Abstract
Objekter: Mål. Forfatterne rapporterede en retrospektiv undersøgelse af myxoide liposarkomer (ML) og evaluerede faktorer, der kan påvirke den samlede overlevelse (OS), lokal recidivfri overlevelse (LRFS), metastasefri overlevelse (MFS), og analyserede det metastatiske mønster. Metoder. 148 ML’er blev analyseret. Stederne for metastaser blev undersøgt. Resultater. Marginer ( = 0,002), gradering ( = 0,0479) og metastaser ( < 0,0001) var signifikante risikofaktorer, der påvirkede den samlede overlevelse (OS). Præsentationstype ( = 0,0243), gradering ( = 0,0055), margin ( = 0,0001) og lokalrecidiv ( = 0,0437) var risikofaktorer på metastasefri overlevelse (MFS). Forfatterne observerede ikke statistisk signifikante risikofaktorer for lokalrecidivfri overlevelse (LRFS) og rapporterede 55 % ekstrapulmonale metastaser og 45 % lungemetastaser. Konklusion. Marginer, gradering, præsentation, lokalrecidiv og metastaser var prognostiske faktorer. Ekstrapulmonale metastaser var hyppigere i myxoid liposarcoma.
1. Indledning
Liposarkom er et af de mest almindelige sarkomer, der findes hos voksne, og det kan defineres som en mesenkymal malignitet, der er karakteriseret ved adipocytdifferentiering. Der er beskrevet forskellige former for liposarkom: atypisk lipomatøs tumor/godt differentieret (ALT/WD), dedifferentieret liposarkom (DDLs), myxoid liposarkom (MLs) og pleomorfisk liposarkom (PLs) .
Myxoid liposarkom er den næsthyppigste undertype (MLs). Den tegner sig for 15-20 % af liposarkomerne og udgør ca. 5 % af alle bløddelssarkomer hos voksne. Histologisk viser MLs et kontinuerligt spektrum af læsioner med lavgradsformer og andre dårligt differentierede runde celleformer.
MLs har den tilbagevendende translokation (12;16)(q13;p11), der resulterer i FUS-DDIT3-genfusion, som er til stede i >95% af tilfældene. I de resterende tilfælde er der en variant (12;22)(q13;q12), hvor DDIT3 (også kendt som CHOP) i stedet fusionerer med EWSR1, et gen, der er stærkt beslægtet med FUS. De har en maksimal forekomst i fjerde og femte årti af livet, især på de nedre ekstremiteter og balderne .
Et andet træk, der adskiller ML’erne fra andre liposarkomer, er tendensen til at metastasere i usædvanlige regioner korreleret med den dårligste prognose og mere præcist hvor fedtvæv er til stede som stammen, ekstremiteter, knogle, retroperitoneal sted, brystvæggen, pleura og perikardiet .
Faktorer, der påvirker prognosen i ML’er, omfatter alder ved diagnose, tumorstørrelse, tumorgrad, tumordybde og kirurgiske marginer . Differentiering, nekrose, mitosefrekvens, proliferationsindeks (MIB-1, Ki-67 immunostain) og overekspression af P53 udgør morfologiske prognostiske faktorer i MLs . Kirurgisk fjernelse med eller uden strålebehandling er den foretrukne behandling af lokaliserede ML’er. Kemoterapi er generelt forbeholdt patienter med højrisikosygdom såsom høj grad, dybtliggende tumor, tumorstørrelse > 5 cm og positive kirurgiske marginaler.
Sigtet med vores retrospektive undersøgelse var at evaluere faktorer, der kan påvirke den samlede overlevelse (OS), lokal recidivfri overlevelse (LRFS) og metastasefri overlevelse (MFS) i en serie på 148 patienter med MLs behandlet i et enkelt center. Vi analyserede det metastatiske mønster af MLs og tilbøjeligheden til at give ekstrapulmonale metastaser for at definere en passende klinik og billeddannelsesvej.
