30 april 2019. Gerelateerd: Conferentieverslagen, Behandelingsstrategieën, Hiv-preventie en -transmissie, Onderzoek naar genezing.
Simon Collins, HIV i-Base
De afgelopen jaren is in het kader van de potentiële rol van breed neutraliserende monoklonale antilichamen (bNAbs) onderzoek gedaan naar het gebruik ervan voor preventie (als PrEP en ter voorkoming van verticale transmissie), voor behandeling (op basis van direct antiviraal effect) en als onderdeel van een strategie voor genezing (door ondetecteerbare virale belasting te behouden buiten ART).
Historische ontwikkeling
Verschillende studies op de CROI waren gericht op bNAbs, waaronder een uitstekende plenaire openingslezing door Michel Nussensweig van The Rockefeller University, New York, waarin de ontdekking en ontwikkeling van HIV breed neutraliserende antilichamen werd bekeken.
De lezing bevatte een geschiedenis van de snelle ontwikkelingen op dit gebied en de implicaties voor de ontwikkeling van een HIV-vaccin. Hoewel veel van de huidige antilichamen relatief nieuwe verbindingen zijn, was al vele jaren bekend dat 5-10% van de HIV-positieve mensen van nature breed neutraliserende antilichamen ontwikkelt – hoewel het pas sinds kort is dat wetenschappers deze in een laboratorium hebben kunnen isoleren. Ook is bekend dat het ontwikkelen van deze reacties een ongebruikelijk proces is – het duurt gewoonlijk 2-3 jaar bij degenen die ze genereren.
De groep van Rockefeller en medewerkers onderzochten het vinden van de B-lymfocyten die bNAbs produceren en ontwikkelden nieuwe methoden voor het klonen van antilichamen. Samen met andere groepen ontdekten zij dat het scala van antilichaamreacties breder was dan eerder werd beseft en dat er ook meerdere mogelijke bindingsplaatsen op het HIV-envelopeiwit waren (naast de CD4-bindingsplaats). Zij realiseerden zich ook dat HIV-bNAbs sterk gemuteerd zijn als gevolg van meervoudige herhaalde interacties tussen het antilichaamsysteem en het virus in de loop van de tijd – en dat een succesvol HIV-vaccin daarom wellicht dit meervoudige proces zou moeten weerspiegelen, hetgeen nu in een muismodel is bereikt. Hoewel dit een bewijs is van het concept in een eenvoudig geconstrueerd immuunsysteem, is dit heel anders dan de overdracht naar de complexiteit van het menselijk immuunsysteem.
Ook al zijn bNAbs vaak erg duur (>$100.000), hun doeltreffendheid bij kanker is zeer relevant voor HIV: zij leiden zowel tot een directe bestrijding van de ziekte als tot de inschakeling van het immuunsysteem, waarbij de kanker vervolgens door de immuniteit van de gastheer wordt uitgeroeid.
3BNC117 en 10-1074
Twee bNAbs bevinden zich momenteel in een verder gevorderd ontwikkelingsstadium aan de Rockefeller University: 3BNC117 dat zich richt op de CD4-bindingsplaats en 10-1074 dat zich richt op de basis van de V3-lus van het HIV-omhullingseiwit. De klinische ervaring omvat resultaten bij meer dan 200 personen zonder een signaal van ernstige veiligheidsproblemen.
De groep richt zich op het potentieel voor meervoudig gebruik – inclusief passieve bescherming; een soort PrEP, PEP, als een alternatieve antivirale behandeling voor ART bij chronische infectie en voor HIV-uitroeiing.
In een makaakstudie waarbij dieren drie dagen na infectie werden behandeld met bNAbs, zagen de onderzoekers een langdurige periode van ondetecteerbare HIV-virale belasting en dat de terugkerende viraemia als antilichaamniveaus na 50-100 dagen vervaagden, lager was dan gezien bij seroconversie. Daarna, ongewoon, werd bij ongeveer de helft van de dieren (6/13) de viraemie weer teruggebracht tot ondetecteerbare niveaus zonder verdere blootstelling aan bNAb. 4/13 gedroegen zich als elitecontroleurs en 3/13 gedroegen zich als controledieren.
