door dr. C.D. Buckner bijgewerkt op 11/2019
Acute myeloïde leukemie (AML) is een geneesbare kanker en de resultaten van de behandeling zijn drastisch verbeterd. Om de beste kans op genezing te hebben, is het belangrijk om te begrijpen welke behandelingen beschikbaar zijn en wat er nodig is om de beste resultaten te bereiken. Onderzoekers hebben geleerd dat de beste manier om patiënten met AML te genezen bestaat uit het toedienen van grote doses chemotherapie-medicijnen in een korte tijdspanne. Het concept is leukemiecellen snel te doden voordat zij resistentie tegen de geneesmiddelen kunnen ontwikkelen.
Allogene stamceltransplantatie (alloSCT) is één manier om zeer hoge doses bestraling en/of chemotherapiegeneesmiddelen in een korte periode toe te dienen en de procedure is evolutief en technisch van aard. Patiënten die een alloSCT voor AML overwegen, moeten worden behandeld in een groot SCT-programma voor de beste resultaten. Voor een algemeen overzicht van het proces van allogene stamceltransplantatie, selecteert u allogene stamceltransplantatie.
De behandeling van AML is verdeeld in twee fasen: remissie-inductie en consolidatie/onderhoud. Remissie-inductiechemotherapie wordt toegediend om een complete remissie in het beenmerg te bewerkstelligen. Indien een volledige remissie wordt bereikt en geen verdere therapie wordt gegeven, zal bij meer dan 90% van de patiënten de ziekte binnen enkele weken tot maanden terugkeren. Om terugkeer van leukemie te voorkomen, wordt intensieve therapie, consolidatie genoemd, zo onmiddellijk mogelijk na herstel van inductietherapie gegeven.
Consolidatietherapie kan worden bereikt met meerdere intensieve kuren chemotherapie die dicht bij elkaar worden gegeven of een enkele hooggedoseerde chemotherapiekuur met autologe of allogene stamceltransplantatie.
Allogene of autologe stamceltransplantatie moet worden overwogen als een integraal onderdeel van het behandelingsplan voor alle patiënten jonger dan 65 jaar. Dit is alleen mogelijk als bij de diagnose een HLA-test wordt uitgevoerd om de beschikbaarheid van een stamceldonor te bepalen.
Allogene stamceltransplantatie als initiële consolidatie:
Patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML die een complete remissie bereiken na inductietherapie, werden van oudsher geadviseerd om een behandeling te ondergaan met ofwel hooggedoseerde chemotherapie ondersteund door een allogene HLA-matched broer/zus stamceltransplantatie, hooggedoseerde chemotherapie en autologe stamceltransplantatie (ASCT) of meerdere cycli van conventionele dosis chemotherapie die zonder stamcelondersteuning wordt toegediend. Patiënten krijgen momenteel een van deze consolidatiebehandelingsstrategieën op basis van hun perceptie van de resultaten geassocieerd met elke behandeling, de beschikbaarheid van een HLA-compatibele broer/zus stamceldonor, het vooroordeel van hun arts over de geschiktheid van elke behandelingsoptie en de geografische beschikbaarheid van elke behandeling.
