BAP1 Germline Mutatie Geassocieerd met Bilateraal Primair Uveaal Melanoom

Abstract

Doel: Het beschrijven van het voorkomen van bilateraal primair uveaal melanoom bij 2 patiënten met mutatie op het gen dat codeert voor BRCA1-geassocieerd proteïne 1 (BAP1). Methoden: Retrospectief kaartonderzoek van patiënten met bilateraal primair uveaal melanoom en daaropvolgende positieve germline BAP1 mutatie. Resultaten: Er waren 2 patiënten met bilateraal uveaal melanoom en BAP1 germline positiviteit. Geen van beide patiënten vertoonde oculodermale melanocytose. Patiënt 1 onderging enucleatie van zijn rechteroog (OD) op de leeftijd van 44 jaar voor een 9.6-mm dik choroidaal melanoom. Hij kwam 4 jaar later terug met een 10,0 mm dik choroïdaal melanoom in zijn linkeroog (OS) en werd behandeld met plaque radiotherapie. Hij had een sterke familiegeschiedenis van kanker, en klinische testen op kiembaan BAP1 mutatie identificeerden een pathogene mutatie in BAP1. Bij de 18-maanden follow-up was de gezichtsscherpte 20/200 OS zonder bewijs van systemische metastasering. Patiënt 2 presenteerde zich aanvankelijk op 54-jarige leeftijd met een uitgebreid, diffuus iris melanoom OD, aanvankelijk behandeld met plaque radiotherapie, maar lokaal recidief na 3 jaar maakte enucleatie noodzakelijk. Vier jaar later werd een 6,0 mm dik ciliary body melanoom OD gevonden en succesvol behandeld met plaque radiotherapie. Klinische testen voor germline BAP1 mutatie identificeerden een pathogene mutatie in BAP1. Na 8 jaar follow-up was de gezichtsscherpte 20/40 OS zonder bewijs van lokaal recidief of systemische metastase. De patiënt overleed als gevolg van een herseninfarct. Conclusie: Bilateraal uveaal melanoom is uiterst zeldzaam. Patiënten met bilateraal uveaal melanoom, vooral wanneer samenvallend met systemische kankers op afstand of een familiegeschiedenis van kanker, moeten worden geëvalueerd op kiembaan BAP1 mutatie. Levenslange controle op gerelateerde systemische maligniteiten wordt geadviseerd.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Bestaande feiten

Novel Insights

Inleiding

Uveaal melanoom is in hoofdzaak een unifocale en unilaterale intraoculaire tumor , met zeldzame meldingen van multifocaal melanoom dat in één oog of in beide ogen ontstaat. Het eerste bilaterale uveale melanoom werd in 1959 gepubliceerd door Wiesinger et al. , die een 32-jarige vrouw beschreven met een familiegeschiedenis van leukemie en bilateraal uveaal melanoom. De patiënte overleed uiteindelijk als gevolg van leukemie. Later, in 1977, werd de tweede registratie van bilateraal uveaal melanoom gepubliceerd door Shammas en Watzke , die een 55-jarige vrouw beschreven met opeenvolgende ontwikkeling van bilateraal primair choroïdaal melanoom gedurende 4 jaar. Gebruikmakend van het levenslange risico van unilateraal uveaal melanoom en uitgaande van een zuiver stochastische incidentie van melanoom, extrapoleerden Shammas en Watzke de incidentie van bilateraal melanoom, waarbij zij schatten dat dit eens in de 18 jaar in de VS zou voorkomen, met een frequentie van 1 op de 50 miljoen blanken.

Een latere studie van onze afdeling in 1996 onthulde 8 gevallen van bilateraal uveaal melanoom in een cohort van 4500 patiënten van het Wills Eye Hospital. Met 0,18% was dit percentage significant hoger dan dat van Shammas en Watzke. Van de 8 gevallen, vertoonden 2 (25%) bilaterale oculodermale melanocytose, een vastgestelde predisponerende conditie voor bilateraal uveaal melanoom. De overige 6 (75%) gevallen vertoonden echter geen melanocytose, wat de mogelijkheid van een onderliggend kanker predispositie syndroom suggereert.

