NASAL DELIVERY – A Promising Route of Drug Delivery to the Brain: Scientific Considerations NASAL DELIVERY – A Promising Route of Drug Delivery to the Brain: Videnskabelige overvejelser

ABSTRACT

En af de faktorer, der begrænser de fleste lægemidlers evne til at behandle sygdomme i centralnervesystemet (CNS), er relateret til den mængde lægemiddel, der er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren (BBB). Endothelcellerne i blodkapillærerne til hjernen omfatter tætte junctions, der fungerer som en barriere for de fleste lægemidler og hæmmer lægemidlers og opløst stofs evne til at krydse denne barriere. BBB begrænser effektivt overførslen af hydrofile stoffer fra det vaskulære kompartment til hjernevævet. I modsætning til de andre væv sker der ingen bulkstrøm på tværs af kapillarvæggene på grund af de tætte forbindelser mellem cellerne. I løbet af de sidste par årtier har der været en række innovative tilgange til lægemiddeloverførsel, som kan overvinde de udfordringer, der er forbundet med, at lægemidler krydser BBB.

En af disse tilgange omfatter levering af lægemidler via den nasale vej. Der er voksende videnskabelig støtte til, at levering af lægemidler via den nasale vej kan resultere i højere koncentrationer af lægemidler, der kan krydse BBB. Denne fremgangsmåde har imidlertid betydelige begrænsninger, som kræver en omhyggelig overvejelse af lægemidlets fysisk-kemiske og farmakologiske egenskaber, dets potentielle CNS-toksicitet samt den dosis og de leveringsmidler, der kan anvendes, og som kræver en omhyggelig overvejelse af lægemidlets fysisk-kemiske og farmakologiske egenskaber. Den endelige vurdering efter at have foretaget en gennemgang af dette emne viser, at der er betydelige forskelle i den nasale anatomi og fysiologi hos forskellige dyrearter og mennesker, hvilket gør det meget vanskeligt at opnå en direkte korrelation mellem dem. De offentliggjorte eksperimentelle data i videnskabelige tidsskrifter understøtter, at forskellige formuleringstilgange, hvor der anvendes mucoadhæsive forbindelser, absorptionsforstærkere og specialiserede reagenser, kan øge effektiviteten af lægemiddeltilførslen til hjernen via den nasale vej. Der er behov for yderligere forsøg for at etablere en robust korrelation mellem egenskaberne ved det undersøgte stof, næsehulens fysiologi og virkningen af specialiserede lægemiddeltilførselsteknikker, som vides at påvirke lægemiddeltilførslen til hjernen via den nasale indgiftsvej.

INDLEDNING & BAGGRUND

Lægemidler leveres til det systemiske kredsløb via flere ruter, såsom oral, parenteral (intravenøs, intramuskulær), og i de fleste tilfælde støder lægemidler, der administreres via disse ruter, på sur eller enzymatisk nedbrydning og kan undergå en overdreven first-pass-effekt (hepatisk metabolisme) efter administration. På grund af disse faktorer kan det forekomme, at effektive doser af lægemidler ikke når ud i det systemiske kredsløb, hvilket resulterer i ineffektiv behandling. Det er derfor nødvendigt at udforske enten alternative ruter eller specialiserede leveringsteknologier, som kan resultere i forbedrede og effektive muligheder for lægemiddeltilførsel. Den nasale rute for lægemiddeloverførsel er en sådan alternativ rute, der giver adgang til en stærkt vaskulariseret slimhinde, som kan udnyttes som et interessant sted for lokal lægemiddeloverførsel, systemisk lægemiddeloverførsel og målrettet lægemiddeloverførsel (CNS).

Anatomien og fysiologien i den olfaktoriske region er sådan, at den kan give en direkte vej til CNS, hvilket resulterer i en højere koncentration af lægemiddel i forskellige regioner i hjernen. Den yderligere fordel ved denne region er, at den giver både intracellulære og ekstracellulære transportveje for lægemidler til CNS. For at et bestemt lægemiddel kan blive transporteret via en af disse to veje, er det også afhængigt af andre faktorer, der er relateret til lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber og specifikke receptorer, der findes på de olfaktoriske neuroner.