2. Materialer og metoder
Vi gennemgik retrospektivt histologiske og kliniske journaler for 148 patienter, der blev behandlet mellem 1994 og 2015. Gennemsnitsalderen var 49 år (16-82), 142 (96%) liposarkomer var lokaliseret i lemmerne og 6 (4%) i stammen.
Alle indsamlede data omfattede patientkarakteristika (alder, køn), tumorkarakteristika (sted, størrelse, kliniske symptomer, stadium og histologi), de diagnostiske og terapeutiske procedurer (type biopsi, type operation, marginer, neoadjuverende og adjuverende behandling) og det kliniske resultat.
Dataene blev indhentet fra patienternes journaler. Lokalrecidiv og fjernmetastaser efter behandling blev registreret. Hver patient gennemgik anamnestisk indsamling af sin sygehistorie, fysisk undersøgelse og rutinemæssige blodprøver; elektrokardiogram og røntgen af brystet blev indhentet. I betragtning af, at røntgen eller CT ikke var nyttige til at identificere den primære tumors karakteristika og kanter, blev der foretaget MRT hos de fleste patienter. MRI var især nyttig til at definere visse karakteristika såsom homogenitet, nekrose, hæmoragiske områder, sygdommens lokale spredning (størrelse) og tumorstadier. CT-scanning af brystkassen, knoglescanning eller PET (fra 2009) blev udført præoperativt.
Ved diagnosen havde alle patienterne et lokaliseret bløddelssarkom i fravær af metastaser.
Histologisk diagnose blev bekræftet ved åben incisionsbiopsi, ultralyds-nålebiopsi eller tidligere utilsigtet excision udført på andre centre. Alle tilgængelige histologiske objektglas blev gennemgået, og tumorerne blev klassificeret i henhold til WHO 2013 klassifikation af bløddelssarkomer . Områder af høj grad (“rundcelle”) var karakteriseret ved solide plader af primitive runde celler med et højt nukleært/cytoplasmatisk forhold, uden mellemliggende myxoid stroma . Hvis disse områder udgjorde mere end 5 % af tumoren, blev den betragtet som højgradsarkom. FISH for DDIT3 blev udført i tvivlsomme former for højgrads-ML’er med henblik på differentialdiagnostik med andre bløddelssarkomer.
Efter den indledende udredning var den kirurgiske tilgang den vigtigste behandling, hvor man forsøgte at få brede marginer. Når tumoren lå ved siden af kritiske strukturer såsom nerver, blodkar eller knogler, har man accepteret en planlagt marginal kirurgi.
Radioterapi (RT) i præoperativ eller postoperativ indstilling blev udført hos patienter med højgrads sygdom eller tumorstørrelse > 5 cm og dybtliggende tumorer eller i tilfælde af tætte/positive marginer.
Ekstern strålebehandling blev udført med 6-10 MeV-fotoner; Gtv (Gross Tumor Volume) blev opnået ved at konturere operationslejet eller den grove tumor i tilfælde af præoperativ RT på T1-vægtede MR-billeder, CTV (Clinical Target Volume) udledt af en udvidelse på 1,5 cm radialt og 4 cm longitudinalt fra GTV, og endelig blev der lagt 0,5 cm til CTV for at opnå PTV (Planning Target Volume). Der var en samlet dosis på 50 Gy og 60 Gy i henholdsvis præoperativ og postoperativ indstilling.
Der blev anvendt en standardfraktionsskema: Der blev udført kemoterapi hos patienter med mere end to af disse ugunstige prognostiske faktorer: højgrads sygdom, tumorstørrelse > 5 cm, dybtliggende tumorer og positive kirurgiske marginer. Kemoterapien bestod af tre eller fem cyklusser med epirubicin (60 mg/m2, dag 1-2) og ifosfamid (3 g/m2, dag 1-3) administreret hver 21. dag.
Patienterne blev fulgt hver 3. måned i de første 2 år, hver 4. måned i løbet af 3. år, hver 6. måned i 4.-5. år og årligt fra 6. til 10. år.
