 Abstract |
Het doel van deze studie is het evalueren van het effect van de koude ischemietijd (CIT) op vertraagde transplantatiefunctie (DGF) en acute afstoting (AR) bij ontvangers van een niertransplantatie van een overleden donor. De medische dossiers van 111 patiënten die tussen november 1994 en juli 2009 een niertransplantatie van overleden donoren ondergingen, werden retrospectief geanalyseerd. DGF werd waargenomen bij 54% van de patiënten en de prevalentie van AR in het eerste jaar na de transplantatie was 9,9%. De incidentie van DGF was hoger bij patiënten met een langere CIT. Er was geen correlatie tussen CIT en AR episodes. Een hoger lichaamsgewicht van ontvangers en donors, voorgeschiedenis van eerdere bloedtransfusie en gevorderde donorleeftijd waren gerelateerd aan DGF. Patiënten met DGF hadden hogere serum creatinine niveaus in het eerste, derde en vijfde jaar. Er was een negatieve correlatie tussen het lichaamsgewicht van de ontvanger en de creatinineklaring in het eerste jaar. CIT speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van DGF als een modificeerbare risicofactor. Bovendien lopen zowel donors met gevorderde leeftijd en een hoger lichaamsgewicht als ontvangers met een hoger lichaamsgewicht en een voorgeschiedenis van bloedtransfusies een risico voor de ontwikkeling van DGF. Preventie van DGF kan helpen om de transplantaatfunctie in het eerste, derde en vijfde jaar te verbeteren en het ziekenhuisverblijf te verkorten.
Hoe dit artikel citeren:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. The effect of cold ischemia time on delayed graft function and acute rejection in kidney transplantation. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014;25:960-6
Hoe deze URL te citeren:
Sert I, Colak H, Tugmen C, Dogan SM, Karaca C. Het effect van koude ischemietijd op vertraagde transplantatiefunctie en acute afstoting bij niertransplantatie. Saudi J Kidney Dis Transpl 2014 ;25:960-6. Available from: https://www.sjkdt.org/text.asp?2014/25/5/960/139865
| Inleiding |
 |
Koude ischemietijd (CIT) heeft een cruciale rol in het succes van niertransplantatie van overleden donoren. Acute afstoting (AR) en vertraagde transplantatiefunctie (DGF) zijn twee belangrijke factoren die in de vroege posttransplantatieperiode moeten worden vermeden. DGF is gedefinieerd als de noodzaak van dialyse binnen de eerste week na de transplantatie. De gerapporteerde prevalentie van DGF varieert tussen 10% en 40% en wordt beïnvloed door zowel immu-nologische als niet-immunologische factoren. Bij ontvangers met DGF worden lagere overlevingspercentages van het transplantaat en een slechtere transplantaatfunctie waargenomen.
AR wordt gedefinieerd als een immuunaanval tegen het transplantaat na transplantatie. Hoewel de prevalentie van AR in het afgelopen decennium door het gebruik van nieuwe immunosuppresieve middelen is gedaald van 50% tot 10-15%, is het nog steeds een belangrijk probleem voor de transplantatiefunctie in de vroege en late periode.
De relatie tussen CIT en DGF is eerder aangetoond, maar de relatie tussen CIT en AR is nog steeds controversieel. Het doel van deze studie was om het effect van CIT op DGF en AR na niertransplantatie bij overleden donoren te evalueren. Daarnaast evalueerden we het effect van CIT, AR en DGF op de transplantatiefunctie één, drie en vijf jaar na de transplantatie, wat deze studie bijzonder belangrijk maakt.
| Materialen en methoden |
|
Selectie van patiënten
Van oktober 1994 tot juni 2009 ondergingen 188 patiënten een niertransplantatie van overleden donoren in het Izmir Tepecik Research Hospital in Turkije. Multi-orgaantransplantaties (n = 5), opvolgende transplantaties (n = 6), transplantatie van niet-hartkloppende donoren (n = 2), patiënten met conversie van calcineurineremmers (CNI’s) naar m-torremmers (n = 24) en patiënten met onvoldoende gegevens (n = 40) werden uitgesloten van het onderzoek. Met behulp van deze uitsluitingscriteria konden we ons richten op een homogeen cohort. In totaal werden 111 ontvangers en hun donordiagrammen met terugwerkende kracht onderzocht. Deze studie werd goedgekeurd door de plaatselijke ethische commissie van het Tepecik Research Hospital en uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki.
