Bewijs van positieve selectie op de menselijke dopamine receptor D4 gen locus

Resultaten en Discussie

Primer sets werden gekozen om de vier exonen van het zeer GC-rijke DRD4 gen (1) te amplificeren, evenals de aangrenzende promotor regio en splice junctions (Fig. 1). Initiële resequencing van de gehele promoter en coderende regio van het DRD4 gen van 20 ADHD proefpersonen (data niet getoond) bracht een aantal eerder gerapporteerde polymorfismen aan het licht. Deze polymorfismen omvatten twee insertie/deletie polymorfismen, één in de promotor regio (4.3 kb stroomopwaarts van het VNTR; refs. 18 en 19) en één in exon 1 (2.7 kb stroomopwaarts van het VNTR; ref. 20; zie Fig. 1). Bovendien werden een aantal nieuwe coderende SNPs ontdekt in het exon 3 VNTR (2) evenals twee voorheen niet gerapporteerde SNPs in intron 3, 20 nt uit elkaar en ≈350 bp stroomafwaarts van het centrum van het VNTR (Fig. 1). Gezien het hoge niveau van VNTR polymorfisme dat in deze initiële steekproef werd geïdentificeerd, werd een uitgebreidere PCR resequencing van 600 exon 3 VNTR allelen, verkregen uit een wereldwijde bevolkingssteekproef (refs. 3 en 17; Tabel 1; Fig. 2), uitgevoerd. Deze steekproef bevatte individuen die de meeste belangrijke geografische oorsprongen vertegenwoordigden (zie Methoden). De meerderheid van de individuen was heterozygoot, en de twee allelische PCR-producten konden worden gescheiden door gelelektroforese vóór sequencing, wat ondubbelzinnige haplotypen opleverde. In totaal onderzochten we meer dan 450.000 bp genomisch DNA en 2.968 48-bp herhalingen.

In de 600 chromosomen waarvan de sequentie is bepaald, werden 56 verschillende haplotypen gevonden (Tabel 1). Deze haplotypen waren samengesteld uit 35 verschillende 48-bp variant motieven (Fig. 2), waarvan er 19 eerder werden gerapporteerd (aangeduid als α-ξ in Fig. 2; ref. 2). Wij stellen voor deze DRD4 48-bp variant motieven nummers te geven zoals afgebeeld in plaats van de eerder gebruikte letters (2), omdat er niet genoeg karakters in het Griekse alfabet zijn. Wij stellen voor dat DRD4 exon 3 varianten worden aangeduid in het getoonde formaat, d.w.z. het meest voorkomende 4R allel wordt aangeduid als 4R(1-2-3-4), etc.

We hebben opzettelijk de niet-4R allelen ongeveer 2-voudig over-verzameld, omdat er weinig sequentievariatie in het gemeenschappelijke 4R allel (tabel 1) aan het licht is gekomen, hoewel het 65% van de wereldbevolkingsfrequentie vertegenwoordigt (3, 17). De meeste haplotypen in deze steekproef (85,7%) werden gevonden bij frequenties van minder dan 1% (Tabel 1). Kijkend naar nucleotide diversiteit onder varianten gedefinieerd door hun VNTR nummer, vertonen de gemeenschappelijke 2R, 4R, en 7R allelen de minste diversiteit, met 78.2, 95.2, en 88.9% van de allelen respectievelijk vertegenwoordigd door de meest voorkomende 2R(1-4), 4R(1-2-3-4), en 7R(1-2-6-5-2-5-4) haplotypen (Tabel 1). Daarentegen zijn de 3R, 5R, 6R, en 8R allelen weliswaar zeldzamer, maar hebben ze verhoudingsgewijs meer varianten (Tabel 1). Dit ongewone patroon van alleldiversiteit is duidelijk geen eenvoudig lengte-effect, d.w.z. dat langere allelen een grotere diversiteit hebben. Er zijn veel populatiespecifieke zeldzame haplotypen waargenomen. Voorbeelden hiervan zijn het 2R(30-4) haplotype dat alleen in de Surui (Zuid-Amerika) steekproef werd gevonden en het 5R(1-3-2-3-4) haplotype dat alleen in de Han-Chinese (Aziatische) steekproef werd gevonden (Tabel 1 en Fig. 2).

