Het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel van bilastine voor chronische urticaria bij kinderen

Pharmacologische basis voor het gebruik van antihistaminica

Degranulatie van actieve mestcellen is de pathofysiologische basis van piepende wangen en angio-oedeem, . Het leidt tot het vrijkomen van histamine en andere ontstekingsmediatoren zoals bloedplaatjes-activerende factor en cytokines, en resulteert in sensibele zenuwactivering, vasodilatatie, en plasma-extravasatie evenals celrecrutering naar urticariële laesies . Veel symptomen van urticaria worden hoofdzakelijk gemedieerd door de werking van histamine op H1-receptoren die zich bevinden op endotheelcellen (de wei), op sensorische zenuwen (neurogene flare en pruritus), in cellen van het centrale zenuwstelsel, gladde spiercellen (bloedvaten en ademhalingssysteem), chondrocyten, hepatocyten, dendrocyten, monocyten, neutrofielen, en lymfocyten . Voortdurend gebruik van H1-antihistaminica bij chronische urticaria wordt niet alleen ondersteund door de resultaten van klinische proeven maar ook door het werkingsmechanisme van deze geneesmiddelen, die inverse agonisten zijn met preferentiële affiniteit voor de inactieve toestand van de histamine H1-receptor en deze in deze conformatie stabiliseren, waardoor het evenwicht verschuift naar de inactieve toestand . H1-antihistaminica van de tweede generatie zijn de eerstelijnsbehandeling van keuze, vanwege hun gunstige verdraagbaarheidsprofiel en de lange werkingsduur. Patiënten moeten worden geïnstrueerd het geneesmiddel dagelijks in te nemen en niet op verzoek.

Pharmacologie, werkzaamheid en veiligheid van bilastine

Pharmacologisch profiel

Bilastine bleek in vitro een duidelijke selectiviteit/hoge affiniteit te hebben voor histamine H1-receptoren, en een lange verblijftijd te hebben bij de histamine H1-receptor, hetgeen de verlengde werkingsduur kan verklaren. Bilastine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening. . Het heeft een laag potentieel voor metabolische geneesmiddel-geneesmiddel interactie aangezien het in vitro geen significante interactie heeft met het CYP enzymsysteem, en het ondergaat geen significant metabolisme bij de mens . Bij de wheal- en flare-test bij gezonde vrijwilligers trad het begin van de werking van bilastine binnen 1 uur op en was de vermindering van het jeukgevoel beter dan die van desloratadine (p < 0,05) en voor rupatadine (p < 0,01) . Er zijn geen doseringsaanpassingen nodig bij patiënten met lichte, matige of ernstige nierinsufficiëntie, met leverinsufficiëntie, en bij oudere proefpersonen, hetgeen over het algemeen een goed verdraagbaarheidsprofiel onderschrijft . Bilastine heeft een hoge affiniteit voor de P-gP efflux pomp, en dit effect beperkt de doorvoer over de bloed-hersenbarrière en beperkt het potentieel voor sedatie . PET (positron emissie tomografie) toonde aan dat bilastine een H1-receptorbezetting (H1RO) in de hersenen heeft van bijna 0% en derhalve kan worden beschouwd als een “niet-hersenpenetrerend antihistaminicum” . De hersenhistamine H1 receptor bezettingen van verschillende antihistaminica worden getoond in Fig. 1. Bilastine heeft een verwaarloosbare werking op het centrale zenuwstelsel.

Gegevens uit studies bij volwassenen

Treffendheid bij chronische urticaria

De doeltreffendheid van bilastine bij de behandeling van urticaria werd aangetoond door een gerandomiseerde klinische studie bij volwassen patiënten . Bilastine en levocetirizine waren beide significant effectiever dan placebo wat betreft vermindering van de gemiddelde totale symptoomscore, TSS, aantal wei en de maximale grootte van de wei , en de Dermatology Life Quality Index (DLQI) score . Bovendien werden urticaria-geassocieerd ongemak (p < 0,001 voor verandering van dag 0 tot dag 28, en p < 0,001 voor bilastine/levocetirizine vs placebo) en slaapstoornissen (p < 0,001 voor bilastine/levocetirizine vs placebo, met behulp van chi kwadraat test) significant verminderd na behandeling met bilastine of levocetirizine in vergelijking met placebo . De werkzaamheid van bilastine werd ook geëvalueerd vs placebo, en gehandhaafd tot 52 weken in een open-label studie bij Japanse patiënten met chronische urticaria.