Nasale anvendelser af topiske dekongestanter eller antiinflammatoriske lægemidler er de mest populære topiske nasale lægemiddelleverancer. For nogle forbindelser giver levering af lægemidler via den nasale rute direkte adgang til systemisk absorption. Absorption af lægemiddel via næsehulen kan beskrives som diffusion af lægemiddel til systemcirkulationen via næseslimhinden. Absorption via slimhinden via næsehulen følger normalt: frigivelse af lægemiddelstoffet, penetration (indtrængen i et lag), permeation (overgang af et lag) og absorption (optagelse i det vaskulære system). Hvis man antager, at der findes en olfaktorisk vej til hjernen hos mennesker, er det fortsat et område, der skal udforskes og forstås, i hvilket omfang den bidrager til centralnervøs tilgængelighed af lægemidler, der indgives via den nasale vej.

NASAL ANATOMI

Den nasale septum deler den menneskelige næse i to lige store symmetriske halvdele. Den bageste del af næsehulen kaldes nasopharynx, og hver symmetrisk halvdel åbner sig ud mod omgivelserne. Begge halvdele af næsehulen består af følgende fire regioner:1,2

Vestibulum: er ikke særlig stærkt vaskulariseret, og lægemidlernes permeabilitet via denne region er meget ringe.

Atrium: vaskulariseringen i denne del af næsehulen er lav, hvilket resulterer i en moderat permeabilitet af lægemidler.

Respirationsregion: Denne del af næsehulen er stærkt vaskulariseret, og derfor er permeabiliteten af lægemidler fra denne region god.

Olfactory Region: Er stærkt vaskulariseret, hvilket resulterer i høj permeabilitet af lægemiddel. Denne region er også rapporteret som et potentielt sted for transport af lægemidler fra næse til hjerne.

BARRIERERERNE FOR LUKEMIDDELTRANSPORT FRA NÆSE TIL HJERNE

Lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber

Molekylvægt, lipofilicitet og dissocieringsgrad er de primære egenskaber ved lægemidlet, der dikterer, i hvilken hastighed og i hvilket omfang lægemidler vil blive transporteret fra næseslimhinden til hjernen.

Med hensyn til den relative molekylvægt har der været undersøgelser, hvor virkningen af molekylvægt blev undersøgt, og det blev observeret, at koncentrationen af lægemiddel i hjernen faldt, efterhånden som molekylvægten af lægemiddel, der blev administreret via den nasale vej, steg. Forskellige molekylvægte af fluorescensmarkerede dextrans FD4 (4400 Da), FD20 (18900 Da) og FD40 (40500 Da) blev administreret via nasal og intravenøs vej. Koncentrationen af lægemidlet i cerebrospinalvæsken (CF) blev vurderet efter iv-administration, og det blev konstateret, at der ikke blev påvist fluorescerende mærket dextrans i CSF. Selv om FD4, FD20 og FD40 blev påvist i CSF efter nasal indgift, faldt koncentrationen i takt med, at dextransernes molekylvægt steg. De fleste lægemiddelmolekyler med lille molekylvægt (<400 Da) absorberes let og er gode kandidater til transport til hjernen via næseslimhinden.3 Molekylvægte på over 1000 Da viser dårlig evne til at blive absorberet til hjernen via næseslimhinden. Store molekyler, såsom peptider og proteiner, er også blevet evalueret for deres evne til at blive absorberet via næsehulen.3