Organen werden verwijderd en immunosuppressie
De selectie van donoren werd uitgevoerd door het Nationaal Coördinatiesysteem voor Weefsel- en Orgaantransplantatie. Alle nieren werden weggenomen bij conventionele, hartkloppende, overleden donoren bij wie hersenstamdood was vastgesteld. Voor de orgaanverkrijging werd een standaard chirurgische techniek gebruikt en als conserveringsmethode werd uitsluitend gebruik gemaakt van koude opslag. De oplossing van de Universiteit van Wisconsin (UW) was de enige conserveringsvloeistof die tijdens de gehele duur van de studie werd gebruikt.
Hoewel het geen aanvaard protocol was, werd anti-thymocyten-globuline (ATG) in het algemeen gebruikt voor patiënten met >3 HLA-mismatches, donorleeftijd >60 jaar en CIT >24 h. Andere patiënten kregen IL-2-receptorblokkers (basiliximab of daclizumab) voor inductietherapie. Aldus werd ATG gebruikt bij 29% van de proefpersonen, IL-2 receptor blokkers bij 44,9% en een combinatie van ATG en IL-2 receptor blokkers werd gebruikt als inductiebehandeling bij 26,1% van de proefpersonen. Op de eerste dag van de transplantatie werden aan alle ontvangers hoge-dosis steroïden (twee doses van 250 mg) toegediend. De dosis prednisolon werd geleidelijk verlaagd tot 5 mg per dag, en de meeste patiënten stopten met prednisolon aan het eind van het eerste jaar. Voor de onderhoudstherapie werden antimetabolieten en calcineurineremmers (CNI’s) (cyclosporine en tacrolimus) gebruikt. De beoogde bloedspiegels van cyclosporine en tacrolimus waren respectievelijk 250-350 ng/mL en 10-15 ng/mL gedurende de eerste zes maanden na de transplantatie en 100-175 ng/mL en 6-10 ng/mL daarna.
Het werd gedefinieerd als de duur tussen het begin van de koude opslag en de reperfusie van het transplantaat. CIT werd gegroepeerd in 0-10 uur, 10-20 uur, 20-30 uur en meer dan 30 uur voor analyse.
DGF
DGF werd gedefinieerd als de behoefte aan dialyse binnen de eerste week na transplantatie.
AR
Allograft biopsie werd uitgevoerd om de afstotingsepisodes te evalueren. Alleen biopsie-bewezen gevallen werden in deze studie opgenomen. In onze kliniek worden protocollaire biopsies routinematig uitgevoerd in de zesde maand na de transplantatie (hiermee werd in 2004 begonnen). Bovendien werd een diagnostische biopsie uitgevoerd voor de verdachte afstotingsgevallen. De eerste optie voor de behandeling van AR was drie bolussen van 500 mg methylprednisolon. ATG (doses van 1-1,5 mg/kg gedurende 3-7 dagen) werd gebruikt voor de behandeling van steroïde-resistente afstotingen.
Creatinineklaring tijdens het eerste en vijfde jaar
Creatinineklaring werd berekend aan de hand van de leeftijd, het geslacht, het gewicht en het serumcreatininegehalte van de ontvanger volgens de Cockroft-Gault-formule.
| Statistische analyse |
|
Statistische analyse werd uitgevoerd met behulp van het softwareprogramma SPSS (v. 13 voor windows). De chi-kwadraattoets en de Student’s t-toets werden respectievelijk gebruikt voor kwantitatieve variabelen en voor continue variabelen. De Mann-Whitney U-test (twee steekproeven) of de Kruskal-Wallis test (meer dan twee steekproeven) werd gebruikt voor de analyse van abnormaal verdeelde variabelen. De volgende covariaten werden in logistische regressieanalyses in aanmerking genomen: Receptor- en donorleeftijd, CIT, aantal HLA-mismatches, DGF (afwezig vs. aanwezig) en AR (afwezig vs. aanwezig). Kwantitatieve variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaardafwijking. Het significantieniveau wordt aanvaard bij P <0,05.