AlloSCT voor consolidatietherapie is de meest effectieve methode geweest om hervallen te voorkomen bij jongere patiënten met AML die een complete remissie hebben bereikt. AlloSCT wordt uitgevoerd onmiddellijk na herstel van initiële inductietherapie en is een effectieve vervanging voor meerdere cycli van intensieve chemotherapieconsolidatie. In het algemeen worden alloSCT geassocieerd met lagere recidiefpercentages, een hoger sterftecijfer als gevolg van de behandeling en een betere kans op genezing in vergelijking met ASCT of conventionele chemotherapie. (2)
In 1995 publiceerde een consortium van onderzoekscentra de resultaten van een groot klinisch onderzoek dat deze drie behandelingsopties vergeleek om te bepalen of één ervan superieur was en om de risico’s te identificeren die aan elke behandelingsstrategie verbonden waren. In dit klinisch onderzoek, gepubliceerd in het New England Journal of Medicine, werden patiënten met AML die jonger waren dan 40 jaar en een HLA-compatibele broer/zus donor hadden, behandeld met alloSCT. Patiënten jonger dan 60 jaar zonder een allogene donor werden behandeld met ASCT of niet-stamcelondersteunde intensieve chemotherapieconsolidatie. De patiënten die met alloSCT of ASCT werden behandeld, hadden meer kans om van hun ziekte te genezen dan patiënten die consolidatiechemotherapie met conventionele doses kregen. Evaluatie op 4 jaar na de initiële behandeling toonde aan dat patiënten behandeld met allogene mergtransplantatie een 55% kans hadden in leven te zijn zonder bewijs van ziekteherhaling en patiënten behandeld met autologe mergtransplantatie een 48% kans hadden in leven te zijn zonder bewijs van ziekteherhaling, vergeleken met 30% voor patiënten behandeld met conventionele-dosis consolidatie.
De bijwerkingen van alle drie de behandelingsstrategieën waren aanzienlijk. Patiënten die werden behandeld met alloSCT hadden meer kans om te overlijden als complicatie van de therapie dan patiënten die werden behandeld met ASDT of consolidatiechemotherapie met conventionele doses. De behandelingsgerelateerde mortaliteit van alloSCT was groter dan die gerapporteerd voor ASCT en conventionele-dosis chemotherapie.
Deze klinische studie toonde aan dat consolidatiebehandeling van AML met alloSCT en ASCT standaardtherapieën zijn voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML in complete remissie omdat ze superieure genezingspercentages opleveren in vergelijking met conventionele consolidatiechemotherapie. Sinds de publicatie van deze studie zijn alle drie behandelingsbenaderingen veiliger geworden.
Een soortgelijke studie bij kinderen met AML toonde een superieur resultaat aan voor kinderen die allogene transplantaties kregen van een HLA-compatibele donor van een familielid, waarbij ongeveer 70% werd genezen. In tegenstelling tot de resultaten bij volwassenen hebben kinderen die intensieve chemotherapie krijgen iets betere uitkomsten dan kinderen die een ASCT krijgen.
Genomische kenmerken van AML kunnen succes van stamceltransplantatie voorspellen.
Genomische profielen kunnen worden gebruikt om patiënten te classificeren naar risico op terugval na transplantatie en patiënten moeten de rol van genomische profilering met hun artsen bespreken om de rol van transplantatie bij de behandeling van hun AML beter te begrijpen. (3,4)
Franse onderzoekers hebben gemeld dat allogene stamceltransplantaties in eerste complete remissie voordeel opleveren voor patiënten met een gemiddeld, maar niet voor patiënten met een goed of slecht risico met acute myeloïde leukemie. (3) Voor oudere patiënten met AML kunnen de vooruitzichten op succes van een stamceltransplantatie worden voorspeld op basis van de specifieke reeks genetische mutaties binnen de leukemiecellen.
Doctoren van Dana-Farber Cancer Institute en andere vooraanstaande kankercentra analyseerden AML-monsters van 300 patiënten van 60 jaar of ouder die waren behandeld met een allogene stamceltransplantatie tijdens de eerste remissie om te bepalen welke patiënten waarschijnlijk wel baat zullen hebben bij behandeling met een stamceltransplantatie, evenals degenen die mogelijk baat hebben bij alternatieve transplantatiestrategieën.
De resultaten stelden de onderzoekers in staat criteria vast te stellen voor lage, hoge en intermediaire risicogroepen van patiënten door de aan- of afwezigheid van bepaalde mutaties in hun leukemiecellen. Zij ontdekten dat patiënten konden worden ingedeeld waarbij slechts 5% van de patiënten in de hoogste risicogroep na 3 jaar vrij van leukemie overleefden, vergeleken met 70% van degenen in de laagste risicogroep. Specifiek
- TP53 of JAK2, of FLT3-ITD hadden het hoogste risico op overlijden of herval.
