Annals of the American Thoracic Society

Pulmonale exacerbaties gaan gepaard met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met cystic fibrosis (CF) (1, 2). Hoewel de Cystic Fibrosis Foundation richtlijnen voor de behandeling van pulmonale exacerbaties heeft gepubliceerd, zijn de meeste van deze verklaringen eerder op consensus dan op bewijs gebaseerd (3). Gebaseerd op beperkt bewijs uit één kleine gerandomiseerde gecontroleerde trial (4) en twee observationele studies (5, 6), concluderen deze richtlijnen dat er onvoldoende bewijs bestaat om intramurale versus intraveneuze antibiotica behandeling van pulmonale exacerbaties aan te bevelen. Het is dan ook niet verwonderlijk dat het ontbreken van een definitieve aanbeveling voor de plaats van behandeling heeft geleid tot aanzienlijke variatie in behandelingsplaatsen in de Verenigde Staten. De 2015 Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry-gegevens tonen bijvoorbeeld aan dat het percentage van het totale aantal dagen intraveneuze antibiotica voor pulmonale exacerbatiebehandeling dat in het ziekenhuis wordt toegediend, aanzienlijk varieert per locatie, met medianen (bereiken) van 63,9% (15,9 tot 100,0%) en 85,4% (21,0 tot 100,0%) bij volwassenen en kinderen, respectievelijk (7).

Helaas wordt het steeds moeilijker om gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken uit te voeren om intraveneuze antibiotica voor pulmonale exacerbatie in het ziekenhuis te vergelijken met ambulante behandelingen vanwege de kosten, complexiteit en concurrentie bij het werven van patiënten van andere klinische onderzoeken (vooral in het tijdperk van cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators). Analyse van bestaande register- of administratieve gegevens biedt een mogelijkheid voor een meer haalbare en kosteneffectieve benadering om vragen in verband met de plaats van behandeling van long exacerbatie te beantwoorden. Het ontwerpen van zorgvuldige, methodologisch rigoureuze, retrospectieve observationele studies kan echter een uitdaging zijn. Doordachte statistische benaderingen zijn nodig om belangrijke vertekeningen te minimaliseren, zoals confounding door indicatie, die optreedt wanneer er een sterke correlatie is tussen behandelingskeuze en de klinische factoren die deze keuze beïnvloeden, zoals de ernst van de ziekte (8). In observationele studies die de plaats van behandeling van pulmonale exacerbatie evalueren, is deze bias met name relevant omdat ziekere patiënten vaker in het ziekenhuis worden behandeld dan thuis.

In dit nummer van AnnalsATS, rapporteren Schechter en collega’s (blz. 225-233) hun gebruik van de gegevens van de Epidemiologic Study of Cystic Fibrosis om te evalueren of behandeling van pulmonale exacerbatie in het ziekenhuis superieur was aan thuisbehandeling bij het terugkeren van de longfunctie naar de uitgangswaarde (9). Er waren gegevens beschikbaar over ongeveer 4.500 pulmonale exacerbatie episodes van 2.700 patiënten in 75 Noord-Amerikaanse CF-zorgcentra tussen 2002 en 2005. De auteurs pasten nieuwe statistische methoden toe (instrumentele variabelen methode met tweetraps kleinste kwadraten regressie en gegroepeerde behandeling benaderingen) om verstoring door indicatie tot een minimum te beperken. Zij voerden ook meerdere sensitiviteitsanalyses uit. Al hun analyses toonden aan dat intramurale behandeling van long exacerbatie (vergeleken met thuisbehandeling) resulteerde in een grotere kans op terugkeer naar een longfunctie van meer dan of gelijk aan 90% van de uitgangswaarde van vóór de exacerbatie. Deze associatie was meer uitgesproken bij kinderen dan bij volwassenen.

Schechter en collega’s verdienen lof voor hun toepassing van een instrumentele variabele om confounding door indicatie aan te pakken. Zoals beschreven door Brookhart en Schneeweiss, is een instrumentele variabele “een variabele die voorspellend is voor de bestudeerde behandeling, maar die totaal geen verband houdt met het resultaat van de studie, behalve door het effect op de behandeling” (10). Deze benadering wordt meer gebruikt in de econometrie (de toepassing van statistische methoden op de economie) dan in het biomedisch onderzoek. In de praktijk kan het gebruik van instrumentele variabelen in medisch onderzoek een uitdaging vormen omdat het vinden van nauwkeurige, plausibele instrumentele variabelen vaak moeilijk is. In een onderzoek waarin onderzoekers het roken door de moeder en het effect daarvan op het geboortegewicht van zuigelingen evalueerden, werd bijvoorbeeld het aanmoedigen om te stoppen met roken als instrumentele variabele gebruikt, omdat het aanmoedigen om te stoppen met roken vrijwel zeker de blootstelling (het roken door de moeder) beïnvloedt, maar geen biologisch effect heeft op het resultaat (het geboortegewicht van de zuigeling) (11). Het gebruik door Schechter en collega’s van de CF-zorglocatie als instrumentele variabele is eveneens zinvol; de zorglocatie voorspelt hoe waarschijnlijk het is dat een patiënt thuis behandeld wordt voor long exacerbatie versus in het ziekenhuis, maar is waarschijnlijk niet direct gerelateerd aan het primaire eindpunt (terugkeer naar ≥90% van de uitgangswaarde van de longfunctie). Deze laatste bewering – dat het onwaarschijnlijk is dat de keuze van de plaats voor behandeling van long exacerbatie direct verband houdt met een terugkeer naar een longfunctie van meer dan of gelijk aan 90% van de uitgangswaarde – geldt alleen voor deze studie omdat er nog geen consensus is over de aanbevolen plaats voor behandeling van long exacerbatie.

