WAARSCHUWINGEN
Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”
VoorZORGSMAATREGELEN
Suïcidaal Gedrag En Ideeën
Antiepileptica (AED’s), waaronder APTIOM, verhogen het risico op suïcidale gedachten of gedrag bij patiënten die deze geneesmiddelen voor welke indicatie dan ook gebruiken. Patiënten die worden behandeld met een AED voor welke indicatie dan ook, dienen te worden gecontroleerd op het ontstaan of verergeren van depressie, suïcidale gedachten of gedrag, en/of op ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag.
Gepoolde analyses van 199 placebogecontroleerde klinische onderzoeken (mono- en aanvullende therapie) van 11 verschillende AED’s toonden aan dat patiënten die gerandomiseerd waren naar een van de AED’s ongeveer twee keer zoveel risico (aangepast relatief risico 1,8, 95% betrouwbaarheidsinterval : 1,2, 2,7) hadden op suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag in vergelijking met patiënten die gerandomiseerd waren naar placebo. In deze trials, die een mediane behandelingsduur van 12 weken hadden, was de geschatte incidentie van suïcidaal gedrag of zelfmoordgedachten onder 27.863 met AED behandelde patiënten 0,43%, vergeleken met 0,24% onder 16.029 met placebo behandelde patiënten, wat neerkomt op een toename van ongeveer één geval van suïcidaal denken of gedrag voor elke 530 behandelde patiënten. Er waren vier zelfmoorden bij met medicatie behandelde patiënten in de trials en geen bij met placebo behandelde patiënten, maar het aantal voorvallen is te klein om een conclusie te kunnen trekken over het effect van medicatie op zelfdoding.
Het verhoogde risico op suïcidale gedachten of gedrag met AED’s werd al een week na het begin van de behandeling met AED’s waargenomen en hield aan voor de duur van de beoordeelde behandeling. Omdat de meeste in de analyse opgenomen trials niet langer dan 24 weken duurden, kon het risico op suïcidale gedachten of gedrag na 24 weken niet worden beoordeeld.
Het risico op suïcidale gedachten of gedrag was in de geanalyseerde gegevens over het algemeen consistent tussen de geneesmiddelen. De bevinding van een verhoogd risico bij AED’s met verschillende werkingsmechanismen en bij een hele reeks indicaties suggereert dat het risico geldt voor alle AED’s die voor welke indicatie dan ook worden gebruikt. Het risico varieerde niet substantieel naar leeftijd (5-100 jaar) in de geanalyseerde klinische trials.
Tabel 3 toont het absolute en relatieve risico per indicatie voor alle geëvalueerde AED’s.
Tabel 3: Risico op suïcidale gedachten of gedragingen per indicatie voor anti-epileptica in de gepoolde analyse
| Indicatie | Placebo-patiënten met voorvallen per 1000 patiënten | Drug-patiënten met voorvallen per 1000 patiënten | Relatief risico: Incidentie van voorvallen bij geneesmiddelenpatiënten/incidentie bij placebopatiënten | Risicoverschillen: Extra geneesmiddelenpatiënten met voorvallen per 1000 patiënten |
| Epilepsie | 1,0 | 3,4 | 3,5 | 2,4 |
| Psychiatrische | 5,7 | 8.5 | 1.5 | 2.9 |
| Anderen | 1.0 | 1.8 | 1.9 | 0.9 |
| Totaal | 2.4 | 4.3 | 1.8 | 1,9 |
Het relatieve risico op suïcidale gedachten of suïcidaal gedrag was hoger in klinische onderzoeken bij patiënten met epilepsie dan in klinische onderzoeken bij patiënten met psychiatrische of andere aandoeningen, maar de absolute risicoverschillen waren vergelijkbaar voor epilepsie en psychiatrische indicaties.
Iedereen die overweegt APTIOM of een andere AED voor te schrijven, moet dit risico afwegen tegen het risico van onbehandelde ziekte. Epilepsie en veel andere ziekten waarvoor AED’s worden voorgeschreven, worden zelf geassocieerd met morbiditeit en mortaliteit en een verhoogd risico op suïcidale gedachten en gedrag. Indien tijdens de behandeling suïcidale gedachten en gedrag de kop opsteken, dient de voorschrijver te overwegen of het ontstaan van deze symptomen bij een bepaalde patiënt verband kan houden met de ziekte die wordt behandeld.