- Patiënten zonder mutaties in deze genen, maar mutaties in DNMT3A of DDX41, of NPM1 (zonder een begeleidende FLT3-ITD hadden een laag risico op herval.
- Patiënten zonder mutaties met een hoog of laag risico werden gecategoriseerd als patiënten met een intermediair risico.
Deze bevindingen zullen nuttig zijn bij het nemen van patiënten die in remissie zijn en hen de beste weg naar genezing bieden. (4)
Allogene stamceltransplantatie voor patiënten bij wie inductie faalt:
Allogene stamceltransplantatie is de enige behandeling die patiënten met AML kan genezen die nooit een remissie bereiken met inductietherapie. Als onmiddellijk een donor kan worden gevonden en de allogene transplantatie kan worden uitgevoerd bij het eerste teken dat inductie faalt, kan 20-30% van de patiënten van hun ziekte worden genezen. Aangezien 20-30% van de patiënten geen initiële remissie bereikt en de meerderheid van de patiënten die met conventionele consolidatietherapie worden behandeld, terugvallen, is het waarschijnlijk verstandig dat HLA-typering wordt uitgevoerd op alle patiënten, kinderen en volwassenen, met AML en hun familieleden bij diagnose.
Combinatieconditioneringsschema’s bestaande uit fludarabine-treosulfan (FT), thiotepa-busulfan-fludarabine (TBF), en sequentieel fludarabine, intermediaire dosis Ara-C, amsacrine, totale lichaamsbestraling/busulfan, en cyclofosfamide (FLASMA) toonden een vergelijkbare werkzaamheid, toxiciteit en overleving bij bepaalde patiënten die een transplantatie ondergingen voor leukemie.
Recente resultaten waarbij stamcellen worden gebruikt die zijn verzameld uit alternatieve bronnen, zoals onverwante donors en navelstreng, suggereren dat patiënten met AML die faalden in inductiechemotherapie kunnen worden genezen met een allogene transplantatie door middel van deze benadering. Bij elke patiënt bij wie remissie-inductie mislukt en die geen geschikte stamceldonor van een familielid heeft, moet worden gezocht naar een onverwante donor. Een dergelijke zoektocht moet bij de diagnose worden uitgevoerd bij patiënten met een hoog risico op mislukking van de behandeling en die geen geschikte stamceldonor hebben. Ga voor meer informatie naar stamceldonoren.
Stemceltransplantatie bij recidief na een complete remissie:
Patiënten met AML die na een aanvankelijke complete remissie recidief vertonen, kunnen met een allogene stamceltransplantatie worden genezen. Als een allogene stamceltransplantatie wordt uitgevoerd bij het eerste teken van recidief of in tweede complete remissie, kan ongeveer 20-40% van deze patiënten worden genezen, afhankelijk van hun leeftijd en donorbron van stamcellen.
In 2019 werd een rapport gepubliceerd dat de uitkomsten van alloSCT-conditioneringsregimes vergeleek bij patiënten met recidief of refractaire AML. In totaal 856 patiënten van ≥18 jaar met primair refractair AML in eerste of tweede recidief die FT (n = 113), TBF (n = 112), of FLASMA (n = 631) ontvingen als conditioneringsregime voor transplantatie werden opgenomen in de analyse.
Complete remissiepercentages op dag 100 waren 92% bij patiënten die FT ontvingen, 80% bij patiënten die TBF ontvingen, en 88% bij patiënten die FLASMA ontvingen. De mortaliteit zonder terugval, de incidentie van recidief, en de percentages acute en chronische graft-versus-host disease (GVHD) verschilden niet tussen de 3 behandelingsgroepen.
De 2-jaars overall survival rates waren 37% voor FT, 24% voor TBF, en 34% voor FLAMSA.
