Het kruidenpreparaat DJT dat in deze studie werd gebruikt, werd bereid onder GMP (Good Manufacturing Practices) en geleverd door Sun Ten Pharmaceutical (Taiwan). Het project werd volledig gefinancierd door de CCMP om mogelijke toxiciteit of nadelige effecten van DJT op te sporen. Afgezien van het leveren van de partij DJT was Sun Ten Pharmaceutical niet betrokken bij enige andere sponsoring, studieopzet of toezicht op de deelnemers.
Bereiding van de kruiden
Alle kruidencomponenten van DJT werden bereid in een grote computergestuurde ketel waarin vluchtige oliën met therapeutische waarden werden verzameld en in een twee verdiepingen hoge vacuümdroogkamer werden gespoten. De actieve bestanddelen van de kruiden werden omgezet in gegranuleerde verbindingen die vijf keer meer geconcentreerd waren dan de ruwe kruiden. Deze gegranuleerde verbindingen werden vervolgens vacuüm gedroogd bij lage temperaturen alvorens te worden overgeheveld naar een aparte steriele ruimte waar zij werden gebotteld, geëtiketteerd en verzegeld. Om de kwaliteit van de actieve bestanddelen in DJT te garanderen, werd gebruik gemaakt van HPLC-fingerprinting (hogedrukvloeistofchromatografie) om de stoffen in het eindproduct te identificeren. Er werd een door de CCMP-voorschriften vereist extractieproces uitgevoerd, waarbij water werd gebruikt om AA-I uit de wortels van Asarum heteropoides te verwijderen, een nefrotoxische stof die vooral in de bladeren en/of de bovengrondse delen van planten voorkomt . Vloeistofchromatografie – tandem massaspectrometrie (LC/MS/MS) , een gevoeligere methode, was voorafgaand aan het huidige onderzoek uitgevoerd door het Bureau of Food and Drug Analysis van het Department of Health om er zeker van te zijn dat AA-I op een niet-detecteerbaar niveau lag. Elke partij DJT werd ook getest op E. coli, Salmonella (kiemgetal) en zware metalen.
Werving van proefpersonen
Deze prospectieve vervolgstudie werd gecoördineerd vanuit de National Taiwan University, terwijl de deelnemers werden ingeschreven via twee onderzoeksklinieken in het noorden van Taiwan: Chinese Medicine Branch en Yangming Branch van het Taipei City Hospital. Goedkeuring van de studie werd verkregen van de Joint Institutional Review Board for Traditional Chinese Medicine of Taiwan (JIRBTCM94-0426-01). Alle deelnemers gaven ondertekende en geïnformeerde toestemmingen voor deelname aan de studie.
Inclusiecriteria
Deelnemers werden gerekruteerd via krantenadvertenties en flyers die tussen april en oktober 2005 in klinieken en op gezondheidsbeurzen werden opgehangen. De status van artrose van de knie werd bevestigd door radiografie (milde tot matige osteofyten en/of vernauwing van de gewrichtsruimte). Gekwalificeerde deelnemers waren minstens 18 jaar oud met symptomatische osteoartritis in minstens één knie en hadden medische hulp gezocht in de twee weken voorafgaand aan het onderzoek. Deelnemers waren drie maanden voor het onderzoek niet betrokken geweest bij andere medische onderzoeken. Deelnemers moesten stoppen met het gebruik van alle huidige medicatie, met inbegrip van conventionele of kruidenproducten voor artritis, ten minste twee weken voorafgaand aan de eerste screening voor de studie.
Exclusiecriteria
Rheumatoïde, inflammatoire of enig ander type artritis; artroscopie of intra-articulaire corticosteroïden/hyaluronzuurinjecties in de voorgaande maand; enig bewijs van nier- of leverdisfunctie zoals gedefinieerd door een niveau van ten minste 1.5 maal de bovenste referentielimiet; ongecontroleerde hypertensie; diabetes mellitus; of tekenen van kanker.
Opzet en procedure van het onderzoek
Alle bij het onderzoek betrokken verpleegkundigen volgden een gestandaardiseerde trainingssessie om consistentie te garanderen en om te voldoen aan de GCP (Good Clinical Practices)-vereisten in het studieprotocol. De geschiktheid van de deelnemers werd beoordeeld tijdens de eerste twee bezoeken aan de kliniek. Na het eerste screeningsbezoek gingen de deelnemers een inloopfase in om basisgegevens over hun symptomen en levenskwaliteit vast te stellen; elke deelnemer onderging ook een gezondheidsbeoordeling, waaronder volledige bloedtellingen en biochemische functietests. Deze gegevens werden verzameld om de geschiktheidscriteria voor elke deelnemer te verzekeren en om respondenten met een mogelijk slechte therapietrouw uit te sluiten. Na de inloopfase kreeg elke deelnemer voldoende DJT om de behandeling te beginnen in een dosis van 2,5 g tweemaal daags.
Volgende studiebezoeken werden gepland voor de eerste, tweede en vierde week, waarbij eventuele symptomen van de knie en bijwerkingen werden beoordeeld bij elk bezoek. Aan het einde van de proef werden de deelnemers opnieuw lichamelijk onderzocht, met inbegrip van bloedtesten. De deelnemers werden één tot twee dagen voor elk bezoek telefonisch gecontacteerd om hun verdere therapietrouw aan te moedigen. Gedurende de hele studieperiode werden de restverpakkingen geteld om de therapietrouw van elke deelnemer te controleren. Het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) rescue medicatie werd ook geregistreerd bij elk bezoek.