Den statistiske analyse blev udført med MedCalc software version 16.8.4. Værdier på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikante. Alle variabler blev analyseret for deres indvirkning på den samlede overlevelse, lokalrecidivfri overlevelse og metastasefri overlevelse med en opfølgning på 5 og 10 år. I univariat analyse af de samlede overlevelsesestimater, lokal recidivfri overlevelse og metastasefri overlevelse blev beregnet i henhold til Kaplan-Meier-metoden.
Sammenligningen af de beregnede overlevelseskurver blev udført ved hjælp af log-rank-testmediet. Risikoforhold og konfidensintervaller (95%) blev beregnet ved hjælp af Cox hazard test.
3. Resultater
Vores data omfattede 103 (70%) primitive liposarkomer, 26 (17%) lokale recidiv af primitive liposarkomer og 19 (13%) radikaliseringer af liposarkomer, der er behandlet andetsteds. Lokaliseringsstederne var de nedre ekstremiteter i 129 (87%) tilfælde, de øvre ekstremiteter i 13 (9%) tilfælde og stammen i 6 (4%) tilfælde. Specifikt 5 (3 %) liposarkomer var lokaliseret ved musklerne i skulderen, 3 ved armen, 5 ved albuen og distalt fra albuen, 10 i bækkenmusklerne, 76 i låret og 43 i knæet og distalt fra knæet. Seks liposarkomer var lokaliseret i muskulaturen i bagkroppen. Den præoperative MRI viste størrelse > til 10 cm hos 47 (32%) patienter, mellem 5 og 10 cm hos 67 (45%) patienter og <5 cm hos 34 (23%) patienter (Tabel 1).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
100 (68%) tumorer blev klassificeret som lavgradige (<5% runde celler) og 48 (32%) højgradige (>5% runde celler).
Ved den endelige histologi blev 105 (71%) ML’er behandlet med radikal eller bred kirurgi, 41 (28%) med marginal kirurgi og 2 (1%) med intralesional excision. Den præoperative strålebehandling blev udført hos 41 ML (14 tilfælde med størrelse > 10 cm, 18 tilfælde mellem 5 og 10 cm og 9 tilfælde med dimensioner < 5); den postoperative strålebehandling blev udført hos 63 patienter (14 < 5 cm, 32 mellem 5 og 10 cm og 17 > 10 cm), hvoraf 17 patienter havde marginale eller kompromitterede marginaler ved histologisk undersøgelse og hos 30 patienter med højgrads ML (tabel 2).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Kemoterapi blev givet til 45 MLs-patienter med aggressiv histologisk type, 25 neoadjuverende kemoterapi og 29 postoperativ kemoterapi (Tabel 2).
Den gennemsnitlige opfølgning var 73 måneder (interval 6-257). 76 patienter havde en opfølgning på mere end 5 år.
4. Lokalrecidiv
Vi observerede 15 (10%) lokale recidiv med et gennemsnitligt frit interval på 29 måneder (interval 1-81 måneder).
Otte ML behandlet med radikal eller bred excision udviklede lokalrecidiv, 3 med størrelse > 10 cm, 3 med størrelse > 5 cm, og kun 2 med størrelser < 5 cm. En patient med lokalrecidiv gennemgik amputation for involvering af neurovaskulært bundt, seks patienter blev behandlet med excision, og en patient blev tabt.
Syv ML behandlet med marginal excision udviklede lokalrecidiv, 4 med størrelse > 10 cm, 2 med størrelse > 5 cm og 1 med størrelse < 5 cm. Fem lokale recidiv blev behandlet med excision og 2 med amputation for involvering af neurovaskulært bundt.
Ingen patienter behandlet med intralesional kirurgi udviklede lokale recidiv.
Vi observerede ikke statistisk signifikante risikofaktorer for den lokale recidivfri overlevelse (LRFS) (Tabel 4).
LRFS var 89 % efter 5 år og 86 % efter 10 år.
