Irisin ERKs the Fat

Het verhogen van het energieverbruik is een aantrekkelijke aanpak voor het bestrijden van de wereldwijde epidemie van obesitas en type 2 diabetes. Lichaamsbeweging is een belangrijk onderdeel van een goede gezondheid en vertegenwoordigt de eerste lijn van therapie voor mensen met een verscheidenheid aan metabole stoornissen: obesitas, diabetes, en niet-alcoholische leversteatose. Recente gegevens hebben aangetoond dat lichaamsbeweging, naast het gebruik van calorieën om fysieke arbeid te verrichten, ook een verhoging van het energieverbruik veroorzaakt door een verhoging van het bruin vet en de bruining van wit vet (fig. 1) (1,2). Inderdaad, deze effecten op bruin vet zouden een deel van de langduriger voordelen van lichaamsbeweging kunnen vertegenwoordigen.

Dat bruin vet, in al zijn dimensies, diabetes type 2 en metabole gezondheid kan verbeteren lijkt gevestigde wetenschap te zijn, althans bij proefdieren (3). Deze cellen brengen UCP1 tot expressie en hebben een hoog mitochondriaal gehalte, waardoor chemische energie in de vorm van warmte wordt afgevoerd. De verbetering van de glucosetolerantie die wordt waargenomen bij het “bruin worden” van wit vet en de vorming van “beige” of “witte” cellen zou wel eens groter kunnen zijn dan alleen wordt verwacht op grond van het effect ervan op het lichaamsgewicht en de adipositas (4). De bevestigde aanwezigheid van UCP1+ bruin vet bij de mens heeft de belangstelling doen toenemen voor het vinden van methoden en moleculen die het energieverbruik kunnen verhogen door het bruin worden van beige vetcellen (5-7). Verschillende polypeptiden, waaronder FGF21, BMP7/8b, BNP/ANP, en orexine, hebben allemaal interessante bruinende effecten (8-12). Irisine was interessant omdat het wordt geïnduceerd tijdens lichaamsbeweging bij knaagdieren en ten minste gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de bruiningsreactie die wordt waargenomen in wit vet tijdens chronische lichaamsbeweging (2). Het moederpolypeptide, FNDC5, wordt gesynthetiseerd als een type 1 membraaneiwit en wordt dan gesplitst en in de circulatie gebracht als een sterk geglycosyleerd polypeptide van ongeveer 12kDa. Irisine lijkt bij voorkeur te werken op de bruinkleuring van witte vetafzettingen wanneer het via virale vectoren in het bloed van obese muizen wordt gebracht. Dit correleert met verbeteringen in de glucosetolerantie bij obese muizen. Wat menselijk irisine betreft, is het duidelijk dat FNDC5 mRNA verhoogd is in skeletspieren bij sommige inspanningsparadigma’s maar niet bij andere (2,13,14). Interessant is dat twee artikelen melden dat menselijke patiënten met diabetes een tekort aan irisine hebben in vergelijking met hun normale tegenhangers (15,16). Omdat het menselijke irisine mRNA een AUA startcodon heeft precies op de plaats waar andere soorten een klassiek ATG startcodon hebben, is de mogelijkheid geopperd dat het menselijke gen misschien niet codeert voor een eiwit (17), hoewel het grote aantal studies dat menselijk irisine in bloed meet met verschillende antilichamen en methoden deze kwestie lijkt te sluiten (15,16,18-22).

In dit nummer, behandelden Zhang et al. (23) de signaaltransductie paden waardoor irisine de bruinkleuring van witte vetcellen aandrijft. In dit artikel werd irisine van zoogdieren gebruikt, dat in gistcellen wordt geproduceerd, en werd vastgesteld dat het zowel sterk geglycosyleerd als biologisch actief is wanneer het op 3T3-L1 cellen of primaire culturen van het rattenspierstelsel wordt aangebracht. De effecten op de 3T3-L1-cellen zijn bijzonder indrukwekkend, omdat deze cellen over het algemeen worden beschouwd als zeer “wit”, of niet gevoelig voor de inductie van mRNA dat codeert voor UCP1 en andere thermogene genen. Het artikel toont vrij overtuigend aan dat deze bruinende effecten afhangen van de activering van extracellulaire signaal-gerelateerde kinase (ERK) en p38 proteïnekinase signaalcascades. Hoewel deze beide kinasen eerder betrokken zijn geweest bij de thermogene werking van andere stoffen op bruin vet, waaronder β-adrenerge agonisten en FGF21, was de rol bij de werking van irisine niet bekend (11,24,25). De signaaltransductie via ERK en p38 vindt plaats binnen 20 minuten nadat irisine aan de celcultuur is toegevoegd. De snelle reactie en het bewijs dat irisine zich direct bindt aan het celmembraan duidt op een nog niet geïdentificeerde irisinereceptor die aanwezig is in zowel primaire liescellen als 3T3-L1 cellen. Verdere studies zullen duidelijk maken hoe de expressie en activering van deze receptor wordt gereguleerd onder fysiologische (lichaamsbeweging) en/of pathologische (stofwisselingsziekten) omstandigheden. Van belang is verder dat Zhang et al. aantonen dat mutatie van een van beide glycosyleringsplaatsen van irisine de activiteit ervan in gevaar brengt; of dit te wijten is aan een strikte eis van deze modificaties voor (vermeende) receptor binding of dat ze eiwitvouwing/oplosbaarheid beïnvloeden werd niet onderzocht.

Ten slotte en van belang, Zhang et al. (23) gaven irisine per injectie dagelijks gedurende 2 weken en zagen sterke veranderingen in lichaamsgewicht, bruinkleuring van de vetweefsels, en verbeteringen in glucose tolerantie. Hoewel deze gegevens consistent zijn met onze eerdere studies met behulp van virale vectoren, is het aantonen van deze effecten met een stabiele versie van het eiwit een zeer substantiële stap in de richting van menselijke therapeutica.

De schaalvergroting en productie van recombinante eiwitten in gist is goed ingeburgerd, dus dit nieuwe irisinereagens zal van groot belang zijn voor het gebied van diabetes, metabolisme en inspanningswetenschap. Beweging is natuurlijk ook goed voor andere aandoeningen van de lever, het hart, de spieren en de hersenen. Het zal van groot belang zijn deze en andere irisinepreparaten toe te passen op modellen van andere ziektetoestanden. Identificatie van de irisin receptor zal ook nieuwe mogelijkheden openen voor activering van deze gebieden.

• © 2014 by the American Diabetes Association.