Patiënten, hun verzorgers en familie dienen te worden geïnformeerd dat AED’s het risico op suïcidale gedachten en gedrag verhogen en dienen te worden gewezen op de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van de tekenen en symptomen van depressie; op ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag; of op het ontstaan van suïcidale gedachten, gedrag, of gedachten over zelfbeschadiging. Zorgwekkend gedrag moet onmiddellijk worden gemeld aan zorgverleners.
ernstige dermatologische reacties
ernstige dermatologische reacties waaronder Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn gemeld in verband met het gebruik van APTIOM. Ernstige en soms fatale dermatologische reacties, waaronder TEN en SJS, zijn ook gemeld bij patiënten die oxcarbazepine of carbamazepine gebruiken, die chemisch verwant zijn aan APTIOM. Het aantal meldingen van deze reacties in verband met het gebruik van oxcarbazepine is 3 tot 10 maal hoger dan de achtergrondschattingen van de incidentie. De meldingsfrequentie voor Aptiom is niet bepaald.
Risicofactoren voor de ontwikkeling van ernstige en mogelijk fatale dermatologische reacties bij gebruik van APTIOM zijn niet geïdentificeerd.
Als een patiënt een dermatologische reactie ontwikkelt tijdens het gebruik van APTIOM, staak dan het gebruik van APTIOM, tenzij de reactie duidelijk niet geneesmiddelgerelateerd is. Patiënten met een eerdere dermatologische reactie met oxcarbazepine, carbamazepine of APTIOM dienen gewoonlijk niet met APTIOM te worden behandeld.
Drug Reaction With Eosinophilia And Systemic Symptoms (Dress)/Multiorgan Hypersensitivity
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), ook bekend als Multiorgan Hypersensitivity, is gemeld bij patiënten die APTIOM gebruikten. DRESS kan fataal of levensbedreigend zijn. DRESS presenteert zich meestal, hoewel niet uitsluitend, met koorts, huiduitslag en/of lymfadenopathie, in combinatie met betrokkenheid van andere orgaansystemen, zoals hepatitis, nefritis, hematologische afwijkingen, myocarditis, of myositis die soms lijkt op een acute virale infectie. Eosinofilie is vaak aanwezig. Omdat deze aandoening zich variabel uit, kunnen ook andere, hier niet genoemde orgaansystemen betrokken zijn. Het is belangrijk op te merken dat vroege manifestaties van overgevoeligheid, zoals koorts of lymfadenopathie, aanwezig kunnen zijn ook al is de huiduitslag niet duidelijk. Indien dergelijke tekenen of symptomen aanwezig zijn, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd. APTIOM dient te worden gestaakt en niet te worden hervat indien een alternatieve etiologie voor de tekenen of symptomen niet kan worden vastgesteld. Patiënten met een eerdere DRESS-reactie met oxcarbazepine of APTIOM dienen niet met APTIOM te worden behandeld.
Anafylactische reacties en angio-oedeem
Zeldzame gevallen van anafylaxie en angio-oedeem zijn gemeld bij patiënten die APTIOM gebruikten. Anafylaxie en angio-oedeem in combinatie met larynxoedeem kunnen dodelijk zijn. Als een patiënt een van deze reacties ontwikkelt na behandeling met APTIOM, moet het geneesmiddel worden gestaakt. Patiënten met een eerdere anafylactisch-achtige reactie met oxcarbazepine of APTIOM dienen niet met APTIOM te worden behandeld.