5. Metastaser
20 ML (14 %), 7 ML, der blev behandlet med bred resektion og 13 med marginal kirurgi, udviklede metastaser. Stederne for metastaser var 9 lunge, 2 lever, 5 rygsøjle, 1 brystvæg, 1 peritoneum, 1 nyre og 1 dorsalt blødt væv
En patient behandlet med intralesional excision døde efter 3 måneder, mens en patient med MLs (størrelse > 5 cm) behandlet med intralesional excision og postoperativ strålebehandling ikke har udviklet lokalrecidiv og metastaser efter 142 måneders opfølgning.
Fem ML’er med lokale recidiv udviklede fjernmetastaser.
MFS var 85 % efter 5 år og 82 % efter 10 år.
6. Samlet overlevelse
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
OS var henholdsvis 90 % efter 5 år og 85 % efter 10 år.
7. Multivariat analyse
I multivariat analyse for MFS var kun marginerne () statistisk signifikant, i modsætning til præsentationstypen () og hændelsen lokalrecidiv (). I den multivariate analyse for OS var kun metastase statistisk signifikant (), i modsætning til marginerne ().
8. Diskussion
Undersøgelsen rapporterer resultatet med hensyn til recidivfri overlevelse, metastasefri overlevelse og samlet overlevelse, i en serie på 148 patienter med MLs diagnosticeret og behandlet i et enkelt center i løbet af de sidste 21 år.
Limb salvage med bred margin er den vigtigste behandling i bløddelssarkomkirurgi. Amputation er kun forbeholdt, når neurovaskulært bundt er involveret, i tilfælde af alvorlig vævsforringelse forårsaget af strålebehandling og endelig ved uløselige postoperative infektiøse komplikationer. Vores resultater viste, at de kirurgiske marginer havde en indvirkning på den metastasefri overlevelse (MFS) og den samlede overlevelse (OS), mens den lokalrecidivfri overlevelse (LRFS) ikke var korreleret med marginerne. Utilstrækkelige kirurgiske marginer øgede risikoen for at udvikle metastaser () og påvirkede negativt OS (), i overensstemmelse med andre rapporterede serier . Kirurgisk excision bør planlægges omhyggeligt af erfarne kirurger under hensyntagen til områderne i nærheden af vaskulære strukturer, nerver og knogle . Behandling af ML i faciliteter, der ikke er specialiseret i kræftbehandling, er en vigtig risikofaktor for lokalrecidiv. Lemeur rapporterede 23 % lokalrecidiv i en serie med seks patienter, der oprindeligt blev behandlet i ikke specialiserede centre, herunder 4, der blev behandlet med intralesional excision; kun én havde en præoperativ MRT, og ingen patient gennemgik en præoperativ biopsi , hvilket understreger vigtigheden af kirurgisk planlægning i overensstemmelse med andre forfattere . Engström et al. rapporterede et 47% recidiv for tumorer opereret i ikke specialiserede omgivelser . Chandrasekhar et al. rapporterede 59 % lokale recidiv i 363 tilfælde, der blev behandlet utilstrækkeligt . Dette resultat bekræftes også af vores data: lokalrecidiv af tumorer, der blev behandlet i et ikke specialiseret center i kræftbehandling, havde en højere risiko for at udvikle fjernmetastaser () (Tabel 5). I vores serie observerede vi 15 recidiv (10,1%) i 8 ML’er behandlet med bred og i 7 med marginal kirurgi . Lokal recidivfrekvensen var lavere sammenlignet med 14 % observeret af Mayo Clinic-gruppen og 21,7 % efter 5 år observeret af Fiore et al. . Den lave lokalrecidivfrekvens i vores serie kan forklares ved, at 70,2 % af patienterne modtog forudgående postoperativ strålebehandling. I overensstemmelse hermed observerede Guadagnolo et al. 3% lokale recidiv i 127 ML behandlet med præoperativ eller postoperativ strålebehandling . Det blev postuleret, at stråleterapiens effektivitet i myxoide liposarkomer er relateret til strålefølsomheden af den delikate blodforsyning, der er karakteristisk for denne tumor . Hannibal et al. observerede en meget lav lokal recidivrate (4 %) hos patienter med rent myxoide liposarkomer (af lav grad), der blev behandlet med brede marginer. For disse patienter synes strålebehandlingens rolle at være mere tvivlsom .
