151.2.1 Genetik af HLRCC
Hereditary leiomyomatosis and renal-cell cancer (HLRCC; Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 150.800) er et syndrom, der er karakteriseret ved udvikling af kutane og uterine leiomyomer og nyrekræft. Multiple kutane og uterine leiomyomer (MCUL) blev oprindeligt beskrevet i 1973 af Reed et al. som et autosomalt dominerende syndrom (1). I 2001 blev to familier rapporteret med nyrekræft samt multiple kutane og uterine leiomyomer af Aaltonen et al. og betegnet HLRCC (2). I deres rapport spekulerede de i, at dette syndrom er en variant af det tidligere beskrevne. De bemærkede også aggressiviteten og den særlige histologi af nyrekræfterne hos patienter med HLRCC (3). Den region, der indeholder genet, blev kortlagt ved hjælp af linkage til 1q42-44. Det gen, hvor mutationer var ansvarlige for HLRCC, blev hurtigt identificeret som fumarathydratase (FH) af et internationalt konsortium (4). Personer med en enkelt mutation i FH udvikler HLRCC; personer med bialleliske mutationer (homozygote eller sammensatte heterozygoter) udvikler fumarathydratasemangel (FHD). FHD er en sjælden metabolisk sygdom, hvor patienterne udvikler fumarsyreurie, progressiv encephalopati, hypotoni, manglende trivsel og kramper (5-12). Patienter med FHD overlever normalt ikke længere end de første par måneder af livet, selv om der er beskrevet nogle mere mildt ramte individer (11,12). Slægtninge til disse patienter er blevet rapporteret til at udvikle kutane og uterine leiomyomer, og som sådan er de i risiko for at udvikle nyrekræft (4,11).
Over 300 familier er blevet beskrevet med HLRCC (13-15). Procentdelen af patienter og familier, der har personlige eller familiære medicinske historier (f.eks. flere kutane leiomyomer eller papillær nyrekræft af type to), som er identificeret med mutationer i FH, har varieret betydeligt afhængigt af undersøgelsen. I de første rapporter, der omfattede 56 HLRCC-familier, som blev set på US National Cancer Institute (NCI), blev det konstateret, at 52 (93 %) havde mutationer i FH (16,17). Når fænotypen udvides, er procentdelen faldet, som i undersøgelsen fra det franske National Cancer Institute “Inherited predisposition to kidney cancer”-netværk, som kun fandt mutationer hos 71 % (40/56) (13). Der er dog ikke blevet antydet, at der findes yderligere prædisponeringsgener for HLRCC. Gruppen baseret på NCI fandt mutationer spredt over hele genet, mens Multiple Leiomyoma Consortium oprindeligt rapporterede om klynge af mutationer i genets 5′-region, men dette har ændret sig med identifikationen af yderligere familier (4). Alle typer punktmutationer er blevet rapporteret, med missense-mutationer langt den mest fremherskende (57 %; 191/337) i FH-mutationsdatabasen (http://chromium.liacs.nl/lovd_sdh/home.php?select_db=FH) (15). Store genomiske deletioner er blevet beskrevet, men er sjældne (4,16,18,19). Der er rapporteret om nogle tilbagevendende mutationer i FH, herunder c.905-1G>A i familier med jødisk iransk baggrund; p.R58P, som er set i flere familier; og nukleotid 698 synes at være et mutationelt hotspot, der fører til p.R233H og p.R233C (4,18,20). Missense-mutationer er blevet postuleret til at have en dominerende negativ effekt. Da FH eksisterer som heterotetramer, ville kun en ud af 16 underenheder bestå udelukkende af wild-type-protein, hvis den ene allel kodede for et ændret protein. Dette paradigme ville svare til det, der ses i andre klassiske genetiske syndromer, f.eks. kollagensygdomme. Nyere undersøgelser har imidlertid vist lignende reduktioner af FH-aktiviteten hos patienter med både missense- og truncating-mutationer, som er reduceret med mindst 50 %, hvilket tyder på, at den dominerende negative hypotese ikke er korrekt in vivo (13). Den lavere enzymatiske fumarathydrataseaktivitet hos berørte patienter er blevet foreslået som en metode til screening af familiemedlemmer, men genetisk testning er fortsat en mere effektiv metode til at påvise berørte individer (21).
Ingen genotype-fænotype korrelationer er blevet rapporteret i flere undersøgelser; faktisk er der observeret intrafamiliær heterogenitet i flere tilfælde, på trods af lignende fald i FH-aktivitet (13). Penetrancen for de fuldstændige fænotypiske manifestationer af HLRCC er endnu ikke fuldt defineret, selv om der i lighed med mange kræftmodtagelighedssyndromer, efterhånden som flere familier testes, er der blevet identificeret individer med mutationer, men uden sygdomsmanifestationer. Dette resultat har ført til overvejelser om modifikatorer af penetrancen, og der blev derfor foretaget en familiebaseret undersøgelse for at forsøge at identificere andre forbundne gener, men der blev ikke identificeret en modifikator (22). Denne undersøgelse var imidlertid begrænset i design og lavere, og der kan eksistere modifikatorer af penetrans, enten genetiske eller miljømæssige.
Mutationsscreening er blevet foreslået for alle sporadiske tilfælde af papillær type II nyrekræft med den relevante histologiske subtype, især i forbindelse med en positiv familiehistorie og tidligt indsættende sygdom (23). Flere undersøgelser har set på patienter med isoleret papillær type II og identificeret mutationer hos 17 %; der bør dog foretages patologisk screening for at udvælge patienter (13). En serie af patienter med tidligt indsættende uterin leiomyosarkom (diagnosticeret under 45 år) blev screenet, og kun 1/67 (1,5 %) viste sig at have mutationer; genetisk testning for FH-mutationer ville ikke være omkostningseffektiv i denne population (24). Mutationsundersøgelse skal dog også overvejes i familier med flere kvinder med aggressive uterin leiomyomer (25).