Een Multidisciplinaire Benadering van de Behandeling van Atypisch Osseus Epithelioid Hemangioendothelioma

Abstract

Hemangioendothelioma is een zeldzame vasculaire tumor met intermediair maligne potentieel. Hoewel epithelioid hemangioendothelioma (EH) gewoonlijk in zachte weefsels wordt aangetroffen, is bekend dat het ook in skeletweefsels voorkomt. De auteurs presenteren een geval van een 50-jarige vrouw met de diagnose EH van het iliacale bot en acetabulum, die bij de presentatie een pathologische fractuur had. Dit rapport beschrijft een multidisciplinaire benadering van de behandeling, met een eerste incisiebiopsie, curettage en bottransplantatie, gevolgd door intensiteitgemoduleerde bestralingstherapie. De patiënt onderging uiteindelijk een hemipelviene resectie met allograft reconstructie na recidief. Histopathologisch onderzoek toonde osseus EH met lage mitotische activiteit dat positief kleurde voor CD31, CD34, vimentine, en Factor VIII. De auteurs bespreken hier de beeldvormingskenmerken, histopathologische aspecten, cytogenetische bevindingen, en het radiobiologische gedrag van ossale EH. Na een agressieve multidisciplinaire interventie is de patiënt in staat om lokale controle te bereiken zonder aanwijzingen van distale metastatische ziekte.

1. Inleiding

Hemangioendothelioma is een zeldzame tumor die intermediair kwaadaardig potentieel vertoont, klinisch zich gedragend tussen benigne hemangioom en maligne angiosarcoom. Epithelioid hemangioendothelioma (EH) is het meest voorkomende histologische subtype dat ontstaat uit vasculair weefsel en vertegenwoordigt minder dan één procent van alle vasculaire neoplasma’s. EH wordt meestal aangetroffen in zachte weefsels, maar kan ook worden aangetroffen in skeletweefsels zoals schedel, wervelkolom, bekken, femur en tibia. Primaire bot-EH vertegenwoordigt minder dan één procent van alle kwaadaardige bottumoren . Bij bepaalde geïsoleerde tumoren kan met curatieve resectie met negatieve marges genezing en lokale controle op lange termijn worden bereikt. De rol van chemotherapie en adjuvante radiotherapie blijft onduidelijk. Hier rapporteren en bespreken wij de behandeling van epithelioid hemangioendothelioma van het acetabulum en het ilium in het kader van een multidisciplinaire benadering, met inbegrip van orthopedische chirurgie, radiotherapie-oncologie, medische oncologie, interventieradiologie en pathologie.

2. Casusverslag

2.1. De 50-jarige Afro-Amerikaanse vrouw kwam aanvankelijk naar de spoedgevallendienst met een twee weken lange voorgeschiedenis van vage pijn in de rechterheup en het onderbekken. Haar medische voorgeschiedenis was significant voor reumatoïde artritis, diabetes mellitus type 1, en hyperthyreoïdie status na radioactief jodium ablatie. Er werd geen geschiedenis van trauma of systemische etiologie gevonden. Lichamelijk onderzoek was onopvallend voor motorische of sensorische neurologische tekorten. Er werd geen functionele stoornis vastgesteld. CT van het abdomen en bekken verkregen in een externe faciliteit toonde een versterkende massa geïdentificeerd in de medullaire ruimte van het rechter iliacale bot dat zich uitstrekt van het niveau van sacroiliacale gewricht tot het dak van het rechter acetabulum (figuur 1). De patiënt onderging eerst een CT-geleide biopsie van de rechter acetabulummassa. Er werd een pathologische breuk vastgesteld in de mediale wand van het rechter bekkenbeen. De patiënt onderging een incisiebiopsie, curettage en bottransplantatie van de rechter achterwand van het acetabulum. Intraoperatief werd een groot cavitair massadefect van het zitbeen vastgesteld waarbij de achterste wand van het acetabulum tot aan de grote heupknobbel betrokken was. In de operatiekamer werd de rand van de achterste wand van het acetabulum afgetekend. Het dak van de uitgestrekte benige laesie werd gefenestreerd en ontdaan van het dak. De cystische inhoud eronder, die bestond uit zacht bolvormig vast roze materiaal, werd uitgehouwen.