Veiligheid en verdraagbaarheid

Voor bilastine werd een gunstig veiligheidsprofiel waargenomen in klinische studies en in real-life studies zowel bij volwassenen als bij kinderen. In de eerste plaats werd afwezigheid van sedatie waargenomen, zoals verwacht voor een geneesmiddel met een H1RO in de buurt van 0% en beschouwd als een “niet-hersenpenetrerend antihistaminicum”.

Een overzicht van de veiligheidsgegevens van goed opgezette klinische studies, gepubliceerd vóór 2011, omvatte meer dan 3000 behandelde patiënten of vrijwilligers, en concludeerde dat bilastine voldeed aan de eisen voor een langdurige, effectieve en veilige therapie. Daarnaast beoordeelden Yagami et al. de veiligheid op lange termijn van bilastine 20 mg per dag gedurende maximaal 52 weken bij patiënten met urticaria .

Aangezien CNS-effecten het belangrijkste verdraagbaarheidsprobleem zijn voor antihistaminica, onderzochten verdere studies enkele specifieke aandoeningen en activiteiten die kunnen worden aangetroffen in de echte levenssetting of belangrijk kunnen zijn voor professionele of academische redenen en gerelateerd kunnen zijn aan de centrale receptoren van H1-histamine. Uit deze studies bleek dat bilastine de prestaties van volwassenen bij veel verschillende activiteiten (zoals autorijden, gelijktijdige toediening met alcohol, hypobare hypoxische toestand) niet verstoorde. Dit CNS-profiel bij volwassenen suggereert dat bilastine een geneesmiddel zou kunnen zijn dat ook geschikt is voor kinderen die behoefte hebben aan een therapie waarbij de aandacht niet wordt verstoord. Bovendien werd bilastine in klinische studies niet geassocieerd met enige klinisch relevante verlenging van het QTc-interval.

Data uit pediatrische studies

Deze geruststellende veiligheidsgegevens over volwassen proefpersonen waren aanleiding voor verder onderzoek bij de pediatrische populatie en er werd een plan voor pediatrisch onderzoek ontworpen overeenkomstig de vereisten van het pediatrisch comité van het Europees Geneesmiddelenbureau. Van de tweede generatie antihistaminica zijn alleen bilastine en rupatadine in een dergelijk plan onderzocht. Er is een klinische proef in fase III, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, met parallelle groep, uitgevoerd om de veiligheid en verdraagbaarheid van bilastine 10 mg eenmaal daags te beoordelen bij kinderen van 2-11 jaar met allergische rhinoconjunctivitis of CU . Verschillende studies, gericht op het bepalen van de pediatrische indicatie, werden ook uitgevoerd voor cetirizine, levocetirizine, desloradine, fexofenadine en loratadine of rupatadine ; voor pediatrisch gebruik beslissen de lokale regelgevende autoriteiten nog steeds over de minimumleeftijd die kan variëren van 6 maanden tot 12 jaar, voor hetzelfde geneesmiddel, afhankelijk van het land.

Om de geschikte dosis bij de pediatrische populatie te bevestigen, werd een semi-mechanistische benadering toegepast om de farmacokinetiek van bilastine bij kinderen te voorspellen, uitgaande van dezelfde farmacodynamiek als beschreven bij volwassenen. Het uitvoeren van dosis-onderzoek bij kinderen is niet altijd ethisch of haalbaar, met name voor jongere leeftijden. Belangrijk is dat in deze laatste groep de dosering het meest inadequaat kan zijn als geen rekening wordt gehouden met rijpingsprocessen. Het model werd gebruikt om de tijdsevolutie van plasmaspiegels en weeën- en flare-effecten na verschillende doses te simuleren. Simulaties ondersteunden de keuze van 10 mg/dag bij kinderen van 2 tot < 12 jaar .

De dosis werd gekozen op basis van een eerdere modellering die verder werd bevestigd door een pediatrisch farmacokinetisch onderzoek dat vaststelde dat een dosis van 10 mg bilastine bij kinderen van 2 tot < 12 jaar een gelijkwaardige systemische blootstelling opleverde als een dosis van 20 mg bij volwassenen . Jongens en meisjes van 2-11 jaar, met een gedocumenteerde geschiedenis van allergische rhinoconjunctivitis of CU en met klinische symptomen bij aanvang van de studie, werden ingeschreven; na screening werden 509 proefpersonen gerandomiseerd. Een bilastine 10 mg orale dispergeerbare tablet (n = 260) of placebo (n = 249) werd eenmaal daags ’s ochtends toegediend onder nuchtere omstandigheden gedurende 12 weken. De primaire analysevariabele was het percentage kinderen in elke behandelingsgroep zonder treatment-emergent adverse events (TEAE’s) in de loop van het onderzoek. Beoordeling van slaperigheid/sedatie met de Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) behoorde tot de secundaire variabelen. Er werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen de behandelingsgroepen voor het optreden van TEAE’s of gerelateerde TEAE’s in de totale populatie of per leeftijdsgroep. De meerderheid van de gerelateerde TEAE’s waren mild tot matig in intensiteit. PSQ scores voor slaperigheid/sedatie daalden licht van baseline tot week 12 in zowel de bilastine 10 mg als de placebogroep (Fig. 2). Verschillen tussen de groepen waren niet statistisch significant voor de totaalscore of voor de scores op de afzonderlijke domeinen .