Het behandelen van de 6/13 dieren met anti CD8 antilichamen zorgde ervoor dat ze allemaal viraemisch werden – gedacht wordt dat dit vergelijkbaar is met een kankerachtige respons waarbij de antilichamen en het virus complexen produceren die de patiënt immuun maken, dit toonde aan dat de virale controle gemedieerd leek te worden door CD8 cellen.
Het potentieel voor bNAb-verbindingen wordt gerangschikt op basis van breedte en potentie, maar de halfwaardetijd van deze verbindingen is ook van cruciaal belang, aangezien dit bepaalt hoe vaak de behandelingen moeten worden gegeven, en kan worden verlengd door de structuur van de antilichamen te wijzigen (bijvoorbeeld door aanpassing om de LS-mutatie te gebruiken).
In studies bij mensen verminderde een enkele injectie van hetzij 3BNC117 of 10-1074, afzonderlijk, de gemiddelde virale belasting met ongeveer 1,5 log kopieën/mL (bereik: 0,8 tot 2,5), die na vier weken terugkeerde naar de uitgangsniveaus, maar met geselecteerde resistentie. Omdat elk van deze verbindingen echter een andere bindingsplaats gebruikt, zullen virussen niet kruisresistent zijn.
In een fase 1b-studie waarin beide antilichamen samen werden gecombineerd bij negen patiënten met HIV-reservoirs die gevoelig waren voor zowel 3BNC117 als 10-1074, werd de tijd voor terugkeer van de viral load na het stoppen van ART verlengd tot ongeveer 15 weken na de laatste behandeling. In deze studie werd het gecombineerde antilichaam driemaal toegediend en werden drie verschillende responspatronen verkregen.
In 4/9 deelnemers keerde de viral load terug met resistentie tegen het antilichaam met de langere halfwaardetijd (10-1074), zodra de plasmaconcentraties van 3BNC117 daalden tot onder 10 ug/mL, waardoor het effect van monotherapie wegviel. Bij 3/9 deelnemers keerde de viral load pas terug nadat beide antilichamen waren gedaald tot onder de detectiegrens. Tenslotte bleven 2/9 deelnemers veel langer ondetecteerbaar: één keerde terug na een jaar en de andere is nog steeds viraal onderdrukt.
Beide deelnemers werden binnen zes maanden na infectie behandeld, en zij genereerden een sterke immuunrespons op bijna elk getest antigeen, zowel in CD4- als in CD8-responsen.
In lopende studies worden nu langwerkende LS-versies van deze antilichamen gebruikt die, bijvoorbeeld voor 10-1074-LS, niveaus boven de therapeutische cut-off van 10 ug/mL handhaven gedurende meer dan drie maanden bij gebruik van 1 ml subcutane dosis en aanzienlijk langer (ver voorbij een jaar) bij gebruik van 3 mg/kg IV-dosis.
Een studie in het VK met deze verbindingen is momenteel gepland.
bNAbs als preventie: penisweefsel en IV-blootstelling
In een mondeling abstract presenteerde David Garber van het Amerikaanse CDC resultaten van het gebruik van een enkele subcutane injectie van 10-1074 alleen of in combinatie met 3BNC117 (10 mg elk bNAb/kg) in een makakenstudie met bNAbs als PrEP.
Hoewel het huidige PrEP-onderzoek zich heeft geconcentreerd op geneesmiddelconcentraties in rectaal weefsel of vrouwelijk genitaal weefsel, zijn er beperkte gegevens over blootstelling via andere routes. Hoewel de werkzaamheid bij blootstelling via de penis kan worden geëxtrapoleerd uit andere onderzoeken naar seksuele blootstelling (infecties werden niet gerapporteerd bij goede therapietrouw). Er zijn echter zeer beperkte gegevens over het risico van gezamenlijk gebruik van geneesmiddelen/injecteren.
Beide blootstellingsrisico’s werden gebruikt in een makakenstudie waar enkele of dubbele bNAbs werden gebruikt om passieve immunisatie tegen HIV als PrEP te produceren.
Makaken werden vervolgens wekelijks blootgesteld aan SHIV via de penis (voorhuidszakje), distale urethra of intraveneuze weg.
In zes dieren die alleen 10-1074 kregen toegediend, was er een aanzienlijke vertraging van de infectie vergeleken met tien placebo controledieren, waarbij een mediaan van 15,5 (range 5 tot 19) versus 2,5 (range 1 tot 12) penicilline nodig was.5 (range 1 tot 12) penile challenges nodig, p=0.007).