Reduced Intensity Transplantants (RIT) of “Mini-allografts”:
De bestralings- en chemotherapieregimes die bij alloSCT worden gebruikt, zijn zeer toxisch en impliceren volledige vernietiging van het beenmerg. Verscheidene transplantatiecentra hebben minder toxische regimes geëvalueerd voor de voorbereiding van patiënten voorafgaand aan een alloSCT. Het concept bestaat erin voldoende immunosuppressie te veroorzaken zodat het immuunsysteem van de patiënt de kankercellen niet aanvalt en vervolgens het transplantaat ertoe aan te zetten de leukemie te bestrijden door de infusie van donorlymfocyten. De kanker wordt zowel immunologisch als door de chemotherapie aangevallen.
Klinische trials hebben aangetoond dat succesvolle uitroeiing van leukemiecellen kan worden bereikt met RIT. Dit betekent een potentiële nieuwe aanpak voor een veiliger behandeling van een grote verscheidenheid van kankers die thans met allogene stamceltransplantatie worden behandeld, waaronder AML. De techniek is nu uitgebreid tot het gebruik van onverwante HLA gematchte donoren en heeft het potentieel om deze therapie breder toepasbaar te maken. (5,6)
Onderzoekers van het Fred Hutchinson Cancer Research Center en verschillende transplantatiecentra in de VS en Europa hebben een klinische studie uitgevoerd om allogene stamceltransplantaties met verminderde intensiteit te evalueren bij de behandeling van oudere patiënten met AML. Aan de studie namen 122 patiënten deel met een mediane leeftijd van 58 jaar; de oudste patiënt was 74 jaar oud. Op grond van leeftijd of andere belangrijke medische aandoeningen werden de patiënten behandeld met een allogene transplantatie met verminderde intensiteit. De resultaten werden opgetekend bij een mediane follow-up van 44 maanden:
- De kankervrije overleving was 44% na 2 jaar.
- De algehele overleving was 48% na 2 jaar.
- Er was geen verschil in uitkomsten tussen patiënten jonger of ouder dan 60 jaar.
- Patiënten in eerste remissie (eerste keer met ondetecteerbare kanker zonder eerdere recidieven) hadden een algehele overleving van 48% als de stamcellen afkomstig waren van een verwante donor en 63% als de stamcellen afkomstig waren van een niet-verwante donor.
- Mortaliteit niet te wijten aan leukemie in de eerste 100 dagen was slechts 3%.
De onderzoekers concludeerden dat een allogene stamceltransplantatie met verminderde intensiteit, van een verwante of niet-verwante stamceldonor, een effectieve behandelingsoptie biedt voor oudere patiënten met AML. Deze aanpak resulteerde in een lage mortaliteit gerelateerd aan complicaties van de behandeling. Patiënten die niet in aanmerking komen voor een behandeling met hoge doses en stamceltransplantatie willen wellicht met hun arts spreken over hun individuele risico’s en voordelen van een behandeling bestaande uit een transplantatie met verminderde intensiteit. (5)
- Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, et al. Allogene stamceltransplantatie voor acute myeloïde leukemie in eerste complete remissie. Journal of the American Medical Association. 2009; 301: 2349-2361.
- Jourdan E, Boidron JM, Dastugue N, et al. Ealgene allogene stamceltransplantatie voor jongvolwassenen met acute myeloblastische leukemie in eerste complete remissie: An intent-to-treat analysis of the long term experience of the BGMT group. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2005;11, number 2, supplement 1:17, abstract number 49.
- Hegenbart U, Niederwieser D, Sandmaier BM, et al. Behandeling van acute myeloïde leukemie met lage-dosis, total-body, irradiation-based conditioning en hematopoietische celtransplantatie van verwante en onverwante donoren. Tijdschrift voor Klinische Oncologie. 2006;23:444-453.
- Sorror ML, Sandmaier BM, Storer BE et al. Lange-termijn uitkomsten bij oudere patiënten na nietmyeloablatieve conditionering en allogene hematopoëtische celtransplantatie voor gevorderde hematologische maligniteiten. JAMA. 2011;306:1874-1883.