Intraveneuze Valproaatnatriuminjectie bij langdurige migraine

Abstract
Het doel van deze studie was de werkzaamheid en verdraagbaarheid van intraveneuze (IV) natriumvalproaatinjectie (VPA) te beoordelen voor de acute behandeling van migrainehoofdpijn. Oraal divalproex-natrium wordt op grote schaal gebruikt als een preventief middel tegen hoofdpijn. De IV vorm (Depacon) heeft aantrekkingskracht als abortief vanwege het gebrek aan sedatie, cardiovasculair effect, en verslavingspotentieel.
32 vrouwelijke patiënten met matige tot ernstige hoofdpijn die ten minste 48 uur aanhield, werden behandeld in de Robbins Hoofdpijnkliniek. Deze patiënten hadden een lange geschiedenis van refractieve migraine hoofdpijn. De duur van de hoofdpijn varieerde van 48 tot 105 uur. De patiënten kregen 500mg IV VPA, verdund in 5ml normale zoutoplossing, gedurende 5 minuten. Slechts 4 patiënten waren valproaat naïef. Alle behandelingen waren poliklinisch. De verlichting werd beoordeeld op 1, 3, en 24 uur na de injectie. Nul tot 25% verbetering werd gecategoriseerd als geen verlichting, 25% tot 80% milde of matige verlichting, en volledige verlichting was 80% tot 100% verbetering.
Na één uur hadden 8(25%) geen verlichting, 16(50%) lichte of matige verlichting, en 8(25%) volledige verlichting. Na 3 uur hadden 7(22%) geen verlichting, 16(50%) lichte of matige verlichting, en 9(28%) volledige verlichting. Na 24 uur hadden 13(40%) geen verlichting, 7(22%) lichte of matige verlichting, en 12(37%) volledige verlichting.
Valproaatnatrium injectie werd over het algemeen goed verdragen. De volgende bijwerkingen werden beschreven: Ongewone smaaksensatie (4 pts), slaperigheid (2), branderig gevoel op de injectieplaats (2), misselijkheid (1), toegenomen hoofdpijn (1), duizeligheid (1). De bijwerkingen waren voorbijgaand, behalve voor één patiënt met slaperigheid gedurende 8 uur.
Voor de behandeling van langdurige matige of ernstige hoofdpijn is IV VPA een nuttige optie. Deze groep patiënten is vaak refractief op meerdere medicijnen. Valproaat is niet verslavend, en heeft geen significante cardiovasculaire of respiratoire effecten. Deze therapie kan ook worden gebruikt in combinatie met andere middelen tegen migraine, zoals triptanen, dihydro-ergotamine, pijnstillers of cortisone.
Descriptoren: Valproaat, migraine, Depacon, Divalproex
Inleiding
Oraal wordt divalproex-natrium (VPA) veel gebruikt als preventief middel tegen migraine en bij chronische dagelijkse hoofdpijn1,2. Divalproex-natrium heeft bewezen een veilig en effectief geneesmiddel te zijn. De intraveneuze (IV) vorm van VPA is aantrekkelijk als abortief geneesmiddel vanwege het relatieve gebrek aan sedatie en cardiorespiratoire effecten. VPA veroorzaakt geen euforie, en is niet verslavend.
Veel patiënten lijden aan langdurige, matige of ernstige migraine. Deze langdurige hoofdpijnen, die soms menstruatiegerelateerd zijn, blijken vaak moeilijk te behandelen. Medicamenteuze benaderingen omvatten triptanen, dihydro-ergotamine (DHE), corticosteroïden, en analgetica3. Intraveneus VPA biedt een ander wapen tegen deze langdurige migraines.
Methodologie
Tweeëndertig vrouwelijke patiënten, in de leeftijd van 24-58 jaar, met matige tot ernstige migraine met een duur van ten minste 48 uur, werden ambulant behandeld in de Robbins Hoofdpijnkliniek. Deze patiënten hadden een lange geschiedenis van langdurige, refractaire migraine hoofdpijn. In het verleden had hun hoofdpijn dagen tot weken geduurd. De duur van de behandelde hoofdpijnen in deze studie varieerde van 48 tot 105 uur voorafgaand aan de IV VPA behandeling.
Iedere patiënt kreeg 500 mg IV VPA, verdund in 5 ml normale zoutoplossing, langzaam geïnjecteerd over een periode van vijf minuten. Slechts vier patiënten waren valproaat-naïef.
Reliefie werd beoordeeld op één, drie, en vierentwintig uur na de injectie. De beoordelingen na de behandeling werden uitgevoerd via een telefonisch interview. De verlichting werd gecategoriseerd volgens de volgende schaal: 0-25% = geen verlichting, 25-80% = lichte/matige verlichting, en 80-100% = volledige verlichting.