Relevantie van het niet-slaap profiel voor kinderen

Extra slaperigheid overdag (EDS) en de daarmee gepaard gaande leer-, aandachts-/hyperactiviteits-, en gedragsproblemen, in een steekproef van 1500 kinderen uit de algemene bevolking, bleken voornamelijk een manifestatie te zijn van bijkomende ziekten, waaronder allergie, en niet alleen een gevolg van objectief slecht slapen . De symptomen van allergie kunnen inderdaad nadelige gevolgen hebben voor de cognitieve functies. De behandeling van urticaria, zoals aanbevolen door de huidige richtlijnen, is gericht op een langdurige controle van de symptomen en op het welzijn van de patiënt. Voor kinderen betekent dit dat ze moeten geholpen worden om comfortabel te slapen en om ziektedruk te vermijden die de schoolprestaties en het gedrag in het gedrang kan brengen.

De behandeling van urticaria zelf mag het dagelijkse leven en de schoolprestaties niet verstoren. Daarom is het van groot belang dat CU wordt behandeld tot voortdurende controle van de symptomen en dat in deze leeftijdsgroep een niet-sedinerend antihistaminicum wordt gebruikt. Antihistaminica van de eerste generatie hebben een sterk sederende werking en ook geneesmiddelen van de tweede generatie kunnen een nadelige invloed hebben op de alertheid en aandacht. Bilastine heeft een zeer laag risico om slaperigheid te veroorzaken, zoals wordt gesuggereerd door farmacologische gegevens, en aangetoond door klinische studies bij zowel volwassenen als kinderen, waardoor dit geneesmiddel een geschikte behandeling is voor schoolgaande kinderen.

Slaapeloosheid mag niet worden veroorzaakt door de behandeling, omdat dit belangrijke nadelige effecten heeft op het leren, de stemming en de kwaliteit van leven. De relevantie van deze kwestie werd grondig onderzocht in een cohort van Italiaanse lagere schoolkinderen. Er werd een significante verslechtering vastgesteld van de prestaties op complexe taken sinds halverwege de ochtend, gelijktijdig met de toename van slaperigheid en er werden significante correlaties gevonden tussen subjectieve slaperigheid en complexe prestaties op alle punten. Zoals eerder vermeld, rapporteerden Calhoun et al. het verband tussen EDS en door ouders gerapporteerde leer-, aandachts-/hyperactiviteits-, en gedragsproblemen, in een algemeen bevolkingsmonster van kinderen, in de leeftijd van 6-12 jaar. Kinderen ondergingen een 9-uurs polysomnogram, uitgebreide neurocognitieve testen, en ouderbeoordelingsschalen. De resultaten suggereerden dat EDS het aandachtsvermogen (bv. concentratie, luisteren en afleidbaarheid) en het activiteitenniveau (bv. overactiviteit) van jonge schoolgaande kinderen verminderde, en dat dit effect groot genoeg was om ontdekt en gerapporteerd te worden door de ouders. Leerproblemen werden gerapporteerd door 57% van de ouders van wie de kinderen EDS hadden, wat suggereert dat hoe slaperiger ze waren, hoe groter het risico op problemen met leren, onvolledig en ongeorganiseerd schoolwerk, lage cijfers, en problemen met lezen, schrijven en rekenen. Dit was in overeenstemming met eerdere rapporten .

Naast leer- en aandacht/hyperactiviteitsproblemen werden gedragsproblemen (b.v. prikkelbaarheid en agressie) in verband gebracht met EDS .

Ten slotte konden zowel CU als de behandeling ervan slaperigheid opwekken, en dit effect zou het leren en de cognitieve activiteiten belemmeren. Op basis van gegevens die bij volwassenen zijn verkregen, is bilastine toegelaten om kinderen met CU gedurende lange perioden te behandelen om de symptomen onder controle te krijgen. Het uitstekende veiligheidsprofiel suggereert dat het ook een gunstige invloed zou kunnen hebben op de schoolprestaties, de cognitieve activiteiten en het gedrag bij kinderen.