Recentelijk heeft sequencing van sterk uitgezaaide uveale melanomen een geassocieerde inactiverende mutatie op het gen dat codeert voor BRCA1-geassocieerd proteïne 1 (BAP1) geïdentificeerd. Deze bevindingen wijzen op een verlies van BAP1 bij uveale melanomen en suggereren dat er inderdaad meer factoren dan alleen toeval verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor de bilateraliteit van uveale melanomen. In dit artikel beschrijven wij 2 gevallen van multifocaal en bilateraal uveaal melanoom waarbij laboratoriumonderzoek uiteindelijk een germline BAP1 mutatie aan het licht bracht.

Geval 1

Een 48-jarige Kaukasische man werd verwezen voor een ciliary body melanoom in het linkeroog (OS). Vier jaar eerder was zijn rechteroog (OD) elders enucleair verwijderd voor een multifocaal uveaal melanoom. Histopathologisch onderzoek van de enucleated oogbol OD toonde 2 niet-contigue klasse 1A gemengde cel melanomen aan door middel van genexpressie profiel testen. Klinisch onderzoek OS op dat moment was naar verluidt onopvallend. De patiënt was verder systemisch gezond, zonder voorgeschiedenis van cutaan melanoom, immunosuppressie, of vermoedelijke systemische maligniteit. De familiegeschiedenis was significant voor eierstok- en blaaskanker bij zijn moeder en alvleesklierkanker bij zijn overgrootvader van moederszijde.

Bij ons onderzoek was de anophthalmische rechtersokkel gezond zonder bewijs van tumorrecidief (Fig. 1a). De gezichtsscherpte OS was 20/40, met intraoculaire druk van 13 mm Hg en geen bewijs van oculaire melanocytose. Slit-lamp onderzoek toonde een nieuwe laesie in het ciliary lichaam van het linker oog (Fig. 1b). Funduscopisch, was er een gepigmenteerd iridociliochoroidal melanoom inferonasal aan de optische schijf van 16.0 × 16.0 mm aan de basis. B-scan echografie toonde een cavitair paddestoelvormig melanoom van 10,2 mm dikte (Fig. 1c). Jodium-125 plaque radiotherapie werd aanbevolen. Cytogenetisch profiel van de tumor toonde disomie van chromosomen 3, 6, en 8. Germline genetische testen in een klinisch laboratorium identificeerden een pathogene frameshift mutatie in BAP1, c.1717delC.

Bij follow-up 18 maanden later werd tumorregressie tot 4,0 mm dikte gedocumenteerd. Er waren geen aanwijzingen voor systemische metastasering.

Zaak 2

Bij een 54-jarige Kaukasische man werd een vergrote irislaesie OD gevonden met secundair glaucoom, dat refractair was voor topische medicatie. Bij verwijzing, gezichtsscherpte was 20/30 OD en 20/20 OS, met intraoculaire druk van 30 mm Hg OD en 14 mm Hg OS. Er was geen bewijs van oculaire melanocytose. Onderzoek van het linkeroog was normaal. Spleetlamp onderzoek van de OD toonde een vlak gepigmenteerd iris melanoom van 4,0 × 4,0 × 2,5 mm in diameter tussen 3:00 en 6:00 en satelliet laesies op 7:00, 8:00, 9:00, en 10:00 (Fig. 2a). Gonioscopie toonde 360 graden van dichte pigmentatie binnen de hoek. Drie jaar na behandeling met jodium-125 plaque radiotherapie, leidde lokaal tumorherval tot enucleatie. Histopathologie bevestigde epithelioïde cel melanoom.

Vier jaar na enucleatie werd in het linkeroog een melanoom van het ciliaire lichaam ontdekt met een diameter van 10 mm (Fig. 2b) en een dikte van 6,0 mm door middel van ultrasonografie (Fig. 2c). Cytogenetisch profiel toonde chromosoom 3 monosomie, chromosoom 6 disomie, en chromosoom 8q amplificatie. Sequentieanalyse van het BAP1 gen onthulde een bekende pathogene frameshift mutatie, c.79delG, in exon 3. Bij follow-up 8 jaar later, werd tumor regressie tot 1,3-mm dikte gedocumenteerd. Er was geen bewijs van systemische metastasering. De patiënt overleed het volgende jaar aan een cerebrovasculair infarct.

