Kunnen patiënten met een chronische leverziekte baat hebben bij vitamine D-suppletie? - Gastroenterology & Hepatology

G&H Do vitamine D levels affect the progression of fibrosis or the development of cirrhosis in patients with chronic liver disease?

IB In een recente studie vonden mijn coauteurs en ik dat patiënten met niet-alcoholische vette leverziekte (NAFLD) verlaagde serumniveaus van 25-hydroxy vitamine D – de biologisch actieve vorm van vitamine D – hadden in vergelijking met personen zonder NAFLD (14,8±9,2 ng/mL vs 20,5±9,7 ng/mL, respectievelijk; P<.001). Ander onderzoek heeft aangetoond dat vitamine D-spiegels op een dosis-afhankelijke manier correleren met de ernst van niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) en NAFLD.

In het algemeen hebben patiënten met een vitamine D-tekort een grotere mate van leverontsteking en fibrose, en ze hebben waarschijnlijk een snellere progressie van fibrose. In hepatitis C virus (HCV)-geïnfecteerde patiënten met gerelateerde cirrose, neemt de aanwezigheid van vitamine D-deficiëntie toe naarmate de ernst van de leverdysfunctie toeneemt. Daarentegen vermindert een voldoende vitamine D-spiegel (>50 nmol/L) het optreden van snelle fibroseprogressie bij patiënten met chronische hepatitis C (CHC).

G&H Hoe verandert vitamine D de ziekteprogressie bij patiënten met een chronische leverziekte?

IB Er zijn verschillende potentiële mechanismen waardoor vitamine D de mate van leverontsteking en/of de progressie van fibrose bij patiënten met een leverziekte kan beïnvloeden. Ten eerste hebben studies aangetoond dat vitamine D werkt als een immunomodulator, die zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit beïnvloedt. Experimentele gegevens tonen aan dat ratten met een ernstig vitamine D tekort hogere niveaus van boodschapper RNA in de lever hebben voor verschillende ontstekingsmarkers – zoals Toll-like receptor (TLR) 2, TLR 4, TLR 9, resistine, interleukine (IL)-1β, IL-4, en IL-6 – en voor de oxidatieve stress-marker heem oxygenase-1, vergeleken met knaagdieren die rijk zijn aan vitamine D. Bovendien heeft de gedihydroxyleerde actieve vorm van vitamine D – aangeduid als 1a,25(OH)2D – een antiproliferatief effect op de adaptieve immuniteit. Het remt de proliferatie van T-helper type 1 (Th1) lymfocyten, waardoor de productie van zowel interferon-g als IL-2 afneemt, de activering van macrofagen afneemt, en de balans verschuift naar een T-helper type 2 fenotype, dat gepaard gaat met een verhoogde productie van IL-4, IL-5, en IL-10. Bovendien verhoogt 1a,25(OH)2D regulatoire T-cellen, verhoogt het de secretie van IL-10, en vermindert het de afgifte van IL-12 door dendritische cellen (een cytokine dat cruciaal is in Th1 ontwikkeling).

Ten tweede hebben verschillende studies aangetoond dat vitamine D HCV replicatie remt op een dosis-afhankelijke manier, wat de verbetering in aanhoudende virologische respons (SVR) percentages kan verklaren die is waargenomen wanneer vitamine D is toegevoegd aan antivirale therapie.

Ten slotte zijn lage serumspiegels van vitamine D geassocieerd met hogere hepatische resistine genexpressie, upregulatie van hepatische ontstekings- en oxidatieve stressgenen, en insulineresistentie, waarvan de laatste een sleutelcomponent is in de pathogenese en progressie van zowel NASH als NAFLD.

G&H Kunt u kort ingaan op enkele van de belangrijkste studies die een verband hebben aangetoond tussen vitamine D niveaus en chronische leverziekten?