Resultaten

Discussie
Langdurige, ernstige hoofdpijn blijkt vaak moeilijk te behandelen. In de huidige studie gaf IV VPA volledige verlichting bij 25% van de patiënten na één uur, 28% na drie uur, en 37% van de patiënten had volledige verlichting na vierentwintig uur. Veel patiënten met langdurige migraine verbeteren een aantal uren met een bepaalde therapie, en hervallen daarna. In deze studie lijkt IV VPA bij bepaalde patiënten een blijvend effect te hebben gedurende ten minste vierentwintig uur.
Een minderheid van migrainepatiënten lijdt chronisch aan ernstige, langdurige, refractaire hoofdpijn. De pijn kan dagen tot weken aanhouden, en gaat vaak gepaard met menstruatiecyclus. Triptanen (sumatriptan, naratriptan, rizatriptan, zolmitriptan) helpen vaak, maar de hoofdpijn kan terugkomen. Corticosteroïden kunnen de hoofdpijn stoppen, maar het is noodzakelijk de dosis te beperken vanwege de bijwerkingen. Herhaaldelijk intraveneus DHE3,4,5 helpt bij een aantal patiënten, evenals intramusculair (IM) ketorolac. Sommige analgetica veroorzaken sedatie, en sommige zijn potentieel verslavend. Intraveneus VPA wordt goed verdragen, en kan alleen worden gebruikt of als aanvulling op andere medicamenteuze benaderingen. Omdat VPA de cardiorespiratoire functie niet beïnvloedt, is het verenigbaar met triptanen en DHE. Het relatieve gebrek aan sedatie stelt veel patiënten in staat VPA te ontvangen en de rest van de dag effectief te functioneren.
Oraal divalproex-natrium is een veelgebruikt, effectief preventief medicijn tegen migraine6. Als migraineonderdrukkend middel is de orale vorm echter met zeer beperkt succes gebruikt. IV VPA bereikt sneller een effectieve bloedspiegel dan de orale vorm7. Verschillende eerdere studies wezen erop dat IV VPA nuttig kan zijn voor de acute behandeling van migraine. In één onderzoek met vierentwintig patiënten, van wie er achttien valproaat-naïef waren, werd 300 mg IV-valproaatnatrium toegediend in 100 ml normale zoutoplossing8. Aanzienlijke verlichting van de hoofdpijn trad op bij 88% van deze patiënten. Het begin van de verlichting van de pijn trad op in minder dan tien minuten bij degenen die reageerden. Tien van de vierentwintig patiënten meldden volledige verlichting van de pijn binnen tien tot twintig minuten. De auteurs stellen dat snelle infusie van IV VPA betere resultaten opleverde.
Een tweede studie met twintig patiënten werd uitgevoerd door ofwel 500mg IV VPA te geven gedurende vijftien tot dertig minuten, ofwel DHE IM, met metoclopramide9. In de IV VPA groep was de verlichting van de hoofdpijn na één uur 60%, tegenover 40% in de DHE plus metoclopramide groep. Na vier uur gaf IV VPA verlichting van hoofdpijn bij 70% van de patiënten tegenover 60% in de DHE-groep.
Intraveneus valproaatnatrium zou moeten resulteren in vergelijkbare Cmax en Cmin in vergelijking met de orale formulering. De Tmax van IV VPA treedt op aan het einde van de infusie, vergeleken met ongeveer vier uur na orale toediening. De orale en intraveneuze vormen zijn ruwweg bioequivalent7. De lever metaboliseert valproaat, en monitoring van de geneesmiddelspiegel en leverfunctietesten wordt gedaan bij orale valproaattherapie in onderhoud. Het is ook verstandig om de bloedplaatjes te controleren. Bij eenmalige toediening van een IV dosis zou dit echter niet nodig moeten zijn. Valproaat mag in het algemeen in geen enkele vorm worden gegeven aan patiënten met een gecompromitteerde leverfunctie. Valproaat mag niet worden gegeven tijdens de zwangerschap. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voor gebruik van het middel worden gescreend op zwangerschap en worden gewaarschuwd voor het teratogene potentieel van het middel indien zwangerschap optreedt tijdens onderhoudsbehandeling.
Intraveneus valproaatnatrium werd in de huidige studie goed verdragen. Eerdere studies, n=463, registreerden de volgende meer voorkomende bijwerkingen: duizeligheid (5,2%), hoofdpijn (4,3%), injectieplaatsreacties (2,4%), injectieplaatspijn (2,6%), smaakperversie (1,9%), en slaperigheid (1,7%) 7. Intraveneus valproaatnatrium kan voor bepaalde patiënten doeltreffend zijn bij de acute behandeling van langdurige, ernstige migrainehoofdpijn. Dubbelblinde studies, met controles, zijn nodig om deze therapie vollediger te evalueren.
Deze studie werd ondersteund door een toelage van Abbott Laboratories.
Acknowledgements: De auteur dankt Charles Ludmer, MD, en Halleh Akbarnia, MD, voor hun redactionele hulp.

1. Ghose K. Efficacy and safety of long-term sodium valproate therapy in the prophylaxis of migraine headache. Headache Q 1999; 10:127-130.
2. Silberstein SD. Divalproex natrium bij hoofdpijn: Literatuuroverzicht en klinische richtlijnen. Headache 1996; 36:547-555.
3. Robbins L. Management of Headache and Headache Medications. New York: Springer-Verlag, 1994: tweede editie 2000.
4. Raskin NH. Repetitive intravenous dihydroergotamine as therapy for intractable migraine. Neurology 1986; 36:995-997.
5. Robbins L, Remmes A. Outpatient repetitive intravenous dihydroergotamine. Headache 1992; 32:455-458.
6. Ghose K, Niven B. Prophylactic sodium valproate therapy in patients with drug-resistant migraine. Meth Find Exp Clin Pharmacol 1998; 20:353-359.
7. Depacon . Abbott Park, III: Abbott Laboratories.
8. Kailasam J, Mathew NT, Meadors L, Chernyshev O, Gentry PS. Intraveneus valproaatnatrium (DepaconTM) aborteert migraine snel: een voorlopig verslag . Headache. 1999:361.
9. Edwards KR, Santarcangelo V. Intraveneus valproaat voor acute behandeling van migraine hoofdpijn . Headache. 1999:353.