Extra sterke punten van de studie van Schechter en collega’s zijn onder meer de uitvoering van meerdere sensitiviteitsanalyses (ecologische locatie-gebaseerde analyse en gegroepeerde-behandelingsbenadering) om confounding door indicatie aan te pakken en het gebruik van een grote dataset die afzonderlijke analyses bij kinderen en volwassenen mogelijk maakte. Er waren ook verschillende beperkingen die moeten worden vermeld (en die ook door de auteurs worden erkend). De verzamelde gegevens dateren van 2002 tot 2005, en de praktijk van de behandeling van long exacerbatie is waarschijnlijk veranderd in de laatste 10-15 jaar. Schechter en collega’s melden bijvoorbeeld een gemiddeld percentage van de totale pulmonale exacerbatiebehandeling die in het ziekenhuis werd voltooid van 47,1% (interkwartielafstand, 28,3 tot 68,6%) en 66,4% (interkwartielafstand, 49,4 tot 77,0%) voor respectievelijk volwassenen en kinderen, wat veel lager is dan recentere schattingen van pulmonale exacerbatiezorg in het ziekenhuis (hierboven beschreven). Bovendien, hoewel veel gemeten confounders werden opgenomen in de primaire en secundaire analyses, zouden ongemeten confounders (b.v. thuisomgeving, ouder of zelfstandige, ongemeten locatiepraktijken) de studiebevindingen gedeeltelijk kunnen verklaren. Ten slotte kan causaliteit nooit worden afgeleid uit de resultaten van een observationele studie.

Nu de resultaten van deze goed uitgevoerde studie wijzen op een voordeel van intramurale behandeling van pulmonale exacerbatie, is een beter begrip nodig van de mechanismen die aan deze associatie ten grondslag liggen. Welke kenmerken van intramurale zorg zouden superieur kunnen zijn aan thuiszorg voor de behandeling van pulmonale exacerbatie? Luchtwegverwijdering wordt vaak genoemd als een essentiële behandeling voor pulmonale exacerbaties, en richtlijnen van de Cystic Fibrosis Foundation bevelen aan om de luchtwegverwijdering tijdens een pulmonale exacerbatie te verhogen. Het is zeker aannemelijk dat het vrijmaken van de luchtwegen minder effectief is wanneer het thuis gebeurt dan in het ziekenhuis. Een zieker kind of volwassene kan bijvoorbeeld minder effectief zijn in het uitvoeren van de luchtwegkuisregime, zowel in termen van kwaliteit als frequentie. De naleving van de aanbevelingen voor het thuis vrijmaken van de luchtwegen tijdens een pulmonale exacerbatie kan ook afnemen als gevolg van slechte sociale steun of andere externe factoren. Beademingstherapeuten in ziekenhuizen kunnen daarentegen een luchtwegkwijtingsregime individueel aanpassen om de tolerantie te verbeteren, en het aantal dagelijkse luchtwegkwijtingsbehandelingen kan worden bijgehouden. Interessant is dat CF-zorgcentra in Engeland (12), Australië (13) en elders momenteel patiënten de mogelijkheid bieden voor routinebezoeken aan de thoraxfysiotherapie thuis, en dat twee West-Australische ziekenhuizen ook extra bezoeken aan de acute zorg aanbieden om patiënten tijdens een pulmonale exacerbatie te ondersteunen. Voor zover wij weten, hebben geen studies een direct voordeel van deze huisbezoeken bij de behandeling van pulmonale exacerbatie aangetoond, maar onderzoek op dit gebied is nodig om te bepalen of deze acute huisbezoeken zowel kosteneffectief zijn als leiden tot vergelijkbare of verbeterde resultaten bij de behandeling van pulmonale exacerbatie in vergelijking met therapie in het ziekenhuis. Bovendien kunnen andere nadelige effecten van een pulmonale exacerbatie, zoals gewichtsverlies, pijn op de borst en hyperglykemie, wellicht beter in de intramurale setting worden behandeld. Het agressieve beheer van deze comorbiditeiten van een pulmonale exacerbatie zou kunnen helpen bij het herstel van de longfunctie.

In dit tijdperk van evidence-based medicine dat helpt bij het opstellen van richtlijnen voor CF-zorg, blijven vergelijkende effectiviteitsstudies die verschillende behandelingsbenaderingen van een pulmonale exacerbatie evalueren, van het grootste belang. Het gebruik van bestaande datasets om verschillende behandelingsstrategieën voor pulmonale exacerbatie te onderzoeken is kosteneffectief en kan financieringsinstanties helpen te informeren over de noodzaak van toekomstige prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde trials. Statistische technieken om indicatiebias tegen te gaan – waaronder het gebruik van instrumentele variabelen, gegroepeerde behandelingsbenaderingen, of propensity score matching – zijn essentieel voor het creëren van methodologisch rigoureuze studies en het leveren van valide en interpreteerbare resultaten die uiteindelijk de CF-zorg zullen beïnvloeden.