Hyponatriëmie
Klinisch significante hyponatriëmie (natrium <125 mEq/L) kan zich ontwikkelen bij patiënten die APTIOM innemen. Meting van de serumnatrium- en chloridespiegel dient te worden overwogen tijdens de onderhoudsbehandeling met APTIOM, vooral als de patiënt andere geneesmiddelen krijgt waarvan bekend is dat ze de serumnatriumniveaus verlagen, en dient te worden uitgevoerd als zich symptomen van hyponatriëmie ontwikkelen (bijv. misselijkheid/overgeven, malaise, hoofdpijn, lethargie, verwardheid, prikkelbaarheid, spierzwakte/spasmen, obtundatie, of toename van de frequentie of ernst van epileptische aanvallen). Gevallen van symptomatische hyponatriëmie en syndroom van inadequate antidiuretische hormoonsecretie (SIADH) zijn gemeld tijdens gebruik na het in de handel brengen. In klinische onderzoeken werd bij patiënten van wie de behandeling met APTIOM werd gestaakt vanwege hyponatriëmie, het serumnatrium doorgaans binnen enkele dagen genormaliseerd zonder aanvullende behandeling.
In de gecontroleerde adjunctieve epilepsiestudies bij volwassenen hadden 4/415 patiënten (1,0%) die werden behandeld met 800 mg en 6/410 (1,5%) patiënten die werden behandeld met 1200 mg APTIOM ten minste één serumnatriumwaarde lager dan 125 mEq/L, vergeleken met geen van de patiënten die placebo kregen toegediend. Een hoger percentage met APTIOM behandelde patiënten (5,1%) dan met placebo behandelde patiënten (0,7%) ondervond dalingen in natriumwaarden van meer dan 10 mEq/L. Deze effecten waren dosis-gerelateerd en traden over het algemeen op binnen de eerste 8 weken van de behandeling (al na 3 dagen). Ernstige, levensbedreigende complicaties werden gemeld bij APTIOM-geassocieerde hyponatriëmie (tot 112 mEq/L), waaronder toevallen, ernstige misselijkheid/overgeven leidend tot uitdroging, ernstige loopinstabiliteit, en verwondingen. Sommige patiënten moesten worden opgenomen in het ziekenhuis en moesten worden gestopt met APTIOM. Gelijktijdige hypochloremie was ook aanwezig bij patiënten met hyponatriëmie. Hyponatriëmie werd ook waargenomen in monotherapie-onderzoeken bij volwassenen en in pediatrische onderzoeken. Afhankelijk van de ernst van de hyponatriëmie kan het nodig zijn de dosis APTIOM te verlagen of te staken.
Neurologische bijwerkingen
Dizziness And Disturbance In Gait And Coordination
APTIOM veroorzaakt dosisgerelateerde toenames van bijwerkingen gerelateerd aan duizeligheid en stoornissen in het lopen en de coördinatie (duizeligheid, ataxie, vertigo, evenwichtsstoornis, loopstoornis, nystagmus, en abnormale coördinatie) . In gecontroleerde adjuvante epilepsiestudies bij volwassenen werden deze voorvallen gemeld bij 26% en 38% van de patiënten die gerandomiseerd waren om APTIOM te krijgen in doses van respectievelijk 800 mg en 1200 mg/dag, vergeleken met 12% van de met placebo behandelde patiënten. Voorvallen met betrekking tot duizeligheid en stoornissen in het lopen en de coördinatie waren vaker ernstig bij met APTIOM behandelde patiënten dan bij placebo behandelde patiënten (2% vs. 0%), en leidden vaker tot terugtrekking uit het onderzoek bij met APTIOM behandelde patiënten dan bij placebo behandelde patiënten (9% vs. 0,7%). Er was een verhoogd risico op deze bijwerkingen tijdens de titratieperiode (vergeleken met de onderhoudsperiode) en er kan ook een verhoogd risico op deze bijwerkingen zijn bij patiënten van 60 jaar en ouder vergeleken met jongere volwassenen. Misselijkheid en braken kwamen ook voor bij deze voorvallen. Bijwerkingen met betrekking tot duizeligheid en verstoring van het lopen en de coördinatie werden ook waargenomen in monotherapietrials bij volwassenen en pediatrische trials.
De incidentie van duizeligheid was groter bij gelijktijdig gebruik van APTIOM en carbamazepine in vergelijking met het gebruik van APTIOM zonder carbamazepine in volwassen en pediatrische trials. Overweeg daarom doseringsaanpassingen van zowel APTIOM als carbamazepine als deze geneesmiddelen gelijktijdig worden gebruikt.