Discussie

Toen Shammas en Watzke voor het eerst de incidentie van bilateraal melanoom in hun bevolkingsstudie extrapoleerden, dacht men dat het optreden van bilateraal primair uveaal melanoom een zeldzame, toevallige gebeurtenis was, waarvan de kansen alleen uit de statistiek konden worden afgeleid. Drie latere onafhankelijke reviews van patiënten met uveale melanomen hebben echter consistent hogere percentages bilateraal primair uveaal melanoom gerapporteerd, gelijk aan 1,5-2 per 1.000 gevallen (0,15-0,20%) van unilateraal primair uveaal melanoom. Deze klinische onderzoeken geven wellicht een nauwkeuriger beeld van de werkelijke incidentie van bilateraal primair uveaal melanoom. In vergelijking met een transversaal, op de bevolking gebaseerd onderzoek, zijn onderzoeken op basis van verwijzingscentra beter toegerust om zeldzame gevallen van bilateraliteit vast te stellen. De mogelijkheid om follow-up gegevens te onderzoeken verhoogt ook de kans om gevallen van sequentiële betrokkenheid van het contralaterale oog te identificeren, die vaker worden gezien dan die met gelijktijdige betrokkenheid van beide ogen. In een systematische review van 52 gevallen van bilateraal uveaal melanoom, presenteerden de meeste (69%) van de bilaterale gevallen zich aanvankelijk als unilaterale tumoren, met sequentiële bilaterale betrokkenheid die tussen 22 maanden en 10 jaar later optrad.

De discrepantie tussen de waargenomen en de verwachte incidentie van bilateraal melanoom zou kunnen wijzen op de aanwezigheid van predisponerende factoren voor bilaterale tumoren. Omgevingsfactoren, zoals booglassen en immunosuppressie, zijn voorgesteld. Bilaterale oculo(dermale) melanocytose is geïdentificeerd als een mogelijke risicofactor voor bilateraal uveaal melanoom, waarbij reeds bestaande oculaire melanocytose wordt beschreven in 12-25% van de bilaterale uveale melanoompatiënten.

De bilateraliteit van een primaire kanker in een gepaard orgaan is echter altijd zeer suggestief geweest voor een erfelijke aanleg voor kanker. De meest voorkomende voorbeelden zijn erfelijk bilateraal borstcarcinoom bij patiënten met een kiembaan BRCA1 en BRCA2 mutatie, bilateraal niercelcarcinoom en retinaal hemangioblastoom bij het von Hippel-Lindau (VHL) syndroom met een kiembaan VHL mutatie, en bilateraal retinoblastoom (RB) bij patiënten met een kiembaan RB1 mutatie. Dergelijke waarnemingen, in combinatie met de discrepantie tussen de waargenomen en de verwachte frequentie van bilateraal primair uveaal melanoom, hebben velen ertoe gebracht te speculeren over een genetische predispositie.

Hoewel er geen genen betrokken zijn bij de pathogenese van bilateraal uveaal melanoom, is BAP1 geïdentificeerd als een hoog-penetrance gen voor erfelijk uveaal melanoom (familiair uveaal melanoom) . Mutatie van dit gen volgt een autosomaal dominant overervingspatroon en veroorzaakt een spectrum van systemische maligniteiten (BAP1 tumor predispositie syndroom) . Een analyse van 174 gevallen van patiënten met een germline BAP1 mutatie toonde een overwicht voor uveaal melanoom (31%), gevolgd door maligne mesothelioom (22%), atypische Spitz tumor (18%), cutaan melanoom (13%), niercelcarcinoom (10%), en andere . Het risico voor het ontwikkelen van uveal melanoom in de aanwezigheid van BAP1 kiembaanmutatie wordt geschat op maximaal 29% , en het wordt geassocieerd met klasse 2 uveal melanoom tumoren en slechte overleving . Latere publicaties hebben melding gemaakt van BAP1 kiembaanmutatie bij patiënten met familiair uveaal melanoom , multifocaal uveaal melanoom in een enkel oog , en groei van nevus tot melanoom bij een gepredisponeerde patiënt.