Med hensyn til lipofilitet er det kendt, at lipofile lægemidler viser høj absorption via næseslimhinden. Naseepitelet er kendt for at opføre sig som en lipidsigte, hvilket gør, at de lipofile lægemidler trænger ind i næseslimhinden. Det er også observeret, at der er en lineær korrelation mellem lægemidlets olie-vandfordelingskoefficient og dets absorptionshastighedskonstant.4 Lipofile lægemidler, såsom sulfonamider, er blevet testet i dyremodeller, hvor lægemiddelkoncentrationen i CSF steg som følge af direkte transport fra næse til hjerne efter nasal indgift. Lipofile lægemidler, såsom alprenolol og propranolol, blev godt absorberet fra næseslimhinden sammenlignet med det hydrofile lægemiddel metoprolol.5

Med hensyn til dissociationsgrad er lægemiddelkoncentrationen i CF omvendt proportional med dissociationsgraden. Det er derfor vigtigt at forstå, at ioniseringsgraden af et lægemiddel, der administreres via den nasale rute, kan påvirke lægemidlets evne til at blive absorberet i næseslimhinden og dets koncentrationer i CSF. Diltiazem HCl og paracetamol er blevet anvendt som modelmedicin til at undersøge lægemidlets fysiokemiske og kemiske egenskaber i forbindelse med nasal absorption. Resultaterne af denne undersøgelse konkluderede, at der eksisterer en kvantitativ sammenhæng mellem fordelingskoefficienten og den nasale absorptionskonstant.4

Varemidlets koncentration, dosis & Administrationsmængde

Varemidlets koncentration, dosis og den administrerede dosismængde er alle vigtige faktorer, der kan påvirke den nasale lægemiddeltilførsel til hjernen. Nasal lægemiddelabsorption øges, når koncentrationen af lægemidlet stiger på indgiftsstedet. Dette fænomen er mere fremtrædende med lægemidler, der absorberes ved passiv diffusion som en primær mekanisme for lægemiddelabsorption. Højere koncentrationer af lægemiddel, der indgives i store mængder, kan have en negativ indvirkning på lægemidlets absorption på grund af lokale bivirkninger og kan i nogle tilfælde føre til beskadigelse af næseslimhinden. Derfor bliver det vigtigt at indse, at næsehulen har begrænset kapacitet, og derfor skal doseringen til nasal administration være relativt lav (25 til 200 μl).6

Mukociliær clearance

En af de vigtige funktioner i næsehulen er fjernelse af støv, allergener og bakterier som en del af den normale fysiologiske funktion. For at lægemidler kan opretholde den ønskede koncentration og den leverede mængde efter nasal administration, så den terapeutiske dosis kan blive absorberet, er det vigtigt, at lægemidlerne har en længere opholdstid i næsehulen. Lægemiddelaflejring i næseslimhinden kan opnås ved hjælp af forskellige formuleringer og ved at holde pH-værdien i den nasale formulering i intervallet pH 4,5 til 6,5.7 Forskellige doseringsformer er blevet anvendt til at øge opholdstiden i næsehulen. Disse omfatter gelatine, emulsioner, salver, liposomer, mikrosfærer og nanopartikler fremstillet ved hjælp af ionbytterharpiksmetoder. Bioadhæsive præparater, stivelsesmikrosfærer og chitosanbaserede formuleringer er blevet undersøgt indgående, hvilket resulterede i forbedrede bioadhæsive egenskaber og øget opholdstid på den nasale epiteloverflade.8,9

Anstedeværelse af enzymatisk aktivitet

Anstedeværet af enzymer i næsehulen kan danne en enzymbarriere, som er kendt for at påvirke lægemidlets stabilitet i næsehulen. Proteiner og peptider er tilbøjelige til at blive nedbrudt af proteaser og amino-peptidaser i næsehulen. Selv om den enzymatiske aktivitet i næsehulen ikke er lige så nøjagtig som den first-pass-effekt, som lægemidler undergår efter oral indgift, kan den enzymatiske aktivitet i næsehulen resultere i nedsatte terapeutiske virkninger. Tilstedeværelsen af P450-enzymer er meget højere i næseslimhinden sammenlignet med luftvejsslimhinden.10