IB De literatuur over vitamine D en chronische leverziekten is uitgebreid. De eerste bevindingen op dit gebied betroffen de hoge prevalentie van vitamine D-tekort bij personen met verschillende vormen van auto-immuun leverziekten, zoals auto-immuun hepatitis. Vervolgens toonden studies aan dat vitamine D-deficiëntie aanwezig is bij ongeveer een derde van de personen met chronische leverziekten. Bovendien bleek de baseline vitamine D-status van invloed te zijn op de incidentie van afstoting na levertransplantatie.

Meer recent werd een associatie tussen vitamine D-niveaus en NASH waargenomen bij zowel volwassenen als kinderen. Tenslotte hebben mijn coauteurs en ik onlangs aangetoond dat de expressie van de vitamine D receptor (VDR) op levercellen significant verlaagd was bij patiënten met NASH of CHC in vergelijking met personen zonder leverziekte. We vonden ook dat VDR expressie in de lever omgekeerd gecorreleerd is met de ernst van leverontsteking en fibrose.

G&H Hoe beïnvloeden polymorfismen in de VDR de werkzaamheid van vitamine D suppletie bij patiënten met chronische leverziekte?

IB Het AA genotype van het CYP27B1 polymorfisme is geassocieerd met hogere SVR percentages en hogere serum vitamine D niveaus bij patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV genotype 1. Aangezien CYP27B1 codeert voor 1α-hydroxylase, het enzym dat nodig is voor de bioactivering van 25(OH)D3
tot 1,25(OH)2D3 (calcitriol), toont deze bevinding aan hoe de actieve vorm van vitamine D rechtstreeks betrokken is bij de beïnvloeding van de respons op therapie met gepegyleerd interferon en ribavirine bij patiënten met CHC. Daarentegen worden het VDR bAt haplotype en het CC genotype van het Apal allel geassocieerd met snelle fibroseprogressie en cirrose. Deze gegevens suggereren dat de genetische predispositie voor slechtere progressie en prognose van chronische leverziekte gemedieerd kan worden door vitamine D activiteit, onder andere, zoals uitgedrukt door de aanwezigheid en/of functie van een specifieke VDR.

Ondanks het gebrek aan gegevens over het effect van vitamine D suppletie op de prognose van leverziekten, zijn er aanwijzingen dat verschillende enkel-nucleotide polymorfismen in het gen dat codeert voor de VDR de klinische respons op vitamine D suppletie in verschillende settings kunnen beïnvloeden. In het bijzonder toonde een recente studie van Jain en collega’s aan dat vitamine D-suppletie grotere verbeteringen in insulinegevoeligheid opleverde bij vrouwen met het FokI Ff genotype in vergelijking met die met het FokI FF genotype.

G&H Welke dosis vitamine D is geschikt voor patiënten met chronische leverziekten die supplementen gebruiken?

IB Er is nog steeds een gebrek aan consensus over optimale vitamine D streefwaarden en doseringsstrategieën. Momenteel voer ik een studie uit waarbij patiënten een dosis van 2.000 eenheden vitamine D per dag krijgen. Deze dosis werd ook gebruikt in studies die een verbetering aantoonden in SVR percentages wanneer vitamine D werd toegevoegd aan interferon therapie bij patiënten met HCV infectie, en ook in studies van patiënten met cardiovasculaire aandoeningen of insuline resistentie.

Hoewel ik denk dat 2000 eenheden per dag redelijk is, kan het zijn dat leverpatiënten hogere doses nodig hebben om serumspiegels van 25-hydroxy vitamine D boven de 20 ng/mL te krijgen. Sommige studies in de literatuur suggereren dat redelijke dagelijkse doses 4.000 eenheden vitamine D per dag zouden zijn voor personen in de algemene bevolking met een ernstig vitamine D-tekort (<10 ng/mL) en 2.000 eenheden per dag voor personen met vitamine D-insufficiëntie (10-20 ng/mL). De aanbevolen dosis vitamine D voor gezonde volwassenen is 800-1.000 eenheden per dag, maar vitamine D kan voordelen bieden bij hogere doses dan traditioneel worden aanbevolen. In een studie uit 2006 onderzochten onderzoekers het verband tussen 25-hydroxy vitamine D-niveaus en verschillende gezondheidsresultaten, waaronder botmineraaldichtheid, functie van de onderste ledematen, gezondheid van het gebit, risico op vallen, risico op breuken, en risico op colorectale kanker; deze studie vond dat serumconcentraties van vitamine D boven 30 ng/mL het meest gunstig waren. Om ervoor te zorgen dat minstens 50% van de bevolking dit niveau bereikt, zouden alle volwassenen moeten worden gesuppleerd met minstens 1000 eenheden vitamine D.