| Resultaten |
|
De gemiddelde leeftijd van ontvanger en donor was respectievelijk 35,2 ± 12 en 34 ± 18,7 jaar. 65,7% van de ontvangers en 69,3% van de donoren waren mannen. Demografische gegevens en transplantatie-gerelateerde variabelen van donors en ontvangers zijn samengevat in .
 |
Tabel 1: Demografische gegevens van de ontvanger en donor. Klik hier om |
CIT
De gemiddelde CIT was 14,6 ± 5,6 uur (min 4,5 uur; max 33 uur). De verdeling van de patiënten volgens de CIT was als volgt: <10 h (n = 23), 10-20 h (n = 65), 20-30 h (n = 14) en >30 h (n = 2). Het aantal donors met een CIT van minder dan 20 uur was 88 (84,6%). Het aantal donors met een CIT van 10-20 uur was 65 (62,5%).
Een kortere CIT was gerelateerd aan een lagere incidentie van DGF (P = 0,018). Wanneer CIT in groepen werd verdeeld, was de prevalentie van DGF respectievelijk 47,8%, 51,6%, 73,3% en 100% in de 10 uur, 10-20 uur, 20-30 uur en meer dan 30 uur-groepen. Hoewel de incidentie van DGF hoger was in de 20-30 uur en meer dan 30 uur CIT-groepen, waren deze cijfers niet statistisch significant (P = 0,215).
Hoewel de serumcreatininespiegels hoger waren en de creatinineklaring lager bij ontvangers in de 20-30 uur en meer dan 30 uur CIT-groep, waren deze cijfers niet statistisch significant (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,731).295, P = 0,731 en P = 0,606) .
 |
Tabel 2: De invloed van de koude ischemietijd op vertraagde transplantaatfunctie en acute afstotingsepisoden. Klik hier om |
De relatie van het ziekenhuisverblijf met CIT toonde aan dat een langer ziekenhuisverblijf werd waargenomen bij patiënten met een langere CIT (P = 0,012). Het ziekenhuisverblijf was vooral langer bij patiënten met een CIT van meer dan 20 uur (P = 0,014).
DGF
DGF werd gezien bij 54,8% van de ontvangers (n = 57), met een gemiddelde duur van 7,8 dagen. De gemiddelde CIT was 15,9 ± 6,2 uur en 13,3 ± 4,6 uur bij patiënten met en zonder DGF, respectievelijk. De correlatie tussen CIT en DGF was statistisch significant (P = 0,018).
Vergeleken we DGF met AR, dan was de incidentie van AR in de DGF-positieve groep 8,6%, terwijl dit 4,2% was in de DGF-negatieve groep (P = 0,358). Een hogere BMI van de ontvanger, het gewicht van ontvanger en donor en de voorgeschiedenis van bloedtransfusies waren gerelateerd aan de ontwikkeling van DGF (P = 0,168, P = 0,01, P = 0,009 en P = 0,036). De incidentie van DGF was hoger bij de donor en ontvanger paren met gevorderde leeftijd (P = 0,002 en P = 0,415). Er was geen correlatie met het aantal HLA-mismatches en de preoperatieve creatinineklaring van de ontvanger (P = 0,172 en P = 0,234). Het ziekenhuisverblijf bedroeg 19 ± 6 dagen en 13 ± 6 dagen bij patiënten met en zonder voorgeschiedenis van DGF, respectievelijk (P = 0,001).
De serumcreatininewaarden op het eerste, derde en vijfde jaar na de transplantatie waren lager bij patiënten zonder DGF (P = 0,001, P = 0,001 en P = 0,014). Ook werden hogere niveaus van crea-tinine klaring in het eerste en vijfde jaar na de transplantatie gezien bij ontvangers zonder DGF (P = 0,132, P = 0,290).