In de dubbele bNAb-studie met IV-blootstelling aan SHIV was een mediaan van 5 challenges (range 4 tot 9) nodig bij vijf actieve dieren versus slechts een enkele challenge (range 1 tot 1) bij de twee controledieren, p=0.014.
Geen van beide studies rapporteerde verschillen in virale kinetiek tussen actieve en controlegroepen na SHIV-acquisitie, na een follow-up van ongeveer 11 weken.
PK-resultaten rapporteerden een doorbraak van infectie gekoppeld aan klaringsniveaus van de antilichamen. De bescherming in de dubbele bNAb-groep werd aangedreven door de langere halfwaardetijd van 10-1074.
Eerste gegevens over nieuwe trispecifieke bNAb
Zoals hierboven besproken, betekent de beperkte breedte en potentie van zelfs de meest veelbelovende bNAbs dat resistentie zich snel kan ontwikkelen bij gebruik als monotherapie en dat dit ook mogelijk is bij dubbele bNAb-combinaties bij mensen die bij aanvang een verminderde gevoeligheid voor één verbinding hebben.
Voorlopige resultaten werden getoond voor een trispecifiek bNAb in een gezamenlijke ontwikkeling door het Vaccine Research Centre van NIAID en Sanofi, waarbij één enkele molecule kon interageren met drie onafhankelijke enveloppegebieden: de CD4-bindingsplaats, MPER en de V1V2-glycaanplaats.
De combinatieverbindingen hebben enkele van de hoogste breedte en potenties in vergelijking met het globale panel van andere bNAbs. Dit omvat bijvoorbeeld een grotere werkzaamheid vergeleken met VRC01, 10E8 en 3BNC117 en een grotere breedte vergeleken met PGT121, 3BNC117 en 10-1074 enz. met een verminderde virale escape vergeleken met afzonderlijke bNAbs.
Antivirale activiteit tot 3 log-exemplaren/mL werd gemeld in een SHIV-macaque-studie (gegevensdia’s uit de webcast gehaald), waarbij rebound werd gemeld wanneer de antilichaamspiegels onder de minimumdrempel daalden. Klinische studies bij mensen zijn gepland voor later in 2019.
PGT121: fase 1 resultaten bij HIV-positieve mensen
Resultaten van een fase 1-studie met het bNAb PGT121 werden in detail gerapporteerd in het laatste nummer van HTB.
In behandelings-naïeve deelnemers produceerde een enkele infusie van PGT121 een mediane reductie van de viral load van -1,7 log kopieën/mL bij deelnemers met een hoge baseline viral load, maar doorbraak met bNAb-resistentie trad ook snel op bij gebruik als monotherapie.
Bij twee mensen die begonnen met een lage baseline viral load (<400 kopieën/mL) bracht een enkele infusie de viral load terug tot ondetecteerbaar, waar het, zonder ART, bleef gedurende ten minste de volgende zes maanden.
VRC01 als PrEP bij volwassenen en PEP bij pasgeborenen
Een preconference workshop talk over werd ook gegeven door Rosemarie Mason van NIAID over gerichte isolatie van monoklonale antilichamen, inclusief een overzicht van de lopende internationale fase 2b VRC01 antilichaam-gemedieerde preventie (AMP) studies. Dit zijn dubbelblinde placebogecontroleerde studies (met enige toelating om orale PrEP te gebruiken) waarvan de eerste resultaten later dit jaar worden verwacht.
Elizabeth McFarland van de Universiteit van Colerado en collega’s presenteerden resultaten van een open-label farmacokinetische en veiligheidsstudie met gebruikmaking van de langwerkende subcutane formulering VRC01-LS bij 21 aan HIV blootgestelde pasgeborenen.
Belangrijk is dat in deze studie met locaties in de VS, Zimbabwe en Zuid-Afrika, zowel moeders als baby’s ART gebruikten om het risico op overdracht te minimaliseren.