Het patroon van nucleotide variatie dat in de VNTR haplotypes werd waargenomen is niet willekeurig (Fig. 2). De meeste DNA-sequentievarianten veranderen de aminozuursequentie, soms vrij ingrijpend (bijv. Gln naar Pro; Fig. 2). Hoewel veel van deze varianten gerelateerde mutatiegebeurtenissen zijn (hieronder), kan men met deze relaties rekening houden bij de berekening van Ka/Ks (de verhouding van het aantal aminozuurvervangingen per plaats gedeeld door de schatting van het aantal synonieme veranderingen). Waarden van Ka/Ks groter dan 1 worden gewoonlijk beschouwd als een strikte indicator van positieve selectie op het waargenomen DNA-segment (22, 23). Voor een sequentie van tandem herhalingen kunnen veel veronderstelde relaties worden afgeleid, en dus kunnen verschillende Ka/Ks verhoudingen worden berekend. Voor alle veronderstelde relaties van de DRD4 varianten geldt echter dat Ka/Ks > 1. Bijvoorbeeld, ervan uitgaande dat de meest voorkomende 1-6-variant motieven (Fig. 2) allemaal een gemeenschappelijke oorsprong hebben en dat diversiteit is gegenereerd door zowel mutatie als recombinatie (hieronder), wordt een Ka/Ks waarde van 3 verkregen. Uitbreiding van deze analyse met divergentie tussen soorten (een krachtige methode om deze berekeningen te verbeteren) is niet mogelijk vanwege de snelle de novo generatie van variatie in deze VNTR in primatenlijnen (28).

Standaardbenaderingen voor het definiëren van evolutionaire relaties tussen deze haplotypen zijn niet toepasbaar vanwege de repetitieve aard van de DNA-sequentie (23). Op basis van de waargenomen DNA-sequenties en hun nucleotide variaties, is het echter eenvoudig om een eenvoudige oorsprong voor de meerderheid van deze haplotypen voor te stellen (Fig. 3; Tabel 1). Eén-staps recombinatie/mutatie gebeurtenissen tussen de meest voorkomende allelen kunnen bijna alle waargenomen variatie van de 2R-6R allelen verklaren. Fig. 3 is een vereenvoudigd schema van de meest voorkomende voorgestelde recombinatiegebeurtenissen. Hoewel de afgeleide nucleotidevolgorde van een voorouderlijke DRD4 niet kan worden bepaald, lijken alle allelen in een bepaalde primatensoort afkomstig te zijn van een relatief recente gemeenschappelijke voorouder (28). Het meest voorkomende 4R-allel wordt voorgesteld als het menselijke voorouder-allel, gebaseerd op (i) beperkte sequentiegegevens die zijn gerapporteerd voor primaten DRD4 4R-allelen (28), (ii) het lagere LD-niveau voor polymorfismen rond dit allel (zoals hieronder besproken), en (iii) de sequentiemotiefarrangementen van de niet-4R-allelen. Ongelijke recombinatie tussen twee 4R(1-2-3-4) allelen zou de waargenomen gemeenschappelijke 2R-6R allelen produceren (Fig. 3). De positie van de kruising bepaalt de resulterende sequentie. De meest voorkomende 3R(1-7-4) en 3R(1-2-4) allelen verschillen bijvoorbeeld alleen in de positie van de kruising binnen of na de tweede herhaling (Fig. 3; Tabel 1). Aldus kan de bekende hoge frequentie van ongelijke recombinatie tussen tandem herhalingen (29) het grootste deel van de waargenomen diversiteit van het DRD4 gen verklaren.