AR
Elf ontvangers (9,9%) hadden AR-episoden in het eerste jaar na de transplantatie. Er werd slechts één transplantaatverlies ten gevolge van AR-episoden gezien. De anderen reageerden op de behandeling van AR. CIT, geschiedenis van bloedtransfusie van de ontvanger, aantal HLA-mismatches, selectie van inductiebehandeling, leeftijd van ontvanger en donor, gewicht van ontvanger en donor, BMI van de ontvanger (beoordeeld voor de gegevens van 52 gevallen) en ook co-morbide ziekten (hypertensie: 12, diabetes mellitus: 5, hart- en vaatziekten: 1, chronische obstructieve longziekte: 1, hepatitis B: 2) hadden geen invloed op het optreden van AR. AR was ook niet gerelateerd aan creatinineklaring op één en vijf jaar, noch aan serumcreatininespiegels op één, drie en vijf jaar. De prevalentie van AR episodes was hoger bij patiënten met DGF, maar deze gegevens waren niet statistisch significant (P = 0,358). Er was geen aantoonbaar verschil in de prevalentie van AR onder ontvangers die werden behandeld met IL-2Ra of ATG als inductiebehandeling (P >0,05).
Factoren die van invloed zijn op serumcreatinine en crea-tinineklaring
De gemiddelde creatinineklaring op het eerste en vijfde jaar was respectievelijk 69 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min 19, max 133) en 66 ± 21 mL/min/1,76 m 2 (min 22, max 138). De serum creatinine niveaus op het eerste, derde en vijfde jaar na de transplantatie bleken significant beïnvloed te worden door DGF (P = 0.001, P = 0.001 en P = 0.014) . Een hogere leeftijd van de donor werd geassocieerd met een lagere creatinineklaring in het eerste en vijfde jaar na de transplantatie (P = 0,012 en P = 0,015). Er was een negatieve correlatie tussen het gewicht van de ontvanger en de creatinineklaring in het eerste jaar na de transplantatie (P = 0,042). De AR, CIT en DGF, de BMI en leeftijd van de ontvanger, het gewicht van de donor en anemie hadden geen effect op de creatinineklaring in het eerste en vijfde jaar na de transplantatie (P = 0,852, P = 0,346, P = 0,828, P = 0,287, P = 0,132, P = 0,290, P = 0,172, P = 0,522, P = 0,423, P = 0,759, P = 0,854 en P = 0,156, respectievelijk). Hoewel de serumcreatininewaarden hoger waren bij patiënten met een CIT van 20-30 uur en meer dan 30 uur, waren deze correlaties niet statistisch significant (P = 0,344, P = 0,187, P = 0,295, P = 0,767, P = 0,740 en P = 0.568) .
 |
Figuur 1: Het effect van acute afstoting en vertraagde transplantaatfunctie op de transplantaatfunctie. Klik hier om |
 |
Figuur 2. Klik hier om |
| Discussie |
|
Lange CIT is een risicofactor voor DGF, AR en transplantaatverlies. In onze studie was de gemiddelde CIT 14,6 ± 5,5 uur. Voor nieren met een CIT van meer dan 37 uur is een negatief effect op de transplantaatfunctie aangetoond. De Collaborative Transplant Study beweert dat CIT korter dan 25 uur een minimaal effect heeft op de overleving van het transplantaat. Zij konden echter geen analyse laten zien om deze gegevens te verifiëren. Volgens de gegevens van het United Network for Organ Sharing Registry (UNOS) houdt het effect van CIT nog jaren aan, tot na een gemiddelde van ongeveer 20 h. Als een weerspiegeling van onze nationale status rapporteerden Haberal et al het effect van CIT in 133 kadaverische niertransplantaties. Het was als volgt: 28% bij 0-23 h, 17,4% bij 24-35 h, 15,6% bij 36-47 h en 39% bij CIT langer dan 48 h. In onze studie werd 84,7% van de nieren blootgesteld aan CIT korter dan 20 h, terwijl dit 49% was volgens de UNOS-gegevens.
De incidentie van DGF varieert tussen 10% en 50%. ,,,,, Nieren met CIT langer dan 24 uur werden geassocieerd met een hoger risico op DGF, met een prevalentie van 60%. De prevalentie van DGF in onze studie was 55%.