I flere serier udgør andelen af runde celler og den histologiske grad en prognostisk faktor, der har indflydelse på den samlede overlevelse. Dette blev bekræftet af vores data: den samlede overlevelse var 95 % efter 5 år og 87 % efter 10 år for ML’er med runde celler < 5 % og 80 % efter 5 år og 80 % efter 10 år for ML’er med runde celler > 5 %. Fiore et al. rapporterede 93% samlet overlevelse for patienter med MLs, herunder rundcelleformer . Haniball et al. rapporterede en dramatisk dårligere 5-årsoverlevelse på 58 % og fremhævede, at runde celler > 5 % øger risikoen for lokalrecidiv med mere end 3 gange, og konkluderede, at denne undergruppe af patienter primært bør behandles med strålebehandling og kemoterapi. Dalal fandt en samlet overlevelse på 92 % efter 5 år for patienter med runde celler < 5 % sammenlignet med 74 % af patienter med runde celler > 5 % .
Kemoterapiens rolle hos patienter med bløddelssarkomer er blevet grundigt undersøgt, og flere undersøgelser fremhævede liposarkomers potentielle følsomhed over for kemoterapi . I betragtning af den høje risiko for udvikling af metastaser er højgrads ML’er velegnede til kemoterapi og til nye eksperimentelle protokoller.
Tumorsted (øvre lem, nedre lem og krop) resulterede ikke i en signifikant risikofaktor, selv om det få antal patienter med lokalisering på stammen kunne have hæmmet den statistiske signifikans.
Tumorstørrelse anses generelt for at være en prognostisk faktor for bløddelssarkomer. Flere undersøgelser har rapporteret, at større tumorer > 10 cm er forbundet med en dårlig prognose . Størrelse udgjorde ikke en signifikant prognostisk faktor i vores serie.
Lokalt recidiv i vores serie var forbundet med en øget risiko for at udvikle metastaser () og død som følge af kræft. Fem patienter, der udviklede tidligt lokalrecidiv, udviklede samtidig eller efterfølgende metastaser, og alle døde. Tidlig lokalrecidiv betragtes generelt som en dårlig prognostisk indikator .
I overensstemmelse med andre forfattere observerede vi en høj rate af ekstrapulmonale metastaser i ML’er. Metastatisk spredning involverede lungerne i 45% af tilfældene og ekstrapulmonale steder i 55% af tilfældene. Estourgie rapporterede om ekstrapulmonale metastaser hos 55 % af patienterne med metastastisk sygdom og anbefalede at følge patienterne med regelmæssig CT-scanning af mave og bækken . Guadagnolo et al. rapporterede 78 % af metastaserne lokaliseret i ekstrapulmonale steder, hvoraf 48 % i retroperitonealrummet . Adskillige andre forfattere fandt en høj procentdel af ekstrapulmonale metastaser i ML, der varierede fra 41 % til 77 % . Ifølge disse rapporter var de almindelige steder for metastaser retroperitoneum, abdominal- og thoraxvæggen og bughulen. Schwab et al. rapporterede skelet som det hyppigste sted for metastase og identificerede 8 patienter med skeletlæsioner i en population på 184 ML’er (4,3 %). I denne serie var mere end halvdelen af metastaserne (56%) skeletlæsioner, især lokaliseret til rygsøjlen, 70% i fravær af lungelokaliseringer .
Grunden til ML’s tendens til metastatisk spredning i ekstrapulmonale steder er ikke klarlagt. Ogose et al. spekulerede i, at rigeligheden af fedtvæv på metastaserede steder, såsom subkutant væv, retroperitoneum, knoglemarv og epiduralrummet, kan fremme den metastatiske udsåning .