Somnolentie en vermoeidheid
APTIOM veroorzaakt dosisafhankelijke toename van somnolentie en vermoeidheidsgerelateerde bijwerkingen (vermoeidheid, asthenie, malaise, hypersomnie, sedatie, en lethargie). In de gecontroleerde adjuvante epilepsiestudies bij volwassenen werden deze bijwerkingen gemeld bij 13% van de placebopatiënten, 16% van de patiënten bij wie 800 mg/dag APTIOM was gerandomiseerd, en 28% van de patiënten bij wie 1200 mg/dag APTIOM was gerandomiseerd. Aan slaperigheid en vermoeidheid gerelateerde voorvallen waren ernstig bij 0,3% van de met APTIOM behandelde patiënten (en 0 placebo-patiënten) en leidden tot stopzetting bij 3% van de met APTIOM behandelde patiënten (en 0,7% van de met placebo behandelde patiënten). Somnolentie en vermoeidheidsgerelateerde reacties werden ook waargenomen in monotherapie-onderzoek bij volwassenen en in pediatrische onderzoeken.
Cognitieve disfunctie
APTIOM veroorzaakt dosisafhankelijke toename van cognitieve disfunctie-gerelateerde voorvallen bij volwassenen (geheugenstoornis, aandachtsstoornis, amnesie, confusionele toestand, afasie, spraakstoornis, traagheid van denken, desoriëntatie, en psychomotorische retardatie). In de gecontroleerde adjuvante epilepsiestudies bij volwassenen werden deze voorvallen gemeld bij 1% van de placebopatiënten, 4% van de patiënten die gerandomiseerd waren om 800 mg/dag APTIOM te krijgen, en 7% van de patiënten die gerandomiseerd waren om 1200 mg/dag APTIOM te krijgen. Gebeurtenissen met betrekking tot cognitieve stoornissen waren ernstig bij 0,2% van de met APTIOM behandelde patiënten (en 0,2% van de placebo-patiënten) en leidden tot staken van de behandeling bij 1% van de met APTIOM behandelde patiënten (en 0,5% van de placebo-patiënten). Gebeurtenissen met cognitieve stoornissen werden ook waargenomen in monotherapie-onderzoeken bij volwassenen.
Visuele veranderingen
APTIOM veroorzaakt dosisafhankelijke toenames van voorvallen met betrekking tot visuele veranderingen, waaronder diplopie, wazig zien en verminderd gezichtsvermogen. In de gecontroleerde adjunctieve epilepsiestudies bij volwassenen werden deze voorvallen gemeld bij 16% van de patiënten die gerandomiseerd waren om APTIOM te krijgen, vergeleken met 6% van de placebopatiënten. Oogafwijkingen waren ernstig bij 0,7% van de met APTIOM behandelde patiënten (en 0 placebo-patiënten) en leidden tot stopzetting van de behandeling bij 4% van de met APTIOM behandelde patiënten (en 0,2% van de placebo-patiënten). Er was een verhoogd risico op deze bijwerkingen tijdens de titratieperiode (vergeleken met de onderhoudsperiode) en ook bij patiënten van 60 jaar en ouder (vergeleken met jongere volwassenen). De incidentie van diplopie was groter bij gelijktijdig gebruik van APTIOM en carbamazepine in vergelijking met het gebruik van APTIOM zonder carbamazepine (tot 16% versus 6%, respectievelijk) . Vergelijkbare bijwerkingen met betrekking tot visuele veranderingen werden ook waargenomen in monotherapietrials bij volwassenen en in pediatrische trials.
Hazardous Activities
Voorschrijvers dienen patiënten af te raden gevaarlijke activiteiten te ondernemen die mentale alertheid vereisen, zoals het besturen van motorvoertuigen of gevaarlijke machines, totdat het effect van APTIOM bekend is.
Terugtrekking van Aeds
Zoals bij alle anti-epileptica dient APTIOM geleidelijk te worden teruggetrokken vanwege het risico op een verhoogde aanvalsfrequentie en status epilepticus, maar indien terugtrekking nodig is vanwege een ernstige bijwerking, kan snelle staking worden overwogen.