De risicofactoren geassocieerd met DGF zijn geanalyseerd in multicenter studies, en de geïdentificeerde factoren omvatten het volgende: Donorgerelateerd (leeftijd, hypertensie, serumcreatininespiegel, donor zonder hartslag); ontvangergerelateerd (HLA-mismatch, mannelijk geslacht, diabetes mellitus, ernstige hemodynamische problemen, eerdere transplantatie) en CIT. Recente studies hebben aangetoond dat CIT de belangrijkste risicofactor was voor het optreden van DGF. De factoren die verband hielden met de ontwikkeling van DGF waren een hoger ontvanger- en donorgewicht en een hogere leeftijd van de donor in onze analyse, zoals ook gerapporteerd door Moreira et al. Bovendien definieerden wij de geschiedenis van bloedtransfusie als een risicofactor voor de ontwikkeling van DGF. Zoals van der Vliet et al eerder rapporteerden, werd in de huidige studie een nadelig effect van DGF op de niertransplantatiefunctie gezien. Patiënten met DGF hadden hogere serum creatinine waarden in het eerste, derde en vijfde jaar na de transplantatie. Patiënten met DGF hadden een langere verblijfsduur in het ziekenhuis.
In onze analyse was er een positieve correlatie tussen een langere CIT en een hogere incidentie van DGF; deze effecten werden vooral duidelijk waargenomen voor nieren met CIT 20-30 uur en langer dan 30 uur. Quroga et al beweerden dat er een specifieke drempel voor CIT was waaraan de ontwikkeling van DGF was gekoppeld en dat het risico toenam met elk extra uur CIT. Slahudeen et al meldden dat CIT de belangrijkste risicofactor was voor de overleving van het transplantaat, vergeleken met de leeftijd van donor en ontvanger, HLA-mismatch, PRA-niveau (Panel Reactive Antibody) en AR-episodes in de eerste zes maanden na de transplantatie.
De relatie tussen AR en DGF is nog steeds controversieel. Sommige studies hebben beweerd dat er een belangrijk verband is, terwijl andere het tegendeel beweren. Tijdens DGF kan een episode van AR gemaskeerd worden en de nierfunctie kan geen goede indicator zijn. Als occulte AR-episoden niet worden gediagnosticeerd en behandeld in plaats van DGF, kunnen de resultaten op lange termijn verslechteren. In onze studie was de prevalentie van AR weliswaar hoger in de DGF-positieve groep, maar dit was niet statistisch significant, en een negatief effect van AR-episoden op de transplantaatfunctie werd in deze studie niet aangetoond.
In het laatste decennium is de prevalentie van AR gedaald van 50% tot 10-15% door het gebruik van nieuwere immunosuppressieve geneesmiddelen zoals MMF, IL-2-receptorblokkers en CNI’s. In de huidige studie was de totale prevalentie van AR 9,9%. Het gebruik van IL-2 receptor blokkers of ATG als inductiebehandeling toonde geen verschil in de incidentie van AR. Deze resultaten waren vergelijkbaar met de bevindingen van een meta-analyse gepubliceerd door Webster et al.
| Conclusie |
|
CIT speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling van DGF als een modificeerbare risicofactor. Bovendien zijn donors met gevorderde leeftijd, een hoger lichaamsgewicht en ontvangers met een hoger lichaamsgewicht en een voorgeschiedenis van bloedtransfusies de factoren die het risico voor de ontwikkeling van DGF kunnen verhogen. Preventie van DGF kan helpen om de transplantatiefunctie in het eerste, derde en vijfde jaar na de transplantatie te verbeteren en het verblijf in het ziekenhuis te verkorten.
Conflict of Interest
Alle auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is. De studie is uitgevoerd zonder enige subsidie of financiële steun.
|
|
|
Salahudeen AK, Haider N, May W. Cold ischemia and the reduced long-term survival of cadaveric renal allografts. Kidney Int 2004;65: 713-8. 
|
|
| Mikhalski D, Wissing KM, Ghisdal L, et al. Cold ischemia is a major determinant of acute rejection and renal graft survival in the modern era of immunsuppresion. Transplantatie 2008; 85(7 Suppl):S3-9.
|
|
| Patel SJ, Duhart BT Jr, Krauss AG, et al. Risk factors and consequences of delayed graft function in deceased donor renal transplant patients receiving antithymocyte globulin induction. Transplantation 2008;86:313-20.