Et vigtigt spørgsmål er at vurdere, om ekstrapulmonale læsioner er metastaserede læsioner eller forskellige steder for metakron sygdom. Smith et al. har ved analyse af genomisk rearrangement af TLS, CHOP eller EWS hos seks patienter bekræftet den monoklonale oprindelse af myxoide multifokale liposarkomer. De konkluderede, at dette usædvanlige kliniske fænomen kan repræsentere et mønster af hæmatogen metastatisk spredning til andre steder i blødt væv, hvor cellerne ikke er i stand til at kolonisere lungerne .
Nogle forfattere fremhævede en indflydelse på prognosen af nogle faktorer såsom adipophilin, en velkendt adipogenese-markør, der optræder tidligt i differentieringsprocessen , hvilket måske tyder på, at ML’er differentierer ud over den indledende fase før afbrydelsen af den fuldstændige adipocytmodning. Hoffmann et al. observerede et betydeligt højere niveau af adipophilin i højgrads- end i lavgrads-ML’er, hvilket tyder på, at det spiller en rolle i sygdommens udvikling . Andre faktorer, der er særligt udtrykt i ML’er, er adipogenese-regulatoren PPARγ og CXCR4 (kemokinreceptor), der overudtrykkes i højgrads tumorer . Overekspression af p53 i ML’er korrelerede med et dårligt kemoterapeutisk respons. PDGFR-β-ekspression i ML’er blev hyppigst fundet i metastaserende former (især til knogle) end i lokaliserede læsioner .
Et spørgsmål er, hvilken form for billeddannelse der skal anvendes under opfølgning af ML’er med henblik på en tidlig påvisning af ekstrapulmonale metastaser. Nogle forfattere rapporterede, at både PET-scanning og knoglescanning ikke kunne påvise metastaser af myxoid liposarcoma . Andre muligheder er CT og MRT af hele kroppen, som fortsat er de mest pålidelige screeningsredskaber. Især MRI af hele kroppen kan afsløre tilstedeværelsen af ekstrapulmonale metastaser på et tidligt stadium, når de stadig ikke er symptomatiske, uden stråleudsættelse.
9. Konklusion
Vores undersøgelse bekræftede, at utilstrækkelige kirurgiske marginer i ML udgør en betydelig risikofaktor for udvikling af metastaser () med deraf følgende negativ indflydelse på den samlede overlevelse (). Kirurgisk excision af MLs bør udføres i specialiserede centre af erfarne sarkomkirurger. Utilstrækkelig primær behandling fører hyppigere til lokalrecidiv og metastaser (). Lokale recidiv øger risikoen for at udvikle metastaser (), og metastatiske hændelser har en meget betydelig indvirkning på den samlede overlevelse (). Gradering påvirker OS () og MFS (). Der anbefales en tværfaglig tilgang til ML’er, hvor man overvejer at kombinere kirurgi med strålebehandling og/eller kemoterapi i udvalgte tilfælde. Bevidstheden om den høje forekomst af ekstrapulmonale metastaser, især i fedtrige områder, bør føre til klinisk og billeddannende undersøgelse såsom total krops-MRI med henblik på en tidlig diagnose.
Interessekonflikter
Forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
Autors bidrag
Francesco Muratori designede, skrev og reviderede undersøgelsen. Domenico Campanacci, Nicola Mondanelli, Giuliana Roselli og Rodolfo Capanna bidrog til gennemgangen af undersøgelsen. Lorenzo Livi og Daniela Greto reviderede de medicinske onkologiske resultater. Alessandro Franchi reviderede de histologiske og patologiske resultater. Statistiske analyser blev udført af Leonardo Bettini og Filippo Frenos. Maurizio Scorianz reviderede figurernes grafiske format. Alle forfattere fortolkede resultaterne, reviderede manuskriptet kritisk og godkendte den endelige version.