd als 14 mm op het moment van diagnose met CT (16), wat suggereert dat de drempelwaarde van wanddikte voor de diagnose van CRC lager zou kunnen zijn met abdominale US. Deze hypothese kan worden ondersteund door het feit dat abdominale US meer gedetailleerde bevindingen oplevert in vergelijking met CT (11).

Verlies van stratificatie wordt waargenomen bij 85% van de patiënten met CRC (12). In onze studie ging stratificatie verloren bij patiënten met het M type CRC.CRC is meer gevorderd in het M type vergeleken met het W type. Onze gegevens worden ondersteund door het feit dat verlies van stratificatie wijst op CRC-celinvasie (11).Wat rectumkanker betreft, is endorectale US geschikt voor de evaluatie van de uitgebreidheid en de stadiëring van rectumkanker (17,18).Endorectale US is echter niet geschikt voor screening, in tegenstelling tot abdominale US. Bovendien bleek uit onze gegevens duidelijk dat abdominale US nuttig was voor de evaluatie van de uitgebreidheid vanCRC.

Onze gegevens toonden aan dat het Hb-gehalte lager en het CRP hoger was in vergelijking met de normale waarden bij patiënten metCRC. Er is aangetoond dat CRC gepaard gaat met bloedingen en ontstekingen (19). Een verhoogde CRP-spiegel wijst erop dat CRC in een vergevorderd stadium is en dat de prognose slecht is(20). Een lagere Hb-spiegel is eerder geassocieerd met de stadia B en C van Dukes dan met stadium A (21). CEA en CA 19-9 zijn bekende markers voor CRC (22). Onze resultaten toonden aan dat de CEA- en CA 19-9-spiegels hoger waren in vergelijking met de normale waarden. CEA correleert met ziektevrije overleving na chirurgie voor CRC (23). Deze resultaten en eerdere rapporten suggereren dat CRC gediagnosticeerd met abdominale US gevorderd is.

De belangrijkste beperking van onze studie was het kleine aantal patiënten, aangezien de ingeschreven patiënten beperkt waren tot degenen bij wie CRC werd gediagnosticeerd met abdominale US.

De conclusie was dat de drempelwaarde van de wanddikte van de dikke darm 4,3 mm bedroeg voor de diagnose van CRC met abdominale US.CRC was gevorderd bij de diagnose, met hogere CRP-, CEA- en CA 19-9-niveaus, en lagere Hb-niveaus.

	Brenner H, Kloor M and Pox CP: Colorectalcancer. Lancet. 383:1490-1502. 2014. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Al-Sohaily S, Biankin A, Leong R,Kohonen-Corish M and Warusavitarne J: Molecular pathways incolorectal cancer. J Gastroenterol Hepatol. 27:1423-1431. 2012.Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Stracci F, Zorzi M and Grazzini G:Colorectal cancer screening: tests, strategies, and perspectives.Front Public Health. 2:2102014. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Benton SC, Seaman HE and Halloran SP:Fecal occult blood testing for colorectal cancer screening: Het verleden of de toekomst. Curr Gastroenterol Rep. 17:4282015. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wallace MB and Kiesslich R: Advances inendoscopic imaging of colorectal neoplasia. Gastroenterology.138:2140–2150. 2010. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puylaert JB, van der Zant FM en Rijke AM:Sonografie en het acute abdomen: Praktische overwegingen. AJR AmJ Roentgenol. 168:179-186. 1997. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Laméris W, van Randen A, Dijkgraaf MG,Bossuyt PM, Stoker J en Boermeester MA: Optimization of diagnosticimaging use in patients with acute abdominal pain (OPTIMA): Designand rationale. BMC Emerg Med. 7:92007. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dhillon S, Halligan S, Goh V, Matravers P,Chambers A and Remedios D: De therapeutische impact van abdominale echografie bij patiënten met acute abdominale symptomen. Clin Radiol.57:268-271. 2002. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Tomizawa M, Shinozaki F, Sugiyama T,Yamamoto S, Sueishi M en Yoshida T: Ultrasonography forleukocytosis or elevated C-reactive protein.Hepatogastroenterology. 58:1156-1158. 2011. Bekijk artikel: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Shirahama M, Koga T, Ishibashi H, Uchida Sand Ohta Y: Sonographic features of colon carcinoma seen withhigh-frequency transabdominal ultrasound. J Clin Ultrasound.22:359-365. 1994. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Tomizawa M, Shinozaki F, Hasegawa R, FugoK, Shirai Y, Ichiki N, Sugiyama T, Yamamoto S, Sueishi M andYoshida T: Screening ultrasonografie is nuttig voor de diagnose van maag- en colorectale kanker. Hepatogastroenterology. 60:517-521.2013.PubMed/NCBI
	Truong M, Atri M, Bret PM, Reinhold C,Kintzen G, Thibodeau M, Aldis AE and Chang Y: Sonographic appearance of benign and malignant conditions of the colon. AJR AmJ Roentgenol. 170:1451-1455. 1998. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	O’Malley ME and Wilson SR: US ofgastrointestinal tract abnormalities with CT correlation.Radiographics. 23:59-72. 2003. Artikel bekijken: Google Scholar : PubMed/NCBI
	Fisher JK: Normal colon wall thickness onCT. Radiologie. 145:415-418. 1982. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Stermer E, Lavy A, Rainis T, Goldstein O,Keren D and Zeina AR: Incidental colorectal computed tomographyabnormalities: Zou u elke patiënt doorsturen voor een colonoscopie? CanJ Gastroenterol. 22:758-760. 2008. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Choi SJ, Kim HS, Ahn SJ, Jeong YM and ChoiHY: Evaluation of the growth pattern of carcinoma of colon andrectum by MDCT. Acta Radiol. 54:487-492. 2013. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Heo SH, Kim JW, Shin SS, Jeong YY en KangHK: Multimodal imaging evaluation in staging of rectal cancer.World J Gastroenterol. 20:4244-4255. 2014. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Xu D, Ju HX, Qian CW and Jiang F: Thevalue of TRUS in the staging of rectal carcinoma before and afterradiotherapy and comparison with the staging postoperativepathology. Clin Radiol. 69:481-484. 2014. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Tomizawa M, Shinozaki F, Hasegawa R,Togawa A, Shirai Y, Ichiki N, Motoyoshi Y, Sugiyama T, Yamamoto Sand Sueishi M: Reduced hemoglobin and increased C-reactive proteinare associated with upper gastrointestinal bleeding. World JGastroenterol. 20:1311-1317. 2014. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Shibutani M, Maeda K, Nagahara H, OhtaniH, Sugano K, Ikeya T, Kimura K, Amano R, Kubo N, Tanaka H, et al:Elevated preoperative serum C-reactive protein levels areassociated with poor survival in patients with colorectal cancer.Hepatogastroenterology. 61:2236-2240. 2014.PubMed/NCBI
	Khanbhai M, Shah M, Cantanhede G, Ilyas Sand Richards T: The problem of anaemia in patients with colorectalcancer. ISRN Hematol. 2014:5479142014. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Stiksma J, Grootendorst DC en van derLinden PW: CA 19-9 as a marker in addition to CEA to monitorcolorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 13:239-244. 2014.Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Li Destri G, Rubino AS, Latino R, GiannoneF, Lanteri R, Scilletta B and Di Cataldo A: Preoperativecarcinoembryonic antigen and prognosis of colorectal cancer. Anindependent prognostic factor still reliable. Int Surg.100:617-625. 2015. View Article : Google Scholar : PubMed/NCBI

.