|
|
| Figueiredo A, Moreira P, Parada B, et al. Risicofactoren voor vertraagde niertransplantatiefunctie en hun invloed op het resultaat van niertransplantatie. Transplant Proc 2007;39:2473-5.
|
|
| Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16:31-41.
|
|
| Ojo AO, Wolfe RA, Held PJ, Port FK, Schmouder RL. Vertraagde transplantaatfunctie: Risk factors and implications for renal allograft survival. Transplantation 1997;63:968-74.
|
|
| Su X, Zenios SA, Chakkera H, Milford EL, Chertow GM. Afnemende betekenis van HLA-matching bij niertransplantatie. Am J Transplant 2004;4:1501-8.
|
|
| Quiroga I, McShane P, Koo DD, Gray D, Friend PJ, Fuggle S. Major effects of delayed graft function and cold ischemia time on renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1689-96.
|
|
| Haberal M, Karakayali H, Moray G, et al. Cadaveric kidney transplantation: Effect van koude ischemietijd en HLA-mismatch. Transplant Proc 1999;31:3336-7.
|
|
| Tejani AH, Sullivan EK, Alexander SR, Fine RN, Harmon WE, Kohaut EC. Predictive factors for delayed graft function (DGF) and its impact on renal graft survival in children: Een verslag van de North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS). Pediatr Transplant 1999;3:293-300.
|
|
| Jushinskis J, Trushkov S, Bicans J, et al. Risicofactoren voor de ontwikkeling van vertraagde transplantatiefunctie bij transplantaties van overleden donoren in de niertransplantatie. Transplant Proc 2009;41:746-8.
|
|
| Sanchez-Fructuoso A, Prats Sanchez D, Marques Vidas M, Lopez de Novales E, Barrientos Guzman A. Non-heart beating donors. Nephrol Dial Transplant 2004;19 Suppl 3:iii26-31.
|
|
| Johnston O, O’Kelly P, Spencer S, et al. Reduced graft function (with or without dialysis) vs. immediate graft function -comparison of long-term renal allograft survival. Nephrol Dial Transplant 2006;21:2270-4.
|
|
| Brier ME, Ray PC, Klein JB. Prediction of delayed renal allograft function using an artificial neural network. Nephrol Dial Trasplant 2003;18:2655-9.
|
|
| Azevedo LS, Castro MC, Monteiro de et al. Incidence of delayed graft functionin cadaveric kidney transplants in Brazil: Een multicenter analyse. Transplant Proc 2005;37:2746-7.
|
|
| Bronzatto EJ, da Silva Quadros KR, Santos RL, Alves-Filho G, Mazzali M. Delayed graft function in renal transplant recipients: risk factors and impact on 1 year graft function: Een analyse van één centrum. Transplant Proc 2009; 41:849-51.
|
|
| Kayler LK, Srinivas TR, Schold TD. Invloed van door CIT geïnduceerde DGF op de uitkomsten van niertransplantaties. Am J Transplant 2011;11:2657-64.
|
|
| Kyllönen LE, Salmela KT, Eklund BH, et al. Long term results of 1047 cadaveric kidney transplantations with special emphasis on initial graft function and rejection. Transplant Int 2000;13:122-8.
|
|
| Moreira P, Sa H, Figueiredo A, Mota A. Delayed graft function: Risicofactoren en impact op de uitkomst van transplantatie. Transplant Proc 2011;43:100-5.
|
|
| van der Vliet JA, Warle MC, Cheung CL, Teerenstra S, Hoitsma AJ. Influence of prolonged cold ischemia time in renal transplantation. Clin Transplant 2011;25:E612-6.
|
|
| Cecka JM. Het OPTN/UNOS-niertransplantatieregister 2003. Clin Transpl 2003:1-12. |
|
| Troppmann C, Gillingham KJ, Benedetti E, et al. Vertraagde transplantaatfunctie, acute afstoting en resultaat na kadaver niertransplantatie. De multivariate analyse. Transplantatie 1995;59:962-8.
|
|
| Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig JC. Interleukine-2-receptorantagonisten voor niertransplantatiereceptints: Een meta-analyse van gerandomiseerde trials. Transplantation 2004;77: 166-76.
|