Forskel i dyrearter

Næseslimhinden og dens fysiologi er meget forskellig fra art til art. Overfladearealet af den olfaktoriske slimhinde varierer hos forskellige dyr. Rotter og mus har været meget anvendt som forsøgsdyr. Det olfaktoriske område hos rotter udgør mere end 50 % af hele næsehulens overflade sammenlignet med mennesker, hvor det olfaktoriske område kun udgør 3 % til 5 % af hele næsehulen. Det er derfor meget vigtigt at tage hensyn til de anatomiske og histologiske forskelle (tabel 1), når man ekstrapolerer resultater fra dyreforsøg til mennesker.11-13

ANBEFALINGER TIL OVERVINDELSE AF BARRIERERERNE FOR LÆGEMIDDELTRANSPORT FRA NÆSE TIL HJERNE

Der er blevet evalueret en række nye tilgange i dyremodeller for at overvinde barriererne for levering af lægemidler fra næse til hjerne via den nasale vej. Indsatsen har været koncentreret om at øge opholdstiden i næseslimhinden og ændre lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber ved hjælp af funktionelle hjælpestoffer og innovative teknologier til lægemiddeloverførsel. Nogle få eksempler på disse innovative teknologier omfatter en kombination af mucoadhæsive polymerer, absorptionsforstærkere og lægemiddelafgivelsesanordninger, der sigter mod præcis afgivelse af lægemiddel i næsehulen.

Prodrug Approach

Som tidligere omtalt er lægemidlers fysisk-kemiske egenskaber, såsom molekylvægt og lipofilicitet, kritiske parametre, der har størst indflydelse på lægemiddelafgivelsen til hjernen via det nasale epitel. En prodrug-strategi kan bidrage til at modificere disse egenskaber på en sådan måde, at hastigheden og omfanget af lægemiddelabsorptionen øges i næsehulen. Eksperimentelle undersøgelser både in vivo og ex vivo har vist, at hurtig og fuldstændig absorption af lægemidlet kan tilskrives testforbindelsens grad af lipofilicitet og mindre molekylvægt. Flere vandopløselige alkylesterprodrugs af Ldopa blev indgivet til rotter via den nasale vej, og det blev observeret, at koncentrationen af butylesterprodrugs af Ldopa var betydeligt højere i rotternes CNS sammenlignet med moderlægemidlet.14 Mens denne fremgangsmåde har vist sig at fungere for mange små molekyler, giver denne strategi nogle udfordringer for store molekyler, såsom proteiner og andre biologiske stoffer. Det har været vanskeligt at øge lipofiliciteten af proteiner, da der kan være en betydelig indvirkning på proteinets rumlige struktur, hvilket resulterer i nedsat biologisk aktivitet.14

Innovativ formuleringstilgang

Holdelse af høj lægemiddelkoncentration til passiv diffusion på det nasale epitel er vigtig, og for at opnå dette skal præcis lægemiddeldeposition og forlænget opholdstid optimeres. Der findes flere nasale formuleringer og anordninger, der er designet til at overvinde disse udfordringer. Forsøgsdesign, hvor N-cyclopentyladenosin (CPA) blev formuleret med mannitol-lecithin og chitosanhydrochlorid-mikropartikler blev givet til rotter via nasal administration, viste en højere mængde CPA til stede i rotternes CNS sammenlignet med den frie CPA. Chitosanhydrochlorid-formuleringen resulterede i en 10 gange højere mængde CPA i CSF sammenlignet med mannitollecithin-mikropartikelformuleringen.16

Absorptionsforstærkere &Enzymhæmmere

Lægemidler, der er meget lipofile af natur og også har en meget lav molekylvægt, har måske ikke brug for en specialiseret formuleringstilgang, herunder anvendelse af absorptionsforstærkere. Absorptionsforstærkere kan anvendes i tilfælde, hvor lægemidlet udviser dårlig membranpermeabilitet, har stor molekylær størrelse og er modtageligt for enzymatisk nedbrydning af aminopeptider.17,19,20 Lægemidler, der er formuleret ved hjælp af absorptionsforstærkere, kan bibringe følgende egenskaber, der vil resultere i øget biotilgængelighed af lægemidlet efter nasal administration:

– Forbedrer lægemidlets opløselighed

– Reducerer slimets overfladespænding

– Reducerer enzymaktiviteten, som kan holde lægemidlet i sin stabile form

Nasale lægemiddelafleveringsanordninger

Lægemiddelafleveringsanordninger har vist sig at spille en vigtig rolle i forhold til at sikre, at hele lægemidlet leveres til målstedet i næsehulen. Det er vanskeligt at levere lægemidlet præcist til den olfaktoriske region i den menneskelige næsehule, da denne region befinder sig højt oppe i næsehulen, over de overlegne næsekamre. Dette område er udsat for en meget lille del af den luft, der trænger ind i næsehulen, hvilket kan resultere i lavere doser af lægemidlet, der når frem til olfaktorområdet. Nogle af de nye proprietære anordninger, der har vist betydelige forskelle efter indgivelse af lægemidlet via den nasale rute, er vist i tabel 2.18-21

Og selv om de indledende proof-of-concept-undersøgelser med disse nye anordninger til indgivelse af lægemidler via næsen viser lovende resultater, skal de stadig testes yderligere med forskellige typer molekyler, der er beregnet til at blive leveret til CNS/hjerne via næsehulen/indgivelsesruten for lægemidler.

KONKLUSION

Vedgift af lægemidler via den nasale rute er sandsynligvis en af de mest ikke-invasive metoder til omgåelse af BBB med henblik på at levere lægemidler, der er målrettet mod sygdomme i CNS. Efter gennemgang af de kliniske forsøg, der er offentliggjort inden for dette område af lægemiddeltilførsel, er det tydeligt, at formuleringsdesign, ændring af lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber, tilføjelse af absorptionsforstærkere og mucoadhæsive polymerer resulterede i højere biotilgængelighed af lægemidler i dyremodeller via den nasale rute sammenlignet med parenteral administration af det samme lægemiddel. Figur 1 viser en kombination af ideelle parametre, der vil maksimere lægemiddeltilførslen fra næse til hjerne.

Da det ultimative mål med at udføre undersøgelser i dyremodeller er at indsamle data og parametre, der kan overføres til undersøgelser på mennesker, er der stadig et hul i at etablere meningsfulde sammenhænge. Forskellene i anatomien og fysiologien i dyrenæsen og menneskets næse er meget betydelige og gør det vanskeligt at korrelere resultatet af undersøgelserne. Desuden er der ingen sammenhæng mellem den dosis, der tilføres via næsen, og den dosis, der er biotilgængelig i CNS hos dyrearter. Dette skyldes, at der anvendes store mængder af doser i de kliniske undersøgelser ved hjælp af dyremodeller, og disse doser er praktisk talt ikke mulige at administrere til mennesker.

TILTNINGER

Forfatteren vil gerne takke Drs. Pankaj Desai, William Siebel og Giovanni Pauletti fra James L Winkle College of Pharmacy, University of Cincinnati, for deres vejledning og støtte.

1. Temsamani J. Delivering drugs to the brain-beating the blood brain barrier. Eur Biopharm Rev Autumn. 2002:72-75.

2. Schwartz MW, Sipols A, Kahn SE, Lattemann DF, et al. Kinetik og specificitet af insulinoptagelse fra plasma iocerebrospinalvæske. Am J Physiol. 1990:259:259:E378-E383.

3. Djupesland PG, Skretting A. Nasal deposition og i mennesket: sammenligning af en bidirektionel pulveranordning og en traditionel væskespraypumpe. J Aerosol Med Pulm Drug Del. 2009;25:280-289.

4. Sakane T, Akizuki M, Yamashita S, et al. Transport af et lægemiddel til cerebrospinalvæsken direkte fra næsehulen: forholdet til lægemidlets lipofiliicitet. Chem Pharm Bull. 1991;39:2456-2485.

5. Jiang XG, Lu X, Cui JB, et al. Undersøgelser af oktanol-vand-fordelingskoefficient og nasal lægemiddelabsorption. Acta Pharm Sin. 1997;32:458-460.

