Sinds de voltooiing van het Menselijk Genoomproject hebben de vorderingen in de menselijke populatiegenetica en de vergelijkende genomica het mogelijk gemaakt steeds meer inzicht te krijgen in de aard van de genetische diversiteit. We beginnen echter nog maar net te begrijpen hoe processen zoals de willekeurige bemonstering van gameten, structurele variaties (inserties/deleties (indels), kopienummervariaties (CNV), retro-elementen), single-nucleotide polymorfismen (SNPs), en natuurlijke selectie het niveau en het patroon van variatie binnen soorten en ook tussen soorten hebben gevormd.
Menselijke genetische variatieEdit
De willekeurige bemonstering van gameten tijdens de geslachtelijke voortplanting leidt tot genetische drift – een willekeurige schommeling in de populatiefrequentie van een eigenschap – in de volgende generaties en zou leiden tot het verlies van alle variatie bij afwezigheid van externe beïnvloeding. Er wordt verondersteld dat de snelheid van genetische drift omgekeerd evenredig is met de grootte van de populatie, en dat deze kan worden versneld in specifieke situaties zoals bottlenecks, waarbij de grootte van de populatie gedurende een bepaalde periode wordt gereduceerd, en door het founder effect (individuen in een populatie die teruggaan op een klein aantal stichtende individuen).
Anzai et al. toonden aan dat 90,4% van alle waargenomen variaties in de sequentie van de major histocompatibility locus (MHC) tussen mensen en chimpansees veroorzaakt worden door indels. Wanneer rekening wordt gehouden met meervoudige indels, daalt de hoge graad van genomische gelijkenis tussen de twee soorten (98,6% nucleotide sequentie-identiteit) tot slechts 86,7%. Zo resulteert een grote deletie van 95 kilobasen (kb) tussen de loci van de menselijke MICA- en MICB-genen in één enkel hybride chimpansee MIC-gen, waardoor deze regio in verband wordt gebracht met een soortspecifieke behandeling van diverse retrovirale infecties en de daaruit voortvloeiende vatbaarheid voor diverse auto-immuunziekten. De auteurs concluderen dat in plaats van subtielere SNPs, indels het drijvende mechanisme waren in de primatenspeciatie.
Naast mutaties dragen SNPs en andere structurele varianten zoals copy-number variants (CNVs) bij aan de genetische diversiteit in menselijke populaties. Met behulp van microarrays zijn in de HapMap-monstercollectie bijna 1500 kopiegetalvariabele regio’s geïdentificeerd, die ongeveer 12% van het genoom beslaan en honderden genen, ziekteloci, functionele elementen en segmentale duplicaties bevatten. Hoewel de specifieke functie van CNV’s ongrijpbaar blijft, benadrukt het feit dat CNV’s meer nucleotide-inhoud per genoom omvatten dan SNP’s het belang van CNV’s in genetische diversiteit en evolutie.
Onderzoek naar menselijke genomische variaties biedt grote mogelijkheden voor het identificeren van genen die ten grondslag kunnen liggen aan verschillen in ziekteresistentie (bv. MHC-regio) of geneesmiddelenmetabolisme.
Natuurlijke selectieEdit
Natuurlijke selectie in de evolutie van een eigenschap kan in drie klassen worden onderverdeeld. Directionele of positieve selectie verwijst naar een situatie waarin een bepaald allel een grotere fitness heeft dan andere allelen, waardoor zijn populatiefrequentie toeneemt (bv. antibioticaresistentie van bacteriën). Daarentegen verlaagt stabiliserende of negatieve selectie (ook wel zuiverende selectie genoemd) de frequentie of verwijdert zelfs allelen uit een populatie als gevolg van de nadelen die aan die allelen verbonden zijn ten opzichte van andere allelen. Tenslotte bestaan er een aantal vormen van balancerende selectie; deze verhogen de genetische variatie binnen een soort door overdominant te zijn (heterozygote individuen zijn fitter dan homozygote individuen, b.v. G6PD, een gen dat betrokken is bij zowel hemolytische anemie als resistentie tegen malaria) of kunnen ruimtelijk variëren binnen een soort die verschillende niches bewoont, waardoor verschillende allelen worden bevoordeeld. Sommige genomische verschillen hebben wellicht geen invloed op de fitness. Neutrale variatie, waarvan vroeger werd gedacht dat het “junk”-DNA was, wordt niet beïnvloed door natuurlijke selectie, wat resulteert in een hogere genetische variatie op dergelijke plaatsen in vergelijking met plaatsen waar de variatie wel van invloed is op de fitness.