Naast ongelijke crossovers zijn er in deze populatiesteekproef ook duidelijk eenpuntmutaties (Tabel 1 en Fig. 2). Bijvoorbeeld, op één uitzondering na hebben alle 2R allelen wereldwijd de sequentie 2R(1-4) (Tabel 1). Alle 12 2R allelen die geresequenced waren uit Surui (Zuid-Amerikaans) DNA bleken één enkele puntmutatie te bevatten, het 2R(30-4) allel (Tabel 1 en Fig. 2). Deze mutatie, een C naar T verandering in de eerste herhaling, verandert de aminozuursequentie niet en heeft waarschijnlijk een recente (minder dan 10.000-20.000 jaar) oorsprong (24).

De vorming van de waargenomen 7R en hogere allelen kan daarentegen niet worden verklaard door eenvoudige eenstaps recombinatie/mutatie gebeurtenissen vanuit het 4R(1-2-3-4) haplotype (Fig. 3). De generatie van een 7R allel uit het meest voorkomende 4R allel zou minstens één recombinatie en zes mutaties vereisen om te ontstaan. Zelfs als we rekening houden met meer gecompliceerde genconversie-gebeurtenissen, zijn er meerdere stappen met een lage waarschijnlijkheid nodig om een 4R allel in een 7R allel om te zetten (Fig. 3). Bijvoorbeeld, het centrale vijf-variante motief dat in het gewone 7R(1-2-6-5-2-5-4) haplotype gevonden wordt, kan ontstaan door een recombinatie tussen twee 4R allelen. Recombinatie tussen het eind-variant motief van vier van het ene 4R allel en het begin-variant motief van het tweede 4R allel zou een 7R(1-2-3-5-2-3-4) haplotype opleveren (Fig. 2). Drie extra mutaties van elk van de twee drie-variante motieven in dit vermeende 7R haplotype zijn dan nodig om het huidige 7R(1-2-6-5-2-5-4) haplotype te produceren. Vier van deze zes nucleotide veranderingen zijn niet-synoniem en veranderen de aminozuursequentie (Ser naar Gly, Gln naar Pro, Ala naar Pro, en Ser naar Gly; Fig. 2). Hoewel genconversie in plaats van mutatie zou kunnen worden voorgesteld als het mechanisme om deze nucleotide veranderingen in een hypothetisch 7R(1-2-3-5-2-3-4) allel “in te voegen”, zouden twee onwaarschijnlijke gebeurtenissen, waarvan er één betrekking heeft op genconversie van het 7R-7R allel, nodig zijn (Fig. 2 en 3).

Geen van deze veronderstelde “intermediaire” 7R haplotypen werd waargenomen in deze wereldwijde bevolkingssteekproef. Onze steekproef omvatte 47 7R allelen die gesequeneerd waren van individuen van Afrikaanse oorsprong, waarvan gedacht wordt dat ze populaties bevatten met de grootste genetische diversiteit en leeftijd (24). Het is dus onwaarschijnlijk dat intermediaire 7R haplotypen met een hoge frequentie voorkomen. Het is echter niet onze bedoeling om een specifieke oorsprong van het DRD4 7R allel voor te stellen. Wij willen eerder benadrukken dat op basis van DNA-sequentieanalyse, het DRD4 7R allel heel anders lijkt te zijn dan de gewone 2R-6R allelen. Het is onmogelijk om te bepalen of de oorsprong van het DRD4 7R allel een enkele, zeer onwaarschijnlijke gebeurtenis was of een reeks van onwaarschijnlijke gebeurtenissen (Fig. 3).

Ongeacht het mechanisme van oorsprong van het DRD4 7R allel, het is duidelijk in staat om deel te nemen aan recombinatie gebeurtenissen met de andere allelen. De meeste zeldzame 7R haplotypen lijken recombinatie-gebeurtenissen te zijn, meestal met het gewone 4R(1-2-3-4) allel (tabel 1). Bijvoorbeeld, het 7R(1-2-6-5-2-3-4) haplotype lijkt een recombinatie te zijn tussen een 4R(1-2-3-4) allel en een 7R(1-2-6-5-2-5-4) allel (Tabel 1 en Fig. 2). Deze oorsprong werd bevestigd door het analyseren van SNP’s buiten het recombinatiegebied (zie hieronder). Verder kan de oorsprong van sommige van de zeldzame 5R en 6R allelen en alle 8R en hogere allelen verklaard worden door recombinaties waarbij een 7R allel betrokken is, omdat zij het zes-variante motief bevatten dat uniek is voor het 7R allel (Fig. 2 en Tabel 1). Veel van deze 8R en hogere allelen lijken echter een meer gecompliceerde oorsprong te hebben op basis van DNA-sequentieanalyse (Tabel 1 en Fig. 2).