6. Ross TM, Martinez PM, Renner JC, et al. Intranasal administration af interferon beta omgår blod-hjernebarrieren for at ramme centralnervesystemet og de cervikale lymfeknuder: en ikke-invasiv behandlingsstrategi for multipel sklerose. J Neuroimmunol. 2004;151;151:66-77.

7. Arora P, Sharma S, Garg S. Permeabilitetsproblemer i forbindelse med nasal lægemiddeltilførsel. Drug Discov Today. 2002;7:967-975.

8. Illum L. Nasale lægemiddeltilførselskompositioner indeholdende nikotin. 1999;US5935604.

9. Pavis H, Wicock A, Edgecombe J, et al. Pilotundersøgelse af nasal morfinchitosan til lindring af gennembrudssmerter hos patienter med kræft. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

10. Vyas TK, Shahiwala A, Marathe S, Misra A. Intranasal lægemiddeltilførsel med henblik på målretning af hjernen. Curr Drug Deliv. 2005;2:165-175.

11. Mygind N, Dahl R. Anatomi, fysiologi og funktion af næsehulrummene i sundhed og sygdom. Adv Drug Deliv Rev.1998;29(1):3-12.

12. Lochhead JJ, Thorne RG. Intranasal tilførsel af biologiske stoffer til centralnervesystemet. Adv Drug Del Rev. 2012;64:614-628.

13. Gizurarson S. Anatomiske og histologiske faktorer, der påvirker intranasal lægemiddel- og vaccineafgivelse. Curr Drug Deliv. 2012;9:566-582.

14. Dalpiaz A, et al. Optagelse i hjernen af et zidovudin prodrug efter nasal administration af faste lipidmikropartikler. Mol Pharm. 2014;11:1550-1561.

15. Zachary N, Warnken H, Smyth DC, et al. Formulering og udstyrsdesign for at øge lægemiddeltilførslen fra næse til hjerne. J Drug Delivery Science & Tech. 2016;35:213-222.

16. Johnson NJ, Hanson LR, Hanson LR, Frey WH II. Trigeminalbaner leverer et lægemiddel med lav molekylvægt fra næsen til hjernen og orofaciale strukturer. Mol. Pharm. 2010;7:884-893.

17. Wolf DA, et al. Lysosomalt enzym kan omgå blod-hjernebarrieren og nå CNS efter intranasal administration. Mol Genet Metab. 2012;106:131-134.

18. Costantino HR, Illum L, Brandt G, Johnson P, et al. Intranasal levering: Fysiokemiske og terapeutiske aspekter. Int J Pharm. 2007;337:1-24.

19. Appu AP, Arun P, Krishnan JKS, et al. Hurtig intranasal levering af chloramphenicol acetyltransferase i den aktive form til forskellige hjerneområder som en model for enzymterapi i CNS. J Neurosci Methods. 2016;259:129-134.

20. Karasulu E, Yavas A, et al. Permeationsundersøgelser og histologisk undersøgelse af fåres næseslimhinde efter indgivelse af forskellige nasale formuleringer med eller uden absorptionsforstærkere. Drug Delivery Technology. 2008;15:219-225.

21. Djupesland PG. Nasale lægemiddeltilførselsanordninger: egenskaber og ydeevne i et klinisk perspektiv – en gennemgang. Drug Deliv Transl Res. 2013;3;3:42-62.

22. Lisbeth I. Intranasal levering til centralnervesystemet: Book Chapter

25. (Blod-hjerne-barrieren i forbindelse med lægemiddelforskning: Optimizing Brain Exposure of CNS Drugs and Minimizing Brain Side Effects for Peripheric Drugs, First Edition. Redigeret af Li Di og Edward H. Kerns. © 2015 John Wiley & Sons, Inc. Udgivet 2015 af John Wiley & Sons, Inc.).

For at se dette nummer og alle tidligere numre online kan du besøge www.drug-dev.com