G&H Wat zijn de mogelijke bijwerkingen van vitamine D-suppletie?

IB Vitamine D is normaal gesproken relatief veilig, omdat het wordt opgeslagen in vetweefsel en wordt vrijgegeven in evenwicht met de concentratie vitamine D in het serum. In zeldzame gevallen kunnen echter bijwerkingen optreden. Meer bepaald kan vitamine D-vergiftiging het calciumgehalte in het serum en de urine verhogen, en milde vitamine D-vergiftiging kan gepaard gaan met overmatige dorst, een metaalsmaak in de mond, slechte eetlust, gewichtsverlies, jeukende huid, braken, diarree, en constipatie. Om deze bijwerkingen te voorkomen, mogen voedingssupplementen alleen worden ingenomen onder toezicht van een zorgverlener.

G&H Wordt, gezien het potentiële voordeel van vitamine D, suppletie aanbevolen voor patiënten met een chronische leverziekte?

IB Hoewel een aantal studies suggereren dat vitamine D en zijn metabolieten een synergetische werking kunnen hebben met interferonbehandeling om de HCV-replicatie direct te remmen in vitro, is suppletie met vitamine D nog niet goedgekeurd als therapie voor leverziekten. Ook zijn er tot op heden geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd naar vitamine D-suppletie bij patiënten met NASH of NAFLD, dus het voordeel van vitamine D bij deze populatie blijft onbekend.

G&H Denkt u dat vitamine D-suppletie in de toekomst zal worden aanbevolen voor patiënten met chronische leverziekten?

IB Ja, vitamine D-suppletie zal in de toekomst waarschijnlijk worden aanbevolen, in ieder geval voor bepaalde groepen patiënten. Voor HCV-geïnfecteerde patiënten suggereert de literatuur dat suppletie met vitamine D patiënten kan helpen SVR te bereiken, en dit voordeel lijkt te komen zonder risico voor de patiënt. Bovendien hebben gegevens aangetoond dat vitamine D niveaus afstoting kunnen voorspellen na levertransplantatie bij HCV-geïnfecteerde patiënten.

Vanwege het gebrek aan gegevens over vitamine D suppletie bij patiënten met NAFLD of NASH, weten we niet of vitamine D suppletie steatose kan verbeteren bij patiënten met een metabole ziekte of dat vitamine D suppletie de progressie van NAFLD naar NASH kan stoppen. Studies naar vitamine D-suppletie in deze populatie zijn aan de gang, maar de resultaten van deze studies zijn nog niet beschikbaar.

G&H Zou vitamine D-suppletie, naast haar rol in de behandeling van chronische leverziekte, ook gunstig kunnen zijn voor patiënten met andere aandoeningen?

IB Ja, vitamine D heeft een cruciale rol in de regulatie van calcium en botmetabolisme, en het is bekend dat het osteoporose, rachitis en osteomalacie voorkomt. Studies onderzoeken ook of vitamine D een rol kan spelen bij zowel de preventie van hart- en vaatziekten als bij de vermindering van insulineresistentie; deze associatie wordt onderzocht bij aandoeningen zoals het metabool syndroom, diabetes type 2 en obesitas.

Could Vitamin D Supplementation Benefit Patients with Chronic Liver Disease?

Suggested Reading

Geef een antwoord Antwoord annuleren