Figuur 1

Preoperatieve IV contrastversterkte axiale CT toont de versterkende massa in het rechter iliacale bot.

Postoperatieve MRI van het bekken (figuur 2) noteerde minimaal oedeem in de achterste gluteus maximus en medius vezels. De resterende rechter iliacale massa toonde corticale verdunning en was homogeen isointense ten opzichte van de spier op T1-gewogen sequenties en mild heterogeen maar hyperintense ten opzichte van de aangrenzende spier op vloeistofgevoelige sequenties. De laesie strekte zich uit van de posterieure kolom van het subarticulaire gedeelte van het rechter acetabulum tot in het posterieure superieure rechter iliacale bot, grenzend aan het rechter sacro-iliacale gewricht.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

2.2. Pathologische bevindingen

De eerste biopsie toonde focale fibrose en merg dat licht hypercellulair is met een milde toename van plasmacellen die meestal verspreid zijn en ongeveer 10% van de mergcellen uitmaken. Immunohistochemische kleuringen voor CD 138, kappa, en lambda reageren positief, wat suggereert dat ze polyklonaal zijn. Daarom wordt geen duidelijk bewijs voor een plasmacelneoplasma gevonden. CD31 en CD34 immunostains gemarkeerd voor endotheelcellen tonen focale vasculaire hyperplasie.

Het curettage specimen bestaat uit meerdere fragmenten van zacht weefsel en bot van cm in aggregaat. Histologische sectie onthult proliferatie van goed gevormde dikwandige vaten, anastomoserende vasculaire kanalen bekleed door epithelioïde cellen in gehyaliniseerd en ontstoken stroma. Neoplastische cellen vertonen matige nucleaire pleomorfie, overvloedig eosinofiel cytoplasma, en intracytoplasmatische lumenvorming (figuur 3(a)). Mitotische activiteit is zeldzaam met 2 mitoses per 10 hoog vermogen velden. De tumorcellen kleuren positief voor vimentine, Factor VIII, CD31, en CD34 en zwak positief voor breed spectrum cytokeratine en S100 proteïne (Figuren 3(b)-3(d)). Het specimen kleurt negatief voor desmin, HHV8, ALK-1, en BCL2. De uiteindelijke pathologische diagnose is atypisch epithelioid hemangioendothelioma.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

2.3. Bestralingstherapie

Gezien de omvang van de ziekte die bij de curettage aan het licht kwam, kan een voorafgaande volledige resectie met negatieve marges leiden tot morbiditeit en een hoge waarschijnlijkheid van verzwakking. Daarom besloot de multidisciplinaire tumorraad dat de patiënte bestralingstherapie moest ondergaan om de tumorgrootte en de omvang van de ziekte te verkleinen en chirurgische resectie te vergemakkelijken. Zij onderging een CT-simulatie met behulp van vac loc bag om de dagelijkse reproduceerbaarheid van de behandeling te behouden voordat het plan werd opgesteld. Om de potentiële dosis voor omliggende normale weefsels zoals eierstok, darm, blaas, rectum en femurkoppen te beperken, werd een IMRT-plan (Intensity Modulated Radiation Therapy) met vijf velden gebruikt (afbeelding 4). MRI fusie met de geplande CT werd voltooid om het doelvolume te schetsen. Er werd bestraald met fotonen van 10 megavolt met een totale dosis van 5000 centigray (cGy) verdeeld over 25 dagelijkse fracties van 200 cGy per fractie. De patiënt verdroeg de gehele bestralingskuur met een Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) classificatie van graad één lagere gastro-intestinale toxiciteit, die bestond uit milde losse ontlasting, en graad twee huidtoxiciteit, die bestond uit vochtige afschilfering. De tumor vertoonde een gedeeltelijke reactie op IMRT. Patiënte bleef drie maanden na het beëindigen van de bestralingstherapie biopsiebewezen ziekte vertonen. Zij onderging een brede resectie van het rechter hemipelvis, reconstructie van het rechter hemipelvis met een kadaver transplantaat met open reductie en interne fixatie, en een totale rechter heupartroplastiek. Het postoperatieve pathologische monster was consistent met atypisch epithelioid hemangioendothelioma. Alle chirurgische marges waren negatief.