Efficiëntie/Tolerabiliteit
De primaire uitkomstparameters geëvalueerd vóór en tijdens de vier weken durende interventie waren pijn, stijfheid en fysiek functioneren subschalen, samen met de globale pijn beoordeling met behulp van een 100-mm ‘visuele analoge schaal’ (VAS) van de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC) index. We kochten het WOMAC Chinese taalformulier rechtstreeks van de auteur. Veranderingen in de kwaliteit van leven werden ook beoordeeld met behulp van de World Health Organization Quality of Life vragenlijst – Taiwan korte versie (WHOQOL-BREF) . De fysieke constitutie van elke proefpersoon werd ook gecategoriseerd met behulp van een vragenlijst voor patroonidentificatie, of “bian zheng” in Chinese medische terminologie, gebaseerd op de criteria aanbevolen in Zhongyao Xinyao Linchuang Yanjiu Zhidao Yuanze (De Richtlijnen voor Klinisch Onderzoek naar Nieuwe Chinese Geneesmiddelen) . De vragenlijst bestond uit de volgende categorieën: frequentie van pijn, afkeer van koude en slapheid van de onderrug en de knieën (die elk werden beoordeeld in termen van ‘af en toe of minder’, ‘vaak’, of ‘zo vaak dat het werk erdoor wordt belemmerd’), en duur van de stijfheid (‘minder dan een uur’ of ‘meer dan een uur’).
De WOMAC-index is een multidimensionale, ziektespecifieke, zelf in te vullen, gezondheidsstatusmeting. Hij peilt naar klinisch belangrijke, patiëntrelevante symptomen op het gebied van pijn, stijfheid en fysieke functie bij patiënten met knie-artrose. Het instrument bestaat uit 24 vragen (vijf over pijn, twee over stijfheid en 17 over fysiek functioneren) en kan in minder dan vijf minuten worden ingevuld. Er werden wegingen ingevoerd om de vijf items over pijn samen te voegen tot een totale somscore die hoofdzakelijk de ernst van kniepijn in verschillende dagelijkse activiteiten kwantificeert, terwijl hetzelfde proces werd uitgevoerd voor stijfheid en fysiek functioneren. De VAS-versie van de WOMAC is geldig, betrouwbaar en voldoende gevoelig voor de detectie van klinisch belangrijke veranderingen in de gezondheidstoestand na een verscheidenheid van interventies . De Taiwanese versie van de WHOQOL-BREF omvat vier domeinen (d.w.z. fysiek, psychologisch, sociaal en milieu) met 24 facetten, en twee nationale items over de algehele kwaliteit van leven (QOL) en de algemene gezondheid , waarbij hogere scores duiden op een betere QOL.
Veiligheidsbeoordeling
Routinematige hematologische en biochemische gegevens werden verzameld op de basislijn en in week 4, inclusief volledig bloedbeeld en bloedplaatjes, serumspiegels van creatinine, BUN, AST, ALT, albumine/globuline (A/G), urinezuur en urinespiegels van N-acetyl-β-D-glucosaminidase en retinol bindend eiwit. Een onderzoeksverpleegkundige controleerde ook actief alle bijwerkingen en registreerde alle onverwachte tekenen, symptomen of gevoelens tijdens de studieperiode.
Statistische analyse
Onze analyse richtte zich voornamelijk op veranderingen in het drie-domeinen construct van de WOMAC beoordeling (pijn, stijfheid en fysieke functie) samen met de WHOQOL maatregelen. De behandelingseffecten werden beschreven als veranderingen van de gemiddelde verschillen tussen de deelnemers tussen de scores gemeten tijdens elk bezoek op week 1, 2 en 4 en op baseline. Afzonderlijke lineaire regressiemodellen werden geconstrueerd voor de responsvariabelen van de gedifferentieerde scores op de subschalen pijn, stijfheid en lichamelijk functioneren, de VAS-pijn en de WHOQOL-BREF domeinen.
De verklarende variabelen in het uiteindelijke regressiemodel waren geslacht, leeftijd, basislijn ernst van osteoartritis, de interactie tussen leeftijd en geslacht, de BMI (in kg/m2), afkeer van koude, slapheid van de onderrug en knieën en gebruik van NSAID rescue drugs. Om de verbetering over de 3 bezoeken heen te onderzoeken, werden ook twee indicatorvariabelen voor bezoeken op week 2 en 4 in het regressiemodel opgenomen. De coëfficiënten van de twee indicatorvariabelen vertegenwoordigen de verschillen tussen de gemiddelde waarde van de gemeten scores voor de bezoeken op week 2 en 4 ten opzichte van die op week 1. De foutentermen werden verondersteld gecorreleerd te zijn tussen de drie herhaalde metingen bij elke deelnemer. Ten slotte werd elk afzonderlijk WOMAC score-item ook afzonderlijk onderzocht om eventuele WOMAC-items te identificeren die gevoelig waren voor behandeling met DJT. De schattingen van coëfficiënten en standaardfouten van de schattingen in de meervoudige regressiemodellen met gecorreleerde foutentermen werden verkregen door gebruik te maken van de gegeneraliseerde kleinste kwadraten functie van het pakket nlme versie 3.1-60 in de gratis statistische software R versie 2.1.1 .