Gebaseerd op onze ervaring en verslagen in de literatuur, stellen wij een eenvoudige “regel van twee” voor om te dienen als richtlijn voor het overwegen van BAP1 testen. Wij stellen voor BAP1 testen uit te voeren bij patiënten met (i) twee of meer BAP1-gerelateerde kankers (met name uveaal melanoom, cutaan melanoom, niercelcarcinoom, of maligne mesothelioom) in één patiënt, (ii) twee of meer vermoedelijke primaire plaatsen van uveaal melanoom in één oog (multifocaal) of beide ogen (bilateraal), of (iii) twee of meer familieleden (eerste- of tweedegraads verwanten) met BAP1-gerelateerde kankers. Een vroege leeftijd van begin van BAP1-geassocieerde tumoren zou ook een BAP1-test moeten rechtvaardigen.

Beide patiënten in onze serie presenteerden zich met ciliary body melanoom in het contralaterale oog, een bevinding beschreven door Gupta et al. in een vergelijkende studie van 507 patiënten met uveaal melanoom, waarbij 1,6% een pathogene germline BAP1-mutatie aantoonde. De studie toonde een overwicht voor ciliary body betrokkenheid bij patiënten met BAP1 mutatie vergeleken met die zonder (75 vs. 22%, p = 0,002). Bovendien was het risico op metastasering significant groter bij BAP1 germline mutatie (71 vs. 18%, p = 0,003), hoewel geen van onze 2 patiënten metastatische ziekte vertoonde bij vroege follow-up.

Theoretisch zou bilateraal uveaal melanoom het gevolg kunnen zijn van metastasen van een primaire tumor naar het contralaterale oog of van een niet-oculaire primaire plaats (b.v. cutaan melanoom) naar een of beide ogen. In onze serie echter, bracht een volledig systemisch onderzoek bij geen van beide patiënten extraoculaire metastasen of melanomen buiten het oog aan het licht. Beide gevallen zijn dus waarschijnlijk echte gevallen van primaire bilaterale ziekte. Voor zover wij weten is dit het eerste verslag van bilateraal uveaal melanoom bij patiënten met een germline BAP1 mutatie, in navolging van de voorspelling in onze publicatie uit 1996 betreffende een nog niet geïdentificeerde erfelijke genetische aanleg voor bilateraal uveaal melanoom

De mutatie bij patiënt 1, c.1717delC, is een stichtermutatie die oorspronkelijk werd beschreven door Carbone et al. en sindsdien ook door anderen werd gemeld. Bij onze patiënt was deze mutatie uniek geassocieerd met twee uveale melanomen die klasse 1 en disomie 3 waren, wat ongebruikelijk is bij germline BAP1 pathogene mutaties. Het is aannemelijk dat biallelische inactivatie van BAP1 het gevolg was van mutatie of epigenetische inactivatie.

Samenvattend beschrijven we een zeldzame entiteit van sequentieel bilateraal primair uveaal melanoom bij 2 patiënten met een kiembaan BAP1-mutatie. Bij patiënten met een positieve BAP1 mutatie moet de mogelijkheid van bilaterale ziekte worden overwogen bij de beslissing tussen enucleatie en conservatieve behandeling. Nauwgezette controle op gerelateerde systemische kankers wordt geadviseerd.

Acknowledgements

Cytogenetische consultatie werd verzorgd door Arupa Ganguly, PhD, Genetic Diagnostic Laboratory, University of Pennsylvania (Philadelphia, PA, USA).

Statement of Ethics

Het studieprotocol werd vrijgesteld door de Wills Eye Hospital Institutional Review Board. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de grondbeginselen van de Verklaring van Helsinki of vergelijkbare ethische normen. Toestemming van de patiënt werd verkregen voor de publicatie van de medische voorgeschiedenis en beeldvorming.

Disclosure Statement

Support werd verleend door de Eye Tumor Research Foundation, Philadelphia, PA (aan C.L.S.). De financiers hadden geen rol in het ontwerp en de uitvoering van de studie, in de verzameling, analyse en interpretatie van de gegevens, en in de voorbereiding, beoordeling of goedkeuring van het artikel. Carol L. Shields, MD, had volledige toegang tot alle gegevens in het onderzoek en neemt de verantwoordelijkheid voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse. Geen van de auteurs heeft een tegenstrijdige relatie.