De meeste huidige behandelingen voor depressie richten zich op het serotoninesysteem, een chemische boodschapper die een rol speelt bij de stemming (hoewel het ook een rol speelt bij vele, vele andere dingen). De meeste antidepressiva op de markt (zoals Prozac, Celexa en Zoloft) die zich richten op serotonine, doen dit door de recycling van serotonine te blokkeren, waardoor het in de ruimtes tussen neuronen blijft en veel langer actief kan zijn dan anders het geval zou zijn.
Het probleem is dat het lang duurt voordat deze medicijnen werken. Vaak vele weken. In die tijd kunnen patiënten gefrustreerd raken omdat bijwerkingen optreden en de gewenste effecten uitblijven. Patiënten kunnen in zeer wanhopige omstandigheden verkeren wanneer zij voor het eerst medicijnen gaan gebruiken, en elke extra tijd voordat de medicijnen werken wordt zo veel gevaarlijker. Het kan gebeuren dat de medicijnen helemaal niet werken, waardoor artsen en patiënten het hele, wekenlange proces steeds weer opnieuw moeten doorlopen.
Wetenschappers zijn op zoek naar nieuwe antidepressivamechanismen en proberen effectievere medicijnen te ontwikkelen. Maar er zijn verschillende manieren om dat te doen. Je kunt op zoek gaan naar een geheel nieuwe manier van werken, maar je kunt ook kijken naar manieren om de huidige medicijnen sneller te laten werken.
Een doelwit dat antidepressiva sneller zou kunnen laten werken is een van de vele receptoren voor serotonine, de 5-HT1A receptor. Receptoren zijn eiwitten die op celoppervlakken zitten, en chemicaliën binden. Wanneer ze een chemische stof binden, veroorzaken ze verandering, misschien door een kanaal te openen, of door een signaal te starten dat een neuron meer of minder laat vuren. Wat een receptor doet, hangt af van het type, maar ook van waar in de hersenen hij zich bevindt en op welk type cel.
De 5-HT1A-receptor is daar een voorbeeld van. Hij wordt overal in de hersenen aangetroffen, soms als autoreceptor op een serotonine-neuron (zoals in het dorsale raphe-gebied van de hersenen) om feedback aan de cel te geven. Soms zit het op andere neuronen in de cortex, waar het andere effecten heeft. Maar zijn rol als autoreceptor zou een belangrijke kunnen zijn voor antidepressiva.
De meeste antidepressiva verhogen de hoeveelheid serotonine die in de hersenen beschikbaar is. Dat betekent dat het vaker receptoren raakt. In de dorsale raphe, die een groot deel van de serotonine in de hersenen produceert, zijn 5-HT1A receptoren aanwezig om feedback te geven. Als serotonine hen raakt, geven zij het signaal dat er genoeg serotonine is en de raphe zal dan wat minder serotonine afgeven. Dat is geweldig in een normale toestand, maar in een depressief brein dat behandeld wordt met antidepressiva, vecht het tegen de antidepressiva. Er blijft meer serotonine in de buurt, ja, maar er wordt ook minder vrijgegeven, omdat de 5-HT1A receptoren voor feedback zorgen. Dit maakt het antidepressivum minder effectief dan het zou kunnen zijn. Op de lange duur zullen de 5-HT1A receptoren, die te hard worden getroffen door alle extra serotonine als gevolg van de antidepressiva, ongevoeliger worden, en de raphe serotoninecellen zullen in een normaler tempo gaan vuren. Dit verhoogt het serotonine niveau verder, zodra de 5-HT1A receptoren niet langer het antidepressivum “tegenwerken”. Dus als je 5-HT1A receptoren onmiddellijk kunstmatig zou kunnen desensibiliseren, zou dat in theorie antidepressiva kunnen helpen sneller te werken, door de serotonine niveaus nog verder te verhogen door de gebruikelijke terugkoppeling te stoppen.
Er zijn een paar medicijnen op de markt die 5-HT1A receptoren raken (zoals buspiron en vilazodon). Maar dit zijn niet alleen 5-HT1A medicijnen, ze hebben veel andere effecten. Zou het raken van 5-HT1A alleen, en alleen in de raphe, voldoende kunnen zijn om antidepressiva achtige effecten te creëren? Het is moeilijk te zeggen. In een traditionele knock-out muis, moet je de receptor over de hele hersenen uitschakelen. Je kunt het niet beperken tot één hersengebied. Maar er is meer dan één manier om dingen voor elkaar te krijgen. En als je een klein interfererend RNA gebruikt, kun je de hersenregio beperken, en uitvinden wat 5-HT1A in de raphe precies doet.