(a)

(b)

(a)
(b)

Ongeveer één jaar na beëindiging van de therapieën is de patiënte nog steeds vrij van maligniteit.

3. Bespreking

Epithelioid hemangioendothelioma valt onder de brede histologische categorie die ook papillair intralymfatisch angioendothelioma, spindelcel-, retiform-, en composiet hemangioendothelioma omvat. Historisch vertoont EH gelijkenissen met histiocytoïde hemangioom, cellulair hemangioom, laaggradig anaplastisch sarcoom en angioendothelioma. EH is gecorreleerd met translocatie van (1; 3) (p36; q35) en (10; 14) (p13; q42) evenals deleties in chromosomen 11 en 12.

EH werd voor het eerst beschreven door Weiss en Enzinger in 1982 . Sindsdien publiceerden de auteurs een van de grootste series, bestaande uit 46 case reports, die een lokale controle van 87 procent, regionale nodale controle percentage van 69 procent, en de algehele overleving van 87 procent bij twee jaar follow-up onthulde. EH waarbij het ilium betrokken is, vertegenwoordigt minder dan vijf procent van de ossale EH.

De meeste EH-patiënten presenteren zich in het tweede en derde decennium van hun leven met aspecifieke tekenen en symptomen zoals vage pijn, oedeem, en vasculaire en neurologische symptomen secundair aan massa-effect, afhankelijk van de plaats van de tumor. Er is geen verschil in incidentie tussen mannen en vrouwen. Pathologische fractuur kan optreden in ongeveer tien procent van de ossale EH.

Workup omvat beeldvormend onderzoek, en de diagnose wordt bevestigd door pathologische bevindingen. Op gewone röntgenfoto’s presenteert ossale EH zich vaak als een expansieve, goed begrensde, lytische massa. Ultrasonografie kan worden gebruikt om vascularisatie op te sporen en te onderscheiden van andere zeer vasculaire massa’s. Gewrichtsinvasie, zoals in het onderhavige geval, kan worden gezien als een homogene versterking op CT en MRI met contrastversterking. EH vertoont, net als andere tumoren van vasculaire oorsprong, hogere intensiteiten dan spieren maar lagere dan vet op T1-gewogen contrast-MRI. Op T2-gewogen MRI vertoont ossale EH echter een hogere intensiteit dan spier en vet.

Ruw pathologisch onderzoek kan een bruine, zachte en gelobuleerde massa met geschulpte randen laten zien. Microscopisch vertoont boteuze EH een netwerk van onregelmatige vasculaire kanalen, bekleed door endotheelcellen met een hoge graad van anaplasie, vaak ingebed in chondroïdachtig of gehyaliniseerd stroma. Osteoclastische reuscellen, hoge mitotische activiteit, spindling van de neoplastische cellen, en necrose zijn in verband gebracht met agressiviteit van de tumor. Zoals in het onderhavige geval, is immunohistochemische analyse positief voor vimentine, Factor VIII, CD31, CD 34, cytokeratine, en S100 proteïne.