Drug Induced Liver Injury
Effecten op de lever, variërend van milde tot matige verhogingen van transaminasen (>3 maal de bovengrens van normaal) tot zeldzame gevallen met gelijktijdige verhogingen van totaal bilirubine (>2 maal de bovengrens van normaal) zijn gemeld bij gebruik van APTIOM. Baseline evaluaties van leverlaboratoriumtesten worden aanbevolen. De combinatie van transaminasestijgingen en verhoogde bilirubine zonder bewijs van obstructie wordt algemeen erkend als een belangrijke voorspeller van ernstige leverschade. APTIOM dient te worden gestaakt bij patiënten met geelzucht of andere aanwijzingen voor significante leverschade (bijv. laboratoriumbewijs).
Annormale schildklierfunctietests
Dosisafhankelijke dalingen in serum T3- en T4-waarden (vrij en totaal) zijn waargenomen bij patiënten die APTIOM gebruikten. Deze veranderingen werden niet geassocieerd met andere abnormale schildklierfunctietests die wijzen op hypothyreoïdie. Abnormale schildklierfunctietesten dienen klinisch te worden geëvalueerd.
Hematologische bijwerkingen
Zeldzame gevallen van pancytopenie, agranulocytose en leukopenie zijn gemeld tijdens postmarketing gebruik bij patiënten die met APTIOM werden behandeld. Stopzetting van APTIOM dient te worden overwogen bij patiënten die pancytopenie, agranulocytose, of leukopenie ontwikkelen.
Informatie over patiëntenvoorlichting
Zie de door de FDA goedgekeurde etikettering voor patiënten (PATIËNTENINFORMATIE).
Informeer patiënten en verzorgers over de beschikbaarheid van een Geneesmiddelwijzer en instrueer hen om de Geneesmiddelwijzer te lezen voordat zij APTIOM innemen. Instrueer patiënten en verzorgers dat APTIOM alleen volgens voorschrift mag worden ingenomen.
Suïcidaal Gedrag en Ideeën
Begeleid patiënten, hun verzorgers en familie dat AED’s, waaronder APTIOM, het risico op suïcidale gedachten en suïcidaal gedrag kunnen verhogen en wijs hen op de noodzaak alert te zijn op het ontstaan of verergeren van symptomen van depressie, op ongebruikelijke veranderingen in stemming of gedrag, of op het ontstaan van suïcidale gedachten, gedrag, of gedachten over zelfbeschadiging.
ernstige dermatologische reacties
Informeer patiënten en verzorgers over het risico van mogelijk fatale ernstige huidreacties. Informeer patiënten en verzorgers over de tekenen en symptomen die op een ernstige huidreactie kunnen wijzen. Instrueer patiënten en verzorgers om onmiddellijk hun zorgverlener te raadplegen als een huidreactie optreedt tijdens behandeling met APTIOM .
Koorts/multi-orgaanovergevoeligheid
Instrueer patiënten en verzorgers dat koorts gepaard gaat met tekenen van betrokkenheid van andere orgaansystemen (bijv, uitslag, lymfadenopathie, leverfunctiestoornis) geneesmiddelgerelateerd kan zijn en onmiddellijk aan hun zorgverlener moet worden gemeld.
Anafylactische reacties en angio-oedeem
Informeer patiënten en verzorgers over levensbedreigende symptomen die wijzen op anafylaxie of angio-oedeem (zwelling van het gezicht, de ogen, lippen, tong, of moeite met slikken of ademhalen) die kunnen optreden bij APTIOM. Instrueer hen om deze symptomen onmiddellijk aan hun zorgverlener te melden .
Hyponatriëmie
Adviseer patiënten en verzorgers dat APTIOM de serumnatriumconcentratie kan verlagen, vooral als zij andere geneesmiddelen gebruiken die natrium kunnen verlagen. Adviseer patiënten en verzorgers om symptomen van een laag natriumgehalte te melden, zoals misselijkheid, vermoeidheid, gebrek aan energie, prikkelbaarheid, verwardheid, spierzwakte/spasmen, of vaker of ernstiger aanvallen.