Dit model (Fig. 3) verklaart de schijnbare anomalie in de waargenomen haplotype-diversiteit die hierboven is opgemerkt (Tabel 1), waar het meest voorkomende (en oude, zie hieronder) 4R allel de laagste nucleotide-diversiteit heeft. Als recombinatie de overheersende voortbrenger van diversiteit is, dan wordt voorspeld dat de meerderheid van de 4R-4R recombinatiegebeurtenissen een onveranderde nucleotidevolgorde hebben. Dergelijke gebeurtenissen kunnen alleen worden afgeleid door recombinatie van markers van buiten. Alleen wanneer buiten-register recombinatie optreedt zullen nieuwe nucleotide sequentie (en lengte) varianten gegenereerd worden (Fig. 3). Het waargenomen patroon van haplotype diversiteit is consistent met een overwegend “2-allelen” systeem (4R en 7R), waarbij de meeste zeldzamere varianten worden gegenereerd door recombinatie van deze twee haplotypen (Fig. 3).

De ongebruikelijke aard van de sequentie organisatie van het DRD4 7R allel, wat suggereert dat het is ontstaan als een zeldzame mutatie gebeurtenis, leidde ons ertoe om te bepalen of er verschillen in LD bestaan tussen de 4R en 7R allelen. Het haplotype van twee aangrenzende intronic SNPs (G/A-G/C; Fig. 1) kon direct worden bepaald, omdat zij aanwezig waren op hetzelfde PCR product dat gebruikt werd om het 48-bpVNTR te amplificeren. Er werd een sterke LD gevonden tussen het A-C SNP-paar en het 7R allel (Fig. 3). Zevenennegentig procent van de 7R-allelen waren geassocieerd met het A-C SNP-paar (66 van 68 onderzochte). De twee 7R-allelen die geassocieerd waren met G-G SNP’s waren 7R-4R recombinante haplotypen zoals oorspronkelijk bepaald uit DNA-sequentieanalyse (hierboven). Daarentegen zijn zowel de G-G als de A-C SNP-paren geassocieerd met DRD4 4R allelen (487 onderzochte allelen). Het G-G paar is echter het meest frequent, en vertegenwoordigt 86,1% van de Afrikaanse steekproef, maar tot 98,6% van onze Aziatische steekproef.

Alle Afrikaanse 7R allelen waren geassocieerd met de A-C haplotypes, terwijl slechts 13,9% van de Afrikaanse 4R allelen geassocieerd waren met het A-C haplotype. DNA-sequentieanalyse van verschillende chimpansee- en bonobostalen (gegevens niet weergegeven) geeft aan dat het G-G SNP-paar waarschijnlijk de voorouderlijke sequentie is (Fig. 3). Het lijkt er dus op dat het oorspronkelijke DRD4 7R allel is ontstaan op deze zeldzamere A-C SNP achtergrond. Een steekproef van 73 2R, 3R, 5R, en 6R allelen vertoonde ongeveer gelijke associatie met de G-G en A-C SNPs, hetgeen consistent is met hun voorgestelde recombinationele oorsprong uit zowel de 4R als de 7R allelen (Fig. 3). Interessant is dat alle 26 onderzochte Aziatische 2R allel monsters associatie vertoonden met de A-C SNPs, wat suggereert dat ze afkomstig zijn van recombinaties waarbij 7R allelen betrokken zijn (fig. 3).

Gelijkaardige resultaten werden verkregen voor verder weg gelegen promoter- en exon 1 insertie/deletie-polymorfismen (fig. 1). In dit geval werd associatie indirect afgeleid uit gegevens verkregen voor onze eerdere bevolkingsstudies (3, 17) en PCR-analyse van een subset van de individuen gebruikt in deze studie. Voor 40 monsters waar ook ouderlijk DNA beschikbaar was en gegenotypeerd kon worden voor deze markers, kon de fase direct worden afgeleid. Er werd een sterke associatie waargenomen tussen het lange (gedupliceerde) L1-promotorpolymorfisme (Fig. 1) en het 7R-allel (Fig. 3), waarbij 90,8% van de 7R-allelen geassocieerd was met L1 (607 geanalyseerde allelen). Daarentegen is het L1 polymorfisme gekoppeld aan slechts 61,9% van de 4R allelen (2.102 geanalyseerde allelen). Hoewel populatiespecifieke variatie werd waargenomen (bijvoorbeeld meer L1-4R koppeling in Chinese dan Afrikaanse populaties), werd weinig algemene L1-4R koppeling gedetecteerd (Fig. 3). Het nauwere L2 polymorfisme in exon 1 (Fig. 1) was geassocieerd met 93,4% van de 7R allelen en 86,4% van de 4R allelen, een relatief verschil vergelijkbaar met dat waargenomen voor de L1-7R en L1-4R associatie. Het L2/S2-polymorfisme bevindt zich echter in een coderende regio, en selectieve beperkingen kunnen de allelfrequentie ook beïnvloeden (30).

Standaardmethoden om de coëxcentietijd voor deze allelen te schatten zijn niet toepasbaar, gezien de repetitieve aard van de regio en de hoge recombinatiefrequentie. Berekeningen van de leeftijd van allelen op basis van de relatief hoge wereldwijde populatiefrequentie van de DRD4 4R en 7R allelen suggereren echter dat deze allelen oud zijn (>300.000 jaar oud; refs. 25 en 26; zie Methoden). Aan de andere kant suggereren berekeningen van de allelleeftijd op basis van de waargenomen intra-allelische variabiliteit (refs. 26 en 27; zie Methoden) dat het 7R allel 5-10 keer “jonger” is (30.000-50.000 jaar oud). Dergelijke grote discrepanties tussen de allele leeftijden berekend door deze twee methoden worden gewoonlijk beschouwd als bewijs dat selectie de frequentie van het allel heeft verhoogd tot hogere niveaus dan verwacht door willekeurige genetische drift (26). De absolute waarden van deze schattingen worden sterk beïnvloed door de veronderstellingen die bij hun berekeningen worden gebruikt, bijvoorbeeld de veronderstelde recombinatiefrequentie (26). Wij hebben voorzichtige schattingen van de recombinatiefrequentie gebruikt, gebaseerd op het gemiddelde dat is waargenomen voor de laatste 20 megabasen van 11p (31). Gezien de waargenomen hoge recombinatie op deze locus (Tabel 1 en Fig. 3), is het waarschijnlijk dat de werkelijke leeftijd van het 7R allel nog jonger is, en verdere LD analyse zal deze schattingen verfijnen. De belangrijke conclusie is echter dat, ongeacht de aangenomen parameters, de relatieve leeftijdsverschillen voor de 4R en 7R allelen, berekend uit intra-allelische variabiliteit, groot blijven, terwijl hun populatiefrequentie suggereert dat ze beide oud zijn.

De eenvoudigste hypothese om (i) de waargenomen bias in nucleotide veranderingen (Ka/Ks), (ii) de ongebruikelijke sequentie organisatie van het DRD4 7R allel, en (iii) de sterke LD rond dit allel te verklaren, is dat het 7R allel ontstond als een zeldzame mutatie gebeurtenis (of gebeurtenissen) die niettemin door positieve selectie tot hoge frequentie toenam. Voordelige allelen doen er gewoonlijk lang over om een frequentie van 0,1 te bereiken, en stijgen dan snel tot hoge frequenties (>0,9). Hoewel het mogelijk is dat we de recente uitbreiding van een zeer voordelig 7R allel waarnemen, suggereren wij dat het waarschijnlijker is dat dit twee-allel DRD4 systeem (Fig. 3) een voorbeeld is van gebalanceerde selectie. Dergelijke selectie kan alomtegenwoordiger zijn in het menselijk genoom dan algemeen wordt aangenomen (24). Een model van gebalanceerde selectie stelt voor dat zowel de 4R als de 7R allelen bij hoge frequenties in menselijke populaties worden gehandhaafd. Een verscheidenheid van mechanismen zou kunnen worden voorgesteld voor een dergelijke evenwichtige selectie, variërend van heterozygoot voordeel tot frequentie-afhankelijke selectie (24). Volgens de evolutionaire speltheorie (32) zal de evolutionaire beloning voor een bepaald soort persoonlijkheid afhangen van de bestaande verdeling van persoonlijkheidstypen. Bijvoorbeeld, hoge agressie kan leiden tot hoge fitness als bijna iedereen zachtmoedig is, maar kan resulteren in lage fitness als het veel voorkomt, omdat agressieve individuen de nadelen van frequente conflicten zouden ondervinden. Dit type frequentie-afhankelijke selectie zou naar verwachting van toepassing kunnen zijn op vele soorten psychologische variatie, met inbegrip van die welke geassocieerd zijn met deze specifieke neurotransmitterreceptor (4-9).

Alternatieve verklaringen voor de voorgestelde positieve selectie, zoals recente willekeurige bottlenecks, populatie-expansie, en/of vermenging van populaties (24), zijn minder waarschijnlijk om de waargenomen resultaten te verklaren. Knelpunten zijn zeker voorgekomen tijdens menselijke migratie en evolutie (33-35) en hebben ongetwijfeld invloed gehad op de huidige wereldwijde DRD4 allelfrequentie. Talrijke bevolkingsstudies over andere genen (24, 33, 35) hebben aangetoond dat een “out-of-Africa” vernauwing van de alleldiversiteit (en een toename in LD) waarschijnlijk heeft plaatsgevonden. In de huidige studie werd een grotere diversiteit (en lagere LD) gevonden voor Afrikaanse DRD4 4R allelen in vergelijking met de rest van onze bevolkingssteekproef, wat consistent is met de “out-of-Africa” hypothese (24). Hoewel men zou kunnen beargumenteren dat de 7R allelfrequentie door toeval is toegenomen tijdens de out-of-Africa expansie, verklaart deze theorie niet het ongebruikelijke gebrek aan diversiteit in Afrikaanse 7R allelen. Het meest voorkomende L1L2-7R(1-2-6-5-2-5-4)-A-C haplotype (Fig. 3) wordt gevonden bij frequenties die vergelijkbaar zijn met die welke wereldwijd worden gevonden (>85%). Het is moeilijk voor te stellen welk type bottleneck tot zulke resultaten zou kunnen leiden, d.w.z. een sterke wereldwijde LD voor een enkel allel (DRD4 7R), maar weinig LD voor de overige allelen. Een model dat consistent is met de waargenomen resultaten is de “zwakke Hof van Eden” hypothese (24), waarin het DRD4 4R allel wordt verondersteld oud te zijn en aanwezig in inheemse populaties, terwijl het 7R allel werd verspreid door de expansie uit (en naar) Afrika. In zo’n zwakke Hof van Eden hypothese moet positieve selectie voor het DRD4 7R allel nog steeds worden voorgesteld.

Hoewel wij suggereren dat een recente mutatie-oorsprong en positieve selectie de beste verklaring zijn voor de DRD4 7R allel gegevens, kan een andere mogelijkheid niet worden uitgesloten. Gezien de hoogst onwaarschijnlijke recombinatie/mutatie gebeurtenissen die nodig zijn om het 7R allel uit het 4R allel te genereren, is een mogelijkheid die het overwegen waard is, de import van dit allel uit een nauw verwante hominide lijn. Welke afstamming dat zou kunnen zijn kan alleen maar worden gespeculeerd, maar Neanderthaler-populaties waren bij benadering aanwezig op het moment dat het 7R-allel ontstond. Volgens dit model zou de coalescentietijd voor de 4R- en 7R-allelen dan oud zijn, en zou de import pas onlangs hebben plaatsgevonden, zoals gemeten door LD. Uiteraard kan aanvullend experimenteel werk deze speculaties verduidelijken.

Voor de DRD4 locus is het onwaarschijnlijk dat selectie voor een aangrenzend gen de voorgestelde selectie kan verklaren, gezien de aparte en ongebruikelijke DNA-sequentie van het DRD4 7R allel zelf. Als het DRD4 7R allel ≈40.000 jaar geleden is ontstaan, kan men zich afvragen wat er op dat moment in de menselijke geschiedenis gebeurde? Het is verleidelijk om te speculeren dat de grote uitbreiding van de mensheid die in die tijd plaatsvond, het verschijnen van radicaal nieuwe technologie (het hogere Paleolithicum) en/of de ontwikkeling van de landbouw (24), in verband zou kunnen worden gebracht met de toename in DRD4 7R allel frequentie. Misschien hebben individuen met persoonlijkheidskenmerken zoals nieuwigheid zoeken, doorzettingsvermogen, enz. de uitbreiding (en gedeeltelijke vervanging) aangedreven. De speculatie dat migratie een verklaring zou kunnen zijn voor de huidige 7R allel verdeling is voorgesteld (34). Naast dergelijke fenotypische selectie zou ook seksuele selectie werkzaam kunnen zijn. Zoals oorspronkelijk gedefinieerd door Darwin (36), “elk voordeel dat bepaalde individuen hebben ten opzichte van anderen van hetzelfde geslacht en dezelfde soort, uitsluitend met betrekking tot de voortplanting” zal leiden tot meer nakomelingen. Als individuen met een DRD4 7R allel persoonlijkheids-/cognitieve eigenschappen hebben die hen een voordeel geven (meerdere seksuele partners, grotere kans op partnerselectie, enz.) dan zal de frequentie van dit allel zich snel uitbreiden, afhankelijk van het culturele milieu. Misschien kunnen culturele verschillen een deel van de waargenomen verschillen in DRD4 7R allel frequentie verklaren (3). Het is duidelijk dat het bepalen van de exacte aard van de DRD4 selectie en de biochemische en gedragsmatige basis ervan wacht op verdere experimenten. Recente experimenten die aantonen dat personen met ADHD die dit ongebruikelijke DRD4 7R allel bezitten normaal presteren op kritische neuropsychologische tests van aandacht in vergelijking met andere ADHD proefpersonen (6) wijzen op slechts een van de vele gebieden van toekomstig onderzoek.

Men kan zich afvragen waarom een allel dat sterke positieve selectie lijkt te hebben ondergaan in menselijke populaties nu toch onevenredig vertegenwoordigd is in personen met de diagnose ADHD. De gemeenschappelijke variant/gemeenschappelijke stoornishypothese (16) stelt voor dat gemeenschappelijke genetische variatie gerelateerd is aan een gemeenschappelijke ziekte, ofwel omdat de ziekte een product is van een nieuwe omgeving (zodanig dat genotypen die geassocieerd zijn met de stoornis in het verleden niet werden geëlimineerd), ofwel omdat de stoornis kleine effecten heeft op de fitness (omdat het een laat begin is). Voor vroege stoornissen (zoals autisme, ADHD, enz.) stellen wij voor om de mogelijkheid te onderzoeken dat predisponerende allelen in feite onder positieve selectie staan en alleen schadelijke effecten hebben wanneer zij gecombineerd worden met andere omgevings-/genetische factoren. In deze context is het mogelijk dat eerdere selectieve beperkingen niet langer op dit gen van toepassing zijn. Het is echter ook mogelijk om te speculeren dat juist de eigenschappen waarop geselecteerd wordt bij individuen die een DRD4 7R allel bezitten, gedrag kunnen predisponeren dat ongeschikt wordt geacht in de typische klasomgeving en daarom gediagnosticeerd wordt als ADHD.