Het is niet volledig duidelijk hoe natuurlijke selectie populatieverschillen heeft gevormd; er zijn echter onlangs genetische kandidaat-gebieden geïdentificeerd die onder selectie staan. Patronen van DNA-polymorfismen kunnen worden gebruikt om op betrouwbare wijze handtekeningen van selectie te detecteren en kunnen helpen bij het identificeren van genen die ten grondslag kunnen liggen aan variatie in ziekteresistentie of medicijnmetabolisme. Barreiro et al. vonden bewijzen dat negatieve selectie de populatiedifferentiatie op aminozuurniveau heeft verminderd (met name in ziektegerelateerde genen), terwijl positieve selectie heeft gezorgd voor regionale aanpassing van menselijke populaties door de populatiedifferentiatie in genregio’s te vergroten (voornamelijk nonsynonieme en 5′-untranslated region-varianten).
Dacht wordt dat de meeste complexe en Mendeliaanse ziekten (met uitzondering van ziekten met een laat begin, ervan uitgaande dat oudere individuen niet langer bijdragen aan de fitheid van hun nakomelingen) een effect zullen hebben op overleving en/of voortplanting, zodat genetische factoren die aan deze ziekten ten grondslag liggen door natuurlijke selectie moeten worden beïnvloed. Hoewel ziekten die vandaag de dag laat optreden, in het verleden kinderziekten kunnen zijn geweest, aangezien genen die de progressie van de ziekte vertragen, aan selectie onderhevig kunnen zijn geweest. De ziekte van Gaucher (mutaties in het GBA-gen), de ziekte van Crohn (mutatie van NOD2) en familiaire hypertrofische cardiomyopathie (mutaties in MYH7, TNNT2, TPM1 en MYBPC3) zijn allemaal voorbeelden van negatieve selectie. Deze mutaties zijn voornamelijk recessief en segregeren zoals verwacht met een lage frequentie, hetgeen de veronderstelde negatieve selectie ondersteunt. Er zijn aanwijzingen dat de genetische basis van type 1 diabetes mogelijk positieve selectie heeft ondergaan. Er zijn maar weinig gevallen bekend waarin ziekteveroorzakende mutaties voorkomen bij de hoge frequenties die door evenwichtige selectie worden ondersteund. Het meest prominente voorbeeld zijn mutaties van de G6PD-locus waar, indien homozygoot, een G6PD-enzymtekort en bijgevolg hemolytische anemie het gevolg zijn, maar in de heterozygote toestand gedeeltelijk beschermend zijn tegen malaria. Andere mogelijke verklaringen voor segregatie van ziekte-allelen bij matige of hoge frequenties zijn genetische drift en recente veranderingen in de richting van positieve selectie als gevolg van veranderingen in het milieu, zoals dieet of genetisch meeliften.
Vergelijkende genoom-analyses van verschillende menselijke populaties en tussen soorten (b.v. mens versus chimpansee) helpen ons de relatie tussen ziekten en selectie te begrijpen en leveren het bewijs dat mutaties in beperkte genen onevenredig geassocieerd zijn met erfelijke ziektefenotypes. Genen die betrokken zijn bij complexe aandoeningen staan over het algemeen onder minder negatieve selectie dan Mendeliaanse ziektegenen of genen die geen ziekte veroorzaken.