Ferres-Coy et al. “Acute 5-HT1A autoreceptor knockdown increases antidepressant
responses and serotonin release in stressful conditions” Psychopharmacology, 2013.
De auteurs van deze studie wilden specifiek kijken naar de rol van de 5-HT1A receptor in de raphe, om te zien of het uitschakelen van alleen de raphe 5-HT1A receptoren antidepressieve effecten zou kunnen hebben. Om dit te doen, gebruikten zij een zogeheten klein interfererend RNA. Deze korte RNA sequenties kunnen de expressie van genen stoppen, inclusief genen voor dingen zoals receptoreiwitten. Als je ze plaatselijk aan een muis geeft, bijvoorbeeld in een virale vector gericht op een specifiek gebied in de hersenen, kun je de effecten van de interferentie beperken tot een klein gebied, waardoor alleen de receptoren in dat gebied worden uitgeschakeld.
U kunt de effecten in de bovenstaande foto zien. Op de bovenste twee rijen zijn de voertuiginjectie en de injectie met willekeurig RNA. De 5-HT1A receptor expressie (weergegeven in de kleuren plot), zag er hetzelfde uit voor beide. Maar in de onderste rij is een lege plek te zien (met de pijl die er naar wijst). Dat is de groep die het kleine interfererende RNA kreeg. U kunt zien dat in het kleine gebied waar het virus werd verspreid, de dorsale raphe, er een grote afname is in “gloed”, wat duidt op een afname van 5-HT1A receptoren. En het gebeurt snel, ongeveer een dag na de injectie.
Maar welke effecten heeft het? In theorie, als de 5-HT1A receptoren in dit gebied de serotonine afgifte controleren, zouden de muizen niet moeten reageren op 5-HT1A medicijnen. Er zullen geen receptoren zijn om te raken. Geen feedback te geven.
Het lijkt inderdaad zo te werken. Hierboven (Figuur 4 A uit het artikel), kunt u de serotonine niveaus zien in normale muizen (witte cirkels), muizen die onzin RNA kregen (witte vierkantjes), muizen die small interfering RNA kregen (zwarte vierkantjes), en muizen waarbij de 5-HT1A receptoren helemaal zijn uitgeschakeld (zwarte cirkels). U kunt zien dat wanneer controle muizen een 5-HT1A agonist krijgen, hun serotonine niveau daalt, de 5-HT1A agonist bevordert feedback en de raphe stopt de serotonine productie. Maar bij de 5-HT1A knock-outs en degenen die de kleine interfererende RNA kregen, bleven de serotonine niveaus normaal. Er is geen feedback om te geven, geen 5-HT1A receptoren om het te geven.
Maar heeft dit invloed op het gedrag? Om dit uit te zoeken, keken de auteurs naar angst tests en antidepressiva tests. Terwijl het kleine interfererende RNA geen effect had op angsttesten, maakte het kleine interfererende RNA bij antidepressivatests (waaronder gedwongen zwemmen en staartophanging) een groot verschil.
Hierboven ziet u de staartophangingstest voor de werkzaamheid van antidepressiva. U kunt zien dat zowel de 5-HT1A knock-out over het geheel als die specifiek voor de raphe (met het kleine interfererende RNA) minder tijd immobiel doorbrachten dan de controle, wat aangeeft dat het verminderen van 5-HT1A expressie in de raphe antidepressivum-achtige effecten bij muizen teweegbrengt. Ze hadden ook een sterkere serotonine respons op antidepressiva. Zonder feedback, laten de antidepressiva serotonine regeren.
En dit gebeurde SNEL. De 5-HT1A receptor expressie daalde in 1 dag! Als we de kleine interfererende RNA mechanismen klaar kunnen krijgen om bij mensen te worden gebruikt, zouden ze een manier kunnen zijn om antidepressiva sneller en beter te laten werken dan ze nu doen. Het zou het gebruik van een RNA zijn, dat een receptor uitschakelt, om de stemming te verbeteren.
Het is duidelijk nog ver weg van de kliniek, maar het is een interessante invalshoek, een directe aanval op de 5-HT1A receptor om de huidige antidepressiva te laten werken. En als we op zoek zijn naar een goed antidepressivum, nemen we alles wat we kunnen krijgen.