Neurologische bijwerkingen
Raadpleeg patiënten en verzorgers dat APTIOM duizeligheid, loopstoornissen, slaperigheid/vermoeidheid, cognitieve stoornissen en veranderingen in het gezichtsvermogen kan veroorzaken. Deze bijwerkingen zullen, indien waargenomen, eerder optreden tijdens de titratieperiode dan tijdens de onderhoudsperiode. Adviseer patiënten geen auto te besturen of machines te bedienen totdat zij voldoende ervaring met APTIOM hebben opgedaan om te kunnen beoordelen of het hun rijvaardigheid of vermogen om machines te bedienen nadelig beïnvloedt.
Withdrawal Of Aptiom
Adviseer patiënten en verzorgers het gebruik van APTIOM niet te staken zonder overleg met hun zorgverlener. APTIOM dient geleidelijk te worden teruggetrokken om de kans op een verhoogde aanvalsfrequentie en status epilepticus te minimaliseren.
Hematologische bijwerkingen
Adviseer patiënten en verzorgers dat er zeldzame meldingen van bloedafwijkingen zijn gemeld bij patiënten die met APTIOM werden behandeld. Instrueer patiënten onmiddellijk hun arts te raadplegen als zij symptomen ervaren die duiden op bloedaandoeningen.
Interactie met orale anticonceptiva
Informeer patiënten en verzorgers dat APTIOM de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva aanzienlijk kan verminderen. Adviseer vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd om aanvullende of alternatieve niet-hormonale vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met APTIOM en nadat de behandeling gedurende ten minste één menstruatiecyclus is gestaakt, of totdat anders wordt geïnstrueerd door hun arts.
Zwangerschapsregister
Aanmoedigen van patiënten om zich in te schrijven in het North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry als zij zwanger worden. Dit register verzamelt informatie over de veiligheid van AED’s tijdens de zwangerschap. Om zich in te schrijven kunnen patiënten bellen met 1-888-233-2334 (gratis) .
Nonklinische toxicologie
Carcinogenese, Mutagenese, Impairment Of Fertility
Carcinogenese
In een tweejarig carcinogeniteitsonderzoek bij muizen werd eslicarbazepineacetaat oraal toegediend in doses van 100, 250, en 600 mg/kg/dag. Er werd een toename van het aantal gevallen van hepatocellulaire adenomen en carcinomen waargenomen bij 250 en 600 mg/kg/dag bij mannetjes en bij 600 mg/kg/dag bij vrouwtjes. De dosis die niet in verband werd gebracht met een toename van tumoren (100 mg/kg/dag) is lager dan de MRHD (1600 mg/dag voor monotherapie) op mg/m2 basis.
Mutagenese
Eslicarbazepine acetaat en eslicarbazepine waren niet mutageen in de in vitro Ames assay. In in-vitrotests op zoogdiercellen waren eslicarbazepineacetaat en eslicarbazepine niet clastogeen in menselijke perifere bloedlymfocyten; eslicarbazepineacetaat was echter wel clastogeen in Chinese hamsterovary (CHO)-cellen, met en zonder metabole activering. Eslicarbazepine-acetaat was positief in de in vitro tk-test voor muizenlymfomen in afwezigheid van metabole activering. Eslicarbazepine-acetaat was niet clastogeen in de in vivo micronucleus-test in muizen.
Aantasting van de vruchtbaarheid
Toen eslicarbazepine-acetaat (150, 350 en 650 mg/kg/dag) oraal werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke muizen voorafgaand aan en gedurende de paringsperiode, en bij vrouwtjes voortgezet tot de zesde dag van de dracht, was er bij alle doses sprake van een toename van de embryonaliteit. De laagste geteste dosis is lager dan de MRHD op mg/m2 basis.
Wanneer eslicarbazepine acetaat (65, 125, 250 mg/kg/dag) oraal werd toegediend aan mannelijke en vrouwelijke ratten voorafgaand aan en gedurende de paringsperiode, en bij vrouwtjes werd voortgezet tot de implantatie, werd bij de hoogste geteste dosis een verlenging van de oestrus cyclus waargenomen. De gegevens bij ratten zijn van onzekere relevantie voor mensen vanwege verschillen in metabool profiel tussen diersoorten.
Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen
zwangerschap
Register van zwangerschapsblootstelling
Er is een register van zwangerschapsblootstelling dat de zwangerschapsresultaten bij vrouwen die tijdens de zwangerschap zijn blootgesteld aan AED’s, zoals APTIOM, controleert. Moedig vrouwen die APTIOM tijdens de zwangerschap gebruiken aan om zich in te schrijven in het North American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry door te bellen naar 1-888-233-2334 of een bezoek te brengen aan http://www.aedpregnancyregistry.org.
Risicosamenvatting
De beperkte beschikbare gegevens over het gebruik van APTIOM bij zwangere vrouwen zijn onvoldoende om een geneesmiddelgeassocieerd risico op nadelige ontwikkelingsuitkomsten vast te stellen. In oraal onderzoek bij zwangere muizen, ratten en konijnen werd bij klinisch relevante doses eslicarbazepineacetaat aangetoond als ontwikkelingstoxiciteit, met inbegrip van een verhoogde incidentie van misvormingen (muizen), embryonale sterfte (ratten) en groeivertraging van de foetus (alle soorten) (zie Gegevens). Adviseer een zwangere vrouw over het mogelijke risico voor een foetus.
In de algemene bevolking van de V.S. is het geschatte achtergrondrisico van grote geboorteafwijkingen en miskraam bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%. Het achtergrondrisico van ernstige aangeboren afwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie is onbekend.
Data
Animal Data
Toen eslicarbazepine acetaat oraal werd toegediend (150, 350, 650 mg/kg/dag) aan zwangere muizen gedurende de gehele organogenese, werd bij alle doses een verhoogde incidentie van foetale misvormingen waargenomen en werd foetale groeiachterstand waargenomen bij de middelste en hoogste doses. Er werd geen dosis zonder effect voor nadelige ontwikkelingseffecten vastgesteld. Bij de laagste geteste dosis is de blootstelling aan plasma-eslicarbazepine (Cmax, AUC) lager dan die bij mensen bij de maximaal aanbevolen dosis voor de mens (MRHD, 1600 mg/dag).
Orale toediening van eslicarbazepine-acetaat (40, 160, 320 mg/kg/dag) aan zwangere konijnen gedurende de hele organogenese resulteerde in foetale groeivertraging en verhoogde incidenties van skeletafwijkingen bij de middelste en hoge doses. De dosis zonder effect (40 mg/kg/dag) is lager dan de MRHD op mg/m2basis.
Orale toediening aan zwangere ratten (65, 125, 250 mg/kg/dag) gedurende de gehele organogenese leidde tot embryonale sterfte bij alle doses, verhoogde incidentie van skeletafwijkingen bij de middelste en hoogste doses, en groeivertraging van de foetus bij de hoogste dosis. De laagste geteste dosis (65 mg/kg/dag) is lager dan de MRHD op mg/m2 basis.
Wanneer eslicarbazepine-acetaat oraal werd toegediend aan vrouwelijke muizen tijdens de zwangerschap en de lactatie (150, 350, 650 mg/kg/dag), werd de zwangerschapsduur verlengd bij de hoogste geteste dosis. Bij de nakomelingen werden bij de middelste en de hoogste dosis een aanhoudende daling van het lichaamsgewicht en een vertraagde lichamelijke ontwikkeling en geslachtsrijpheid waargenomen. De laagste geteste dosis (150 mg/kg/dag) is lager dan de MRHD op mg/m2basis.
Bij de orale toediening van eslicarbazepine-acetaat (65, 125, 250 mg/kg/dag) aan ratten tijdens de zwangerschap en de lactatie werd bij de middelste en hoogste doses een afname van het lichaamsgewicht van de nakomelingen waargenomen. Vertraagde geslachtsrijpheid en een neurologische stoornis (verminderde motorische coördinatie) werden waargenomen bij de hoogste geteste dosis. De dosis zonder effect voor nadelige ontwikkelingseffecten (65 mg/kg/dag) is lager dan de MRHD op mg/m2 basis.
De gegevens van ratten zijn van onzekere relevantie voor mensen vanwege verschillen in metabolisch profiel tussen soorten.
Lactatie
Eslicarbazepine is aanwezig in humane melk. De effecten van APTIOM op de zuigeling die borstvoeding krijgt of op de melkproductie zijn onbekend. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan APTIOM en de mogelijke nadelige effecten van APTIOM of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.
Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd
Contraceptie
Gebruik van APTIOM met hormonale anticonceptiva die ethinylestradiol of levonorgestrel bevatten, wordt in verband gebracht met lagere plasmaspiegels van deze hormonen. Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel die APTIOM gebruiken en die een anticonceptivum gebruiken dat ethinylestradiol of levonorgestrel bevat, om aanvullende of alternatieve niet-hormonale anticonceptie te gebruiken.
Onvruchtbaarheid
Eslicarbazepineacetaat werd bij ratten en muizen beoordeeld op mogelijke nadelige gevolgen voor de vruchtbaarheid van de ouderlijke en eerste generatie . In een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke muizen werden nadelige ontwikkelingsresultaten waargenomen bij embryo’s. In een vruchtbaarheidsonderzoek bij mannelijke en vrouwelijke ratten werd aantasting van de vrouwelijke vruchtbaarheid door eslicarbazepineacetaat aangetoond.
Pediatrisch gebruik
Veiligheid en werkzaamheid van APTIOM zijn vastgesteld in de leeftijdsgroepen 4 tot 17 jaar. Het gebruik van APTIOM in deze leeftijdsgroepen wordt ondersteund door bewijsmateriaal uit adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar APTIOM bij volwassenen met partieel beginnende aanvallen, farmacokinetische gegevens van volwassen en pediatrische patiënten, en veiligheidsgegevens uit klinische onderzoeken bij 393 pediatrische patiënten van 4 tot 17 jaar.
De veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 4 jaar zijn niet vastgesteld.
Diergegevens
In een onderzoek bij jonge dieren waarbij eslicarbazepineacetaat (40, 80, 160 mg/kg/dag) oraal werd toegediend aan jonge honden gedurende 10 maanden vanaf postnatale dag 21, werden nadelige effecten op de botgroei (verminderd botmineraalgehalte en -dichtheid) waargenomen bij teven bij alle doses aan het einde van de doseringsperiode, maar niet aan het einde van een herstelperiode van 2 maanden. Convulsies werden waargenomen bij de hoogste geteste dosis. Er werd geen dosis zonder effect vastgesteld voor bijwerkingen bij jonge honden. De laagste geteste dosis is lager dan de maximaal aanbevolen pediatrische dosis (1200 mg/dag) op basis van lichaamsoppervlak (mg/m2).
Een afzonderlijk onderzoek bij jonge dieren werd uitgevoerd om mogelijke nadelige effecten op het immuunsysteem te beoordelen. Eslicarbazepine-acetaat (10, 40, 80 mg/kg/dag) werd vanaf postnatale dag 21 gedurende 17 weken oraal toegediend aan jonge honden. Er werden geen effecten op het immuunsysteem waargenomen.
Geriatrisch gebruik
Er waren onvoldoende patiënten ≥65 jaar ingeschreven in de gecontroleerde adjunctieve epilepsiestudies (N=15) om de werkzaamheid van APTIOM bij deze patiëntenpopulatie te bepalen. De farmacokinetiek van APTIOM werd geëvalueerd bij oudere gezonde proefpersonen (N=12) (Figuur 1). Hoewel de farmacokinetiek van eslicarbazepine niet onafhankelijk van leeftijd wordt beïnvloed, moet bij de dosering rekening worden gehouden met de grotere frequentie van nierfunctiestoornissen en andere bijkomende medische aandoeningen en geneesmiddelentherapieën bij de oudere patiënt. Dosisaanpassing is noodzakelijk indien CrCl <50 mL/min .
Patiënten met nierfunctiestoornis
De klaring van eslicarbazepine is verlaagd bij patiënten met een gestoorde nierfunctie en is gecorreleerd met de creatinineklaring. Doseringsaanpassing is noodzakelijk bij patiënten met CrCl<50 ml/min (figuur 1) .
Patiënten met leverfunctiestoornis
Dosisaanpassingen zijn niet noodzakelijk bij patiënten met een milde tot matige leverfunctiestoornis (figuur 1). Het gebruik van APTIOM bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis is niet geëvalueerd, en gebruik bij deze patiënten wordt niet aanbevolen .