Farmacokinetische resultaten toonden bNAbs-beschermingsniveaus die voldoende waren om de borstvoedingsperiode te overbruggen zonder ernstige veiligheidsconcentraties. Er hebben zich geen HIV-transmissies voorgedaan.
comment
Onderzoek naar bNAb’s omvat de verwachting dat in de loop van de tijd betere, krachtiger verbindingen zullen worden ontdekt, en dat deze een bredere dekking zullen hebben. Deze zullen op hun beurt leiden tot betere bNAb-combinaties.
Als behandeling voor kanker zijn bNAbs erg duur (gewoonlijk meer dan £100.000 per kuur voor sommige indicaties), hoewel ze aanzienlijk goedkoper zijn voor meer algemeen gebruik (~£5000 voor de ziekte van Crohn).
Hoewel deze verbindingen gewoonlijk dure geneesmiddelen zijn, hangt dit af van zowel de dosis als het aantal mensen dat het waarschijnlijk zal gebruiken, met weinig transparantie in het proces dat bedrijven gebruiken om de prijs van een geneesmiddel vast te stellen. Uiteindelijk is de prijs van geneesmiddelen een artefact van de politieke druk om de behandeling toegankelijk te maken.
Het risico van het ontwikkelen van resistentie tegen bNAb monotherapie – is zodra de niveaus van één bNA onder de 10 ug/mL dalen in aanwezigheid van significante viraemia – is een belangrijk veiligheidsrisico dat in overweging moet worden genomen voor toekomstige studies. Hopelijk wordt dit risico ondervangen met langwerkende formuleringen van de tweede generatie.
Enkele van de potentiële beperkingen voor VRC01-monotherapie die in de toespraak van Michel Nussenweig werden benadrukt, waren al bekend vóór de inschrijving voor de AMP-studies, dus de resultaten van deze PrEP-studies worden met grote belangstelling tegemoet gezien.
Tenzij anders vermeld, hebben alle verwijzingen betrekking op het programma en de abstracts van de Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 maart 2019, Seattle.
http://www.croiconference.org
- Nussensweig M et al. Discovery and development of HIV broadly neutralizing antibodies. Openingssessie. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 maart 2019, Seattle. Oral abstract 10.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41037 (webcast) - Nishimura Y et al. Early antibody therapy can induce long lasting immunity to SHIV. Nature 2017; 543(7646): 559-563. doi: 10.1038/nature21435
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5458531 - Mendoza et al. Combinatietherapie met anti-HIV-1 antilichamen handhaaft virale onderdrukking. Nature (561):479-484 (2018).
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0531-2 - Garber DA et al. Bescherming tegen peniele of intraveneuze SHIV-uitdagingen door bNAb 10-1074 of 3BNC117. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 maart 2019, Seattle. Oral abstract 100.
http://www.croiconference.org/sessions/protection-against-penile-or-intravenous-shiv-challenges-bnab-10-1074-or-3bnc117 (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/100 (webcast) - Pegu A et al. Potent antiviral activity of trispecific broadly neutralizing HIV antibodies. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 maart 2019, Seattle. Late breaker oral abstract 28 LB.
http://www.croiconference.org/sessions/potent-antiviral-activity-trispecific-broadly-neutralizing-hiv-antilichamen (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/28 (webcast) - Collins S. First phase 1 results from bNAb PGT121 in HIV positive people. HTB, 28 maart 2019.
https://i-base.info/htb/35947 - Stephenson KE et al. Therapeutische activiteit van PGT121 monoklonaal antilichaam bij HIV-geïnfecteerde volwassenen. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), 4-7 maart 2019, Seattle. Mondeling abstract 145.
http://www.croiconference.org/sessions/therapeutic-activity-pgt121-monoclonal-antibody-hiv-geïnfecteerde-volwassenen (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/145 (webcast) - Mason RD. Meer kleurrijke immunologie: gerichte isolatie van monoklonale antilichamen. CROI 2019 pre conference workshop. Abstract 5.
http://www.croiwebcasts.org/console/player/41015 (webcast) - McFarland E et al. Veiligheid en farmacokinetiek van monoklonaal antilichaam, VRC01LS, in aan HIV blootgestelde pasgeborenen. CROI 2019. Mondeling abstract 44.
http://www.croiconference.org/sessions/safety-and-pharmacokinetics-monoclonal-antibody-vrc01ls-hiv-exposed-newborns (abstract)
http://www.croiwebcasts.org/p/2019croi/45 (webcast)