Het resultaat is het gunstigst voor laesies met een lage graad wanneer volledige excisie kan worden bereikt. De behandelingen variëren echter van eenvoudige curettage tot en bloc resectie tot radicale resectie van de tumor en de omliggende structuren of organen. In het verleden is bestraling gebruikt voor de behandeling van niet-resectabele tumoren, alsook in de adjuvante setting voor resectabele of gedeeltelijk resectabele tumoren. Hoewel het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) geen aanbevolen definitieve stralingsdosis voor ossale EH heeft vastgesteld, kan men de gegevens van angiosarcomen extrapoleren, die zijn behandeld met RT-doses variërend van 4140 cGy tot 6600 cGy in de definitieve setting bij 180-200 cGy per fractie. In tegenstelling tot snel delende plaveiselcelcarcinomen, kleincelcarcinomen of adenocarcinomen zijn endotheliomen en sarcomen minder gevoelig voor bestralingstherapie. Dit verschil in stralingsgevoeligheid is hoofdzakelijk het gevolg van verschillen in celverliesfactor die de verhouding weergeeft tussen de snelheid van celverlies en de snelheid van nieuwe celproductie of -proliferatie zoals weergegeven door de vergelijking , waarbij de potentiële tumorverdubbelingstijd is en de feitelijke tumorverdubbelingstijd . De celverliesfactor voor sarcoom is gemeten tussen 10 en 55%. Anderzijds varieert de celverliesfactor voor carcinomen van 70 tot 93%. Het patroon van celverlies is nauw verbonden met apoptose als een wijze van celdood. In vergelijking met sarcoom speelt apoptose een belangrijker rol in de carcinoma-celpopulatie. Vandaar dat gefractioneerde bestralingstherapie, die celcyclusstilstand veroorzaakt ter voorbereiding van mitotische catastrofe en apoptose, resulteert in een groter percentage van celdoding bij carcinoma dan bij sarcoom of endothelioma. Dientengevolge vereist het gebruik van bestralingstherapie als enige modaliteit voor ossaal EH een hoge dosis en is deze niet zo doeltreffend als volledige chirurgische resectie met negatieve marges. Dergelijke hoge doses zijn moeilijk te bereiken zonder spillage-doses die aangrenzende normale weefsels en organen aantasten, wat leidt tot stralingsgeïnduceerde toxiciteit. Net als bij een volledige chirurgische resectie wordt het vermogen om een adequate stralingsdosis toe te dienen beperkt door de plaats van de primaire tumor. In dit geval wordt bestralingstherapie gebruikt in de neoadjuvante setting met de bedoeling de tumorgrootte en de omvang van de ziekte te verkleinen om een volledige chirurgische resectie mogelijk te maken. De stralingsdosis is beperkt ten opzichte van nabijgelegen structuren zoals de femurkop, het bekkenbot, de dunne darm, de dikke darm, de blaas en het rectum. Ondanks het gebruik van IMRT om de uitloopdosis naar aangrenzende normale weefsels te beperken, kan onaanvaardbare toxiciteit, zoals femurfractuur, anemie, ernstige diarree, darmperforatie, rectale fistel, blaasirritatie, hematurie, blaasperforatie en vaginale fibrose, optreden indien een hogere dosis RT wordt toegediend.

4. Conclusie

Oseus EH waarbij het femur en ilium betrokken zijn, is zeldzaam en kan klinisch en histopathologisch moeilijk te diagnosticeren zijn. Afhankelijk van de anatomische locatie van de primaire tumor, kan het moeilijk zijn om lokale controle en genezing te bereiken met één enkele behandelingsmodaliteit. Daarom is een multidisciplinair team van radiologen, pathologen, chirurgen, medische oncologen en radiotherapeuten vereist om een zorgplan op te stellen dat de hoogste kans op genezing en de laagste morbiditeit oplevert. Gezien de zeldzaamheid van deze ziekte zijn verdere studies nodig om richtlijnen op te stellen en de beste opeenvolging van therapeutische interventies te verduidelijken. Deze casus laat een multidisciplinaire gezamenlijke aanpak zien van de behandeling van ossale EH op een moeilijke anatomische plaats die niet adequaat kan worden behandeld met één enkele modaliteit. In dit geval is de patiënt in staat om genezing en lokale controle te bereiken.

Toestemming

Een geïnformeerde toestemming is verkregen van de patiënt. Alle inspanningen werden geleverd om de identiteit van de patiënt vertrouwelijk te houden.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Acknowledgments

De auteurs danken Associate Professor Luminita Fezeanu, M.D., voor de pathologische diagnose en histologische voorbereiding van de objectglaasjes, evenals de afdeling Pathologie van